фармакодинамика. Действующее вещество глюкозамина сульфат представляет собой соль аминомоносахара глюкозамина, который в физиологических условиях содержится в организме человека и используется в сочетании с сульфатами для биосинтеза гиалуроновой кислоты синовиальной жидкости и гликозаминогликанами основного вещества суставного хряща.
Таким образом, механизм действия глюкозамина сульфата заключается в стимуляции синтеза гликозаминогликанов и протеогликанов в суставах. Кроме того, глюкозамин оказывает противовоспалительное действие и подавляет процесс разрушения суставного хряща, главным образом благодаря проявлениям собственных метаболических свойств, способности к угнетению активности интерлейкина-1 (IL-1), что, с одной стороны, влияет на симптомы остеоартрита, а с другой стороны — задерживает структурные повреждения суставов, о чем свидетельствуют данные долгосрочных клинических исследований.
По данным первоначальных исследований in vitro и in vivo, экзогенное введение глюкозамина сульфата стимулирует биосинтез протеогликанов, являющийся недостаточным при остеоартрите, способствует фиксации ионов серы при синтезе гликозаминогликанов и улучшает трофику суставного хряща.
Последующие исследования показали, что глюкозамина сульфат угнетает синтез веществ, разрушающих ткани, таких как супероксидные радикалы, а также активность лизосомальных ферментов в дополнение к ферментам, способным разрушать ткань суставного хряща, таким как коллагеназы и фосфолипаза А2. Указанное действие вызывает умеренный противовоспалительный эффект, наблюдаемый в моделях на животных in vivo, в том числе в некоторых случаях при экспериментальном остеоартрите, даже без угнетения ЦОГ, в отличие от НПВП.
Более поздние исследования показали, что большинство приведенных выше метаболических и противовоспалительных эффектов могут быть связаны с угнетением трансдукции внутриклеточного сигнала стимуляции IL-1 — одного из цитокинов, вовлеченных в патогенез остеоартрита, с последующим угнетением транскрипции генов, индуцированной цитокинами. Глюкозамина сульфат при концентрации в плазме крови и синовиальной жидкости, зафиксированной у пациентов с остеоартритом, может фактически ингибировать индуцированную IL-1 экспрессию генов ряда провоспалительных ферментов в тканях суставов, а также продегенеративных ферментов в хряще, таких как некоторые металлопротеазы, включая агреканазы. Возможное влияние ионов серы на упомянутые фармакодинамические свойства глюкозамина окончательно не установлено.
Все вышеперечисленные свойства оказывают благоприятное влияние на дегенеративные процессы в хрящах, которые лежат в основе патогенеза остеоартрита, а также на клиническую картину заболевания.
Кратковременные исследования и исследования средней продолжительности показали, что эффективность глюкозамина сульфата относительно симптомов остеоартрита проявляется уже через 2–3 нед после начала его применения.
С другой стороны, эффективность лечения глюкозамина сульфатом по сравнению с обычными анальгетиками и НПВП оптимальная после курса непрерывного применения в течение 6 мес или после курса применения в течение 3 мес с явным эффектом последействия в течение 2 мес после отмены.
Результаты клинических исследований ежедневного непрерывного лечения в течение 3 лет свидетельствуют о прогрессивном повышении его эффективности, учитывая симптомы и замедление структурного повреждения суставов, которое подтверждается с помощью рентгенографического исследования.
Глюкозамина сульфат продемонстрировал хорошую переносимость. Какого-либо существенного влияния глюкозамина сульфата на сердечно-сосудистую, дыхательную, вегетативную нервную систему или ЦНС не выявлено.
Фармакокинетика. Исследования, проведенные с участием людей и на животных, показали, что после перорального приема ¹⁴С-глюкозамина радиоактивно меченные элементы быстро и практически полностью всасываются на системном уровне. У человека всасывается около 90% радиоактивно меченной дозы препарата. Абсолютная биодоступность глюкозамина у крыс после перорального введения глюкозамина сульфата составляла 26% из-за эффекта первого прохождения через печень. Абсолютная биодоступность у человека неизвестна, но согласно аллометрическим расчетам она аналогична наблюдаемой у крыс, то есть 20–30%.
У здоровых добровольцев после многократного приема внутрь глюкозамина сульфата в дозе 1500 мг/сут максимальная равновесная концентрация в плазме крови (C_max,ss) составляла 1602 ± 425 нг/мл (8,9 μM). Такая концентрация достигалась через 1,5–4 ч (медиана: 3 ч) после введения (t_max). В равновесном состоянии показатель AUC и концентрации в плазме крови относительно времени составлял 14564±4138 нг·ч/мл. Эти параметры были получены при применении лекарственного средства натощак, поэтому неизвестно, способен ли прием пищи в значительной степени повлиять на всасывание препарата.
При пероральном применении после абсорбции глюкозамин в основном распределяется во внесосудистой среде (в том числе в синовиальной жидкости), объем распределения примерно в 37 раз больше суммарного количества воды в теле человека. Связывания глюкозамина с белками не выявлено.
Метаболический профиль глюкозамина не исследовали, поскольку этот препарат как натуральное вещество, содержащееся в организме человека, используется для биосинтеза некоторых компонентов суставного хряща. Определен только конечный элиминационный T_½ глюкозамина из плазмы крови человека, исходя из результатов исследования уровней глюкозамина в плазме крови, которые измеряли в течение 48 ч после приема препарата. Рассчитанное значение составило около 15 ч.
После перорального приема ¹⁴С-глюкозамина выведение с мочой радиоактивно меченых элементов у человека составляло 10 ± 9% введенной дозы, в то время как экскреция с калом составила 11,3 ± 0,1%. Уровень экскреции неизмененного глюