Тегретол следует назначать только под медицинским наблюдением, только после оценки соотношения польза/риск и при условии пристального мониторинга пациентов с сердечными, печеночными или почечными нарушениями, побочными гематологическими реакциями на другие препараты в анамнезе, и пациентов с прерванными курсами терапии препаратом Тегретол.
Рекомендуется проведение общего анализа мочи и определение уровня азота мочевины в крови в начале и с определенной периодичностью во время терапии.
Тегретол проявляет легкую антихолинергическую активность, поэтому пациентов с повышенным внутриглазным давлением следует предупредить и проконсультировать относительно возможных факторов риска.
Следует помнить о возможной активации скрытых психозов, а у пациентов пожилого возраста — о возможной активации спутанности сознания и тревожном возбуждении.
Препарат обычно неэффективен при абсансах (малых эпилептических припадках) и миоклонических припадках. Отдельные случаи свидетельствуют о том, что усиление приступов возможно у пациентов с атипичными абсансами.
Гематологические эффекты. С применением препарата связывают развитие агранулоцитоза и апластической анемии, однако из-за чрезвычайно низкой частоты случаев развития этих состояний трудно оценить значимый риск при приеме препарата Тегретол. Общий риск для людей, не получавших терапию, составляет 4,7 человек/1 млн в год для развития агранулоцитоза и 2 человека/1 млн в год — для развития апластической анемии.
Пациентов необходимо проинформировать о ранних признаках токсичности и симптомах возможных гематологических нарушений, а также о симптомах дерматологических и печеночных реакций. Пациента следует предупредить, что в случае появления таких реакций, как лихорадка, ангина, кожные высыпания, язвы в ротовой полости, кровоподтеки, которые легко возникают, точечные кровоизлияния или геморрагическая пурпура следует немедленно обратиться к врачу.
Если количество лейкоцитов или тромбоцитов значительно снижается во время терапии, состояние пациента подлежит тщательному мониторингу и следует постоянно проводить общий анализ крови пациента. Лечение препаратом Тегретол необходимо прекратить, если у него развивается лейкопения, которая является серьезной, прогрессирующей или сопровождается клиническими проявлениями, например лихорадкой или болью в горле. Применение препарата Тегретол следует прекратить при появлении признаков угнетения функции костного мозга.
Периодически или часто отмечается временное или устойчивое уменьшение количества тромбоцитов или белых клеток крови в связи с приемом препарата Тегретол. Однако для большинства этих случаев подтверждена их временность, и они не свидетельствуют о развитии апластической анемии или агранулоцитоза. До начала терапии и периодически во время ее проведения следует осуществлять анализ крови, включая определение количества тромбоцитов (а также, возможно, количества ретикулоцитов и уровня гемоглобина).
Серьезные дерматологические реакции. Серьезные дерматологические реакции, включающие токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), или синдром Лайелла, синдром ССД, при применении препарата Тегретол возникают очень редко. Пациенты с серьезными дерматологическими реакциями могут нуждаться в госпитализации, поскольку эти состояния могут угрожать жизни и иметь летальный характер. Большинство случаев развития ССД/ТЭН отмечают в течение первых нескольких месяцев лечения препаратом Тегретол. При развитии признаков и симптомов, свидетельствующих о серьезных дерматологических реакциях (например ССД, синдром Лайелла/ТЭН), прием препарата Тегретол следует немедленно прекратить и назначить альтернативную терапию.
Фармакогеномика. Появляется все больше свидетельств о влиянии разных аллелей HLA на склонность пациента к возникновению побочных реакций, связанных с иммунной системой.
Связь с (HLA)-В*1502. Ретроспективные исследования у пациентов — китайцев этнической группы Хан продемонстрировали выраженную корреляцию между кожными реакциями ССД/ТЭН, связанными с карбамазепином, и наличием у этих пациентов человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), аллеля (HLA)-В*1502. Большая частота сообщений о развитии ССД (скорее редко, чем очень редко) характерна для некоторых стран Азии (например Китай (Тайвань), Малайзия и Филиппины), где среди населения превалирует аллель (HLA)-В*1502. Количество носителей этого аллеля среди населения Азии составляет >15% на Филиппинах, в Таиланде, Гонконге и Малайзии, ≈10% — в Китае (Тайвань), почти 4% — в Северном Китае, ≈2–4% — в Южной Азии (включая Индию ) и <1% — в Японии и Корее. Распространение аллеля (HLA)-В*1502 является незначительным среди европейских, африканских народов, среди коренного населения Америки, в том числе Латинской Америки.
