Рамиприл — это монокомпонентный антигипертензивный препарат с одноименным действующим веществом в составе. В первую очередь, он известен как лекарственное средство для лечения артериальной гипертензии. Однако его нефропротективные свойства обусловливают также такие показания, как клубочковая диабетическая нефропатия. Причем Рамиприл может быть применен для терапии как начальной стадии (что проявляется микропротеинурией), так и на стадии выраженных изменений (макропротеинурия). Также препарат эффективен при недиабетической нефропатии с различной степенью функциональных расстройств. За счет кардиопротекторных свойств Рамиприл показан для применения в кардиологической практике: вторичная профилактика после перенесенного острого инфаркта миокарда, атеротромботические сердечно-сосудистые заболевания (ИБС, острые нарушения мозгового кровообращения в анамнезе, атеросклеротическое поражение периферических артерий), а также терапия симптоматической сердечной недостаточности (инструкция МЗ Украины).

Механизмы действия, обусловливающие показания к применению Рамиприла

Рамиприл представляет собой неактивную форму действующего вещества, которая после попадания в организм превращается в активный метаболит рамиприлат путем гидролиза (Frampton J.E., 1995). Он является мощным и длительно действующим (van Griensven J.M., 1995) ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) второго поколения. Этот фермент, который также известен как киназа II или дипептидил карбоксипептилаза I, является одним из ключевых компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) — механизма, который отвечает за регулировку артериального давления и общего объема крови в организме.
Каскад реакций в РААС начинается с ангиотензиногена, который синтезируется в печени. Под действием ренина (белок, который синтезируется юкстагломерулярными клетками почечных артериол, а регуляция этого синтеза осуществляется почечными барорецепторами) от ангиотензиногена отщепляется декапептид, в результате чего образуется ангиотензин I. Это вещество хоть и является вазоконстриктором, однако действует очень слабо, поэтому его влияние не учитывается. Далее под влиянием АПФ от ангиотензина I отщепляются еще две аминокислоты, в результате чего он превращается в ангиотензин II — мощный вазоконстриктор прямого действия, который повышает тонус как артериального, так и венозного русла. Кроме того, АПФ участвует еще и в другой реакции: он способствует деградации брадикинина, который является вазодилататором и по сути антагонистом вазопрессина. В дальнейшем ангиотензин II стимулирует секрецию альдостерона — основного регулятора реабсорбции жидкости в нефроне (Федорова О.А., 2013).
Действующее вещество Рамиприла прочно связывается с АПФ по типу насыщающей связи и блокирует его на длительное время. В результате этого снижается содержание ангиотензина II и повышается содержание брадикинина в крови (Славнов В.Н., 2013). Как следствие, не только снижается артериальное давление за счет расслабления гладких мышц сосудов, но и повышается уровень кининов, которые обеспечивают антиагрегантный, антиатерогенный, антиишемический и антипролиферативный эффекты. За счет таких эффектов улучшается состояние миокарда, а также стенки крупных и мелких периферических сосудов. Также, поскольку ангиотензин II является опосредованным ингибитором плазминогена, снижение его концентрации влияет еще и на свертывающую систему крови. Исследования доказали (Galea V., 2013), что прием рамиприла в течение 1 года способствует улучшению реологических свойств крови: тормозится активация коагуляции, усиливается фибринолиз и снижается эндотелиальная дисфункция.
Препарат характеризуется плавным поступлением действующего вещества в кровь — терапевтическая концентрация достигается уже через 1 ч после приема внутрь, C_max рамиприлата достигается в течение 8 ч после приема дозы (Verho M., 1995). Данные по биодоступности препарата различаются по мнению разных исследователей, однако в среднем составляют около 44% для рамиприлата (van Griensven J.M., 1995). В дальнейшем рамиприлат конъюгируется с глюкуроновой кислотой, а также преобразуется в дикетопиперазин и дикетопиперазиновую кислоту. Выведение метаболитов рамиприла происходит преимущественно с желчью, происходит их активная секреция, так что концентрация рамиприла в желчи превышает плазменную концентрацию в 4 раза, а C_max рамиприлата в желчи может быть выше плазменной в 300 раз. (Verho M., 1995). В дальнейшем выведение препарата осуществляется преимущественно почками, причем экскреция рамиприлата зависит от его концентрации, а также пропорциональна клиренсу креатинина (что важно для пациентов с почечной недостаточностью).
Не установлена секреция Рамиприла или его метаболитов в грудное молоко, однако эксперименты на крысах (инструкция МЗ Украины) указали, что введение во время беременности доз препарата, значительно превышающих терапевтические, вызывает необратимое повреждение почек у потомства. Поэтому Рамиприл противопоказан женщинам в период беременности или кормления грудью. Препарат не токсичен в отношении генетических структур в половых клетках и не влияет на фертильность, однако по указанной выше причине рекомендуется отменять препарат при планировании беременности.