У тех пациентов, которые рассматриваются как генетически относящиеся к группам риска, перед началом лечения Тегретолом следует проводить тестирование на наличие аллеля (HLA)-В*1502. Если анализ на наличие аллеля (HLA)-В*1502 дает положительный результат, то терапию препаратом Тегретол начинать не следует, кроме случаев, когда отсутствуют другие варианты терапии. Пациенты, которые прошли обследование и получили негативный результат относительно (HLA)-В*1502, имеют низкий риск развития ССД, хотя такие реакции возможны очень редко.
В настоящее время ввиду отсутствия данных, точно неизвестно, у всех ли лиц юго-восточного азиатского происхождения существует риск.
Аллель (HLA)-В*1502 может быть фактором риска развития ССД/ТЭН у пациентов — китайцев, получающих другие противоэпилептические средства, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЭН. Таким образом, следует избегать применения других препаратов, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЭН, у пациентов, имеющих аллель (HLA)-В*1502, при возможности применения другой, альтернативной терапии. Обычно не рекомендуется проводить генетический скрининг пациентов тех национальностей, для которых характерен низкий коэффициент аллеля (HLA)-В*1502. Обычно не рекомендуется проводить скрининг у лиц, которые уже получают Тегретол, поскольку риск возникновения ССД/ТЭН значительно ограничен первыми несколькими месяцами, независимо от наличия в генах пациента аллеля (HLA)-В*1502.
У пациентов европеоидной расы связь между аллелем (HLA)-B*1502 и возникновением ССД отсутствует.
Связь с HLA-A*3101. Лейкоцитарный антиген человека может быть фактором риска развития кожных побочных реакций, таких как ССД, ТЭН, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый генерализованный экзентематозный пустулез (AGEP), макулопапулезная сыпь. Если анализ выявляет наличие аллеля HLA-A*3101, то от применения препарата Тегретол следует воздержаться.
Ограничения генетического скрининга. Результаты генетического скрининга не должны заменять соответствующего клинического наблюдения и лечения пациента. Роль в развитии и этих тяжелых кожных побочных реакций играют и другие возможные факторы, такие как дозировка противоэпилептического препарата, соблюдение режима терапии, сопутствующая терапия. Влияние других заболеваний и уровень мониторинга кожных нарушений не исследовались.
Другие дерматологические реакции. Возможно развитие быстротекущих и не угрожающих здоровью легких дерматологических реакций, например, изолированной макулярной или макулопапулезной экзантемы. Обычно они проходят через несколько дней или недель как при постоянной дозе, так и при ее снижении. Поскольку ранние признаки более серьезных дерматологических реакций могут быть очень сложно отличимы от умеренных быстротекущих реакций, пациент должен находиться под тщательным наблюдением, чтобы немедленно прекратить применение препарата в случае, если с его продолжением реакция ухудшится.
Наличие у пациента аллеля HLA-A*3101 связано с возникновением менее серьезных нежелательных реакций со стороны кожи на карбамазепин, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания (макулопапулезная сыпь). Однако установлено, что наличие (HLA)-B*1502 может свидетельствовать о риске возникновения вышеуказанных кожных реакций.
Гиперчувствительность. Тегретол может спровоцировать развитие реакций гиперчувствительности, включая медикаментозную сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), множественные реакции гиперчувствительности замедленного типа с лихорадкой, сыпью, васкулитом, лимфаденопатией, псевдолимфомой, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией, измененными показателями функции печени и синдромом исчезновения желчных протоков (включая разрушение и исчезновение внутрипеченочных протоков), которые могут проявляться в различных комбинациях. Также возможно влияние на другие органы (легкие, почки, поджелудочную железу, миокард, толстую кишку).
Наличие у пациента аллеля HLA-A*3101 связано с возникновением менее серьезных нежелательных реакций на карбамазепин со стороны кожи, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания (макулопапулезная сыпь).
Пациентов с реакциями гиперчувствительности на карбамазепин необходимо проинформировать о том, что ≈25–30% таких пациентов также могут иметь реакции гиперчувствительности на окскарбазепин.