Особенности и преимущества Рамиприла

Хотя Рамиприл действует довольно быстро — терапевтический антигипертензивный эффект достигается уже через 1–2 ч (инструкция МЗ Украины) — он не является средством для первой помощи при гипертонических кризах. Он относится к препаратам, которые при регулярном приеме позволяют контролировать артериальное давление, поскольку эффект от разовой дозы длится 24 ч. Такое действие препарата можно объяснить тем, что рамиприлат связывается с белками плазмы крови. Причем препарат характеризуется накопительным эффектом — максимальный терапевтический эффект от выбранной дозы наблюдается через 3–4 нед регулярного приема, а если терапия была длительной, то после ее отмены эффект может сохраняться до 2 лет. Благодаря этому у Рамиприла нет «феномена рикошета» — резкого ухудшения при отмене препарата.
Рамиприл благотворно влияет на пациентов с кардиальными осложнениями гипертонической болезни. Исследования показали, что после 6 мес регулярного применения препарата наблюдается регресс гипертрофии левого желудочка (Lièvre M., 1995). Интересно, что исследование, проведенное на небольшой группе больных с тяжелым бессимптомным аортальным стенозом (Bull S., 2015) также продемонстрировало положительные эффекты препарата — он достоверно замедляет прогрессирование гипертрофии миокарда.
Проведенный в Австралии анализ эффективности рамиприла с точки зрения экономической целесообразности продемонстрировал, что регулярный прием препарата способен снижать риски таких сердечно-сосудистых осложнений, как острые нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, а также уменьшить потребность в проведении реваскуляризирующих операций (Smith M.G., 2003).
Препарат также может применяться для профилактики ранних осложнений инфаркта миокарда. Доказано, что при применении в острейший (до 7 дней) и острый (до 30 дней) периоды он снижает риск летальных осложнений (Lancet, 1993) и ускоряет реабилитацию больных. В эксперименте на крысах было доказано (Shi Q., 2012), что рамиприл также снижает уровень оксидативного стресса и тормозит процессы фиброза миокарда при системных поражениях соединительной ткани.
Рамиприл доказал свою эффективность в профилактике развития диабета ІІ типа (Yusuf S., 2001) — в группе больных, которые его регулярно принимают, достоверно меньше число новых зарегистрированных случаев инсулинонезависимого диабета. Причем в этом вопросе препарат оказался эффективнее, чем диета и изменение образа жизни. Рамиприл не является противодиабетическим препаратом, но у пациентов из группы риска значительно тормозит развитие стойких отклонений от нормогликемии (Bosch J., 2006). Однако для достижения наилучшего эффекта препарат необходимо интегрированно сочетать с изменением образа жизни, физическими нагрузками и прочими немедикаментозными способами профилактики (Warner G.T., 2003).
Одно из показаний рамиприла — лечение нефропатии как диабетического, так и недиабетического генеза. Доказано (O’Hare P., 2000), что применение рамиприла при начальных стадиях диабетической нефропатии эффективно даже в отсутствие повышения артериального давления — значительно снижается уровень микропротеинурии. Кроме того, популяционные исследования показали, что раннее начало терапии рамиприлом тормозит ухудшение процессов почечной фильтрации и при регулярном приеме может отсрочить потребность в гемодиализе или трансплантации почки (Ruggenenti P., 2001) у больных с недиабетической нефропатией (Schädlich P.K., 2001). Так что препарат можно назначать пациентам с различной степенью почечной недостаточности — от субклинического до хронического гемодиализа. Однако при назначении препарата необходимо помнить, что активные и неактивные его метаболиты в незначительной степени выводятся при гемодиализе, поэтому доза препарата должна быть в 2 раза ниже, чем для здоровых людей (1,25 мг стартовая доза и 5 мг максимальная суточная). Для максимальной эффективности препарат следует принимать не раньше, чем через несколько часов после сеанса гемодиализа (инструкция МЗ Украины).

Возможные побочные эффекты препарата

В случае проведения у больных гемодиализа или гемофильтрации необходимо избегать методов, которые предполагают контакт крови с отрицательно заряженными поверхностями. Такой контакт может обусловить тяжелые анафилактоидные реакции. Кроме того, уменьшение ингибирования кининовой системы может привести к усилению аллергических реакций или появлению ангионевротического отека. Такие побочные эффекты требуют симптоматического лечения.
Поскольку Рамиприл способствует коррекции нарушений толерантности к глюкозе, больным с сахарным диабетом может понадобиться снижение дозы инсулина или сахароснижающих препаратов. Пациент должен быть ознакомлен с возможностью развития гипогликемии на этапе начала терапии Рамиприлом или повышения суточной дозы, а также с методами самопомощи при этом состоянии.
Препарат не оказывает седативного эффекта, однако если курс лечения только начат, то у больного могут наблюдаться головокружения и кратковременное снижение скорости психомоторных реакций. Эти явления проходят самостоятельно и не требуют дополнительного лечения.
Рамиприл не назначают сочетанно с диуретиками — из-за особенностей механизма действия он угнетает реабсорбцию воды почками, поэтому дополнительное назначение мочегонных препаратов может привести к резкому уменьшению ОЦК и обезвоживанию.
Для рамиприла, как и для других ингибиторов АПФ, характерен специфический побочный эффект — хронический непродуктивный кашель. Этот симптом отмечается примерно у 5–10% пациентов. Кашель не является признаком аллергии или воспалительного процесса, однако у некоторые больных возникает чувство дискомфорта. Кашель ассоциируют с избыточным накоплением брадикинина в слизистой оболочке бронхов (Постникова С.Л., 2006) и стимуляцией кашлевого рефлекса (Орлов В.А., 2005). При появлении кашля рекомендуется снизить дозу рамиприла, а если в результате этого кашель не проходит, то рекомендуется заменить его на препарат из группы антагонистов рецепторов ангиотензина (например лозартан, валсартан).

Заключение

Таким образом, Рамиприл является препаратом для терапии не только собственно при повышенном давлении при артериальной гипертензии, но и значимых для качества и продолжительности жизни осложнений. Препарат тормозит развитие почечной, сердечной недостаточности и нарушений толератности в глюкозе. Кроме того, препарат характеризуется длительным периодом действия, поэтому достаточно принимать его в назначенной дозе 1 р/сут. Благодаря этому терапия рамиприлом позволяет избежать полипрагмазии при наличии у больного множественной сочетанной патологии.