При применении карбамазепина и фенитоина возможно развитие перекрестной гиперчувствительности. В целом при появлении признаков и симптомов, указывающих на гиперчувствительность, применение препарата Тегретол следует немедленно прекратить.
Приступы. Тегретол следует применять с осторожностью у пациентов со смешанными приступами, которые включают абсансы (типичные или нетипичные). При таких обстоятельствах препарат может провоцировать приступы. В случае провоцирования приступов применение препарата Тегретол следует немедленно прекратить.
Повышение частоты приступов возможно при переходе с пероральных форм препарата на суппозитории.
Функция печени. На протяжении терапии препаратом необходимо проводить оценку функции печени на исходном уровне и периодически оценивать эту функцию в ходе терапии, особенно у лиц с заболеваниями печени в анамнезе и лиц пожилого возраста. При обострении нарушений функции печени или у пациентов с активной фазой заболевания печени необходимо немедленно прекратить прием препарата.
Некоторые показатели лабораторных анализов, с помощью которых оценивают функциональное состояние печени, у пациентов, принимающих карбамазепин, могут выходить за пределы нормы, в частности гамма-глутамилтрансферазы. Это, вероятно, происходит из-за индукции печеночных ферментов. Индукция ферментов может также приводить к умеренному повышению уровня ЩФ. Такое повышение функциональной активности печеночного метаболизма не является показанием для отмены карбамазепина.
Тяжелые реакции со стороны печени при применении карбамазепина наблюдаются очень редко. В случае возникновения признаков и симптомов печеночной дисфункции или активного заболевания печени необходимо срочно обследовать пациента, а лечение препаратом Тегретол приостановить до получения результатов обследования.
Функция почек. Рекомендуется проводить оценку функции почек и определение уровня азота мочевины крови в начале и периодически в течение курса терапии.
Гипонатриемия. Известны случаи развития гипонатриемии при применении карбамазепина. У пациентов с уже существующим нарушением функции почек, которое связано со сниженным уровнем натрия, или у лиц с сопутствующим лечением лекарственными средствами, которые снижают уровень натрия (такими как диуретики, лекарственные средства, которые ассоциируются с неадекватной секрецией антидиуретического гормона), перед лечением следует проконтролировать уровень натрия в крови. Далее следует измерять каждые 2 нед, затем — с интервалом в 1 мес в течение первых 3 мес лечения или согласно клинической необходимости. Это касается в первую очередь пациентов пожилого возраста. Следует в данном случае ограничивать количество употребляемой воды.
Гипотиреоидизм. Карбамазепин может снижать концентрацию гормонов щитовидной железы, в связи с этим необходимо повышение дозы заместительной терапии гормонами щитовидной железы у пациентов с гипотиреоидизмом.
Антихолинергические эффекты. Тегретол обладает умеренной антихолинергической активностью. Таким образом, пациенты с повышенным внутриглазным давлением и задержкой мочи должны находиться под тщательным наблюдением во время терапии.
Психические эффекты. Следует помнить о вероятности активизации латентного психоза и у пациентов пожилого возраста — спутанности сознания или возбуждения.
Суицидальные мысли и поведение. Зарегистрированные несколько свидетельств о суицидальных мыслях и поведении у пациентов, получавших противоэпилептические препараты. Метаанализ данных, полученных в ходе плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов, также показал незначительное повышение риска появления суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска неизвестен, а доступные данные не исключают повышения риска суицидальных мыслей и поведения для карбамазепина.
Поэтому пациентов необходимо обследовать на наличие суицидальных мыслей и поведения и при необходимости назначить соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, ухаживающим за пациентами) следует рекомендовать обратиться к врачу в случае появления признаков суицидальных мыслей и поведения.
Эндокринные эффекты. Из-за индукции ферментов печени Тегретол может стать причиной уменьшения выраженности терапевтического эффекта препаратов эстрогенов и/или прогестерона. Это может привести к снижению эффективности контрацепции, рецидиву симптомов прорывных кровотечений или кровянистых выделений. Пациентки, принимающие Тегретол и для которых гормональная контрацепция является необходимой, должны получать препарат, содержащий не менее 50 мкг эстрогена, или для таких пациенток следует рассмотреть возможность использования альтернативных негормональных методов контрацепции.
Мониторинг уровня препарата в плазме крови. Несмотря на то что корреляция между дозой и уровнем карбамазепина в плазме крови, а также между уровнем карбамазепина в плазме крови и клинической эффективностью и переносимостью недостоверна, мониторинг уровня препарата в плазме крови может быть целесообразным в следующих случаях: при внезапном повышении частоты приступов, проверке комплаенса пациента, в период беременности, при лечении детей и подростков, подозрении на нарушение абсорбции, токсичность и при применении более одного препарата.
Снижение дозы и отмена препарата. Внезапная отмена препарата Тегретол может спровоцировать приступы, поэтому карбамазепин следует отменять постепенно на протяжении 6 мес. При необходимости внезапной отмены терапии препаратом у лиц с эпилепсией переход на новый противоэпилептический препарат должен происходить на фоне терапии соответствующим лекарственным препаратом (например диазепамом в/в, ректально, или фенитоином в/в).
Применение в период беременности и кормления грудью
У животных пероральное применение карбамазепина вызывало развитие дефектов.
У детей, матери которых болеют эпилепсией, отмечается склонность к нарушениям внутриутробного развития, в том числе врожденных пороков развития. Сообщалось о вероятности того, что карбамазепин, как и большинство противоэпилептических средств, повышает частоту данных нарушений, однако убедительные доказательства в рамках контролируемых исследований монотерапии карбамазепином отсутствуют. Вместе с тем сообщалось об ассоциированных с применением препарата Тегретол нарушениях внутриутробного развития и врожденных пороках развития, в том числе о расщелине позвоночника и других врожденных аномалиях, например челюстно-лицевых дефектах, кардиоваскулярных пороках развития, гипоспадии и аномалиях развития различных систем организма.
Следует иметь в виду следующие данные.
Применение препарата Тегретол у беременных с эпилепсией требует особого внимания.
Если женщина, получающая Тегретол, забеременела, планирует беременность или в период беременности появляется необходимость применения препарата Тегретол, следует тщательно взвесить потенциальную пользу применения препарата по сравнению с возможным риском (особенно в I триместр беременности).
Женщинам репродуктивного возраста, по возможности, Тегретол следует назначать в качестве монотерапии.
Рекомендуется назначать препарат в минимальных эффективных дозах и осуществлять мониторинг уровня карбамазепина в плазме крови.
Пациентки должны быть проинформированы о возможности повышения риска развития врожденных пороков, и им следует предоставлять возможность антенатального скрининга.
В период беременности не следует прерывать эффективную противоэпилептическую терапию, поскольку обострение заболевания может угрожать здоровью как матери, так и ребенка.
Наблюдение и профилактика. Известно, что в период беременности возможно развитие недостаточности фолиевой кислоты. Противоэпилептические препараты могут повышать уровень недостаточности фолиевой кислоты, поэтому рекомендуется дополнительное назначение фолиевой кислоты до и в период беременности.
Новорожденные. С целью профилактики нарушений свертывания крови у новорожденных рекомендуется назначать витамин К₁ матери в последние недели беременности и новорожденному ребенку.
Известно несколько случаев судорог и/или угнетения дыхания у новорожденных, несколько случаев рвоты, диареи и/или плохого аппетита у новорожденных, которые связываются с приемом препарата Тегретол и других противосудорожных препаратов матерью.
Кормление грудью. Карбамазепин проникает в грудное молоко (25–60% концентрации в плазме крови). Преимущества грудного вскармливания с отдаленной вероятностью развития побочных эффектов у младенца следует тщательно взвесить. Матери, которые получают Тегретол, могут кормить грудью при условии, что младенец наблюдается относительно развития возможных побочных реакций (например чрезмерной сонливости, аллергических кожных реакций).
Фертильность. Очень редко сообщалось о случаях нарушения фертильности у мужчин и/или отклонения от нормы показателей сперматогенеза.
Дети. У детей с учетом более быстрой элиминации карбамазепина может потребоваться применение препарата в более высоких дозах (из расчета на килограмм массы тела) по сравнению со взрослыми. Таблетки Тегретол можно принимать детям в возрасте от 5 лет.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Способность пациента, принимающего Тегретол, к быстрой реакции (особенно в начале терапии или в период подбора дозы) может быть нарушена вследствие возникновения головокружения и сонливости, поэтому при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами пациенту следует быть осторожным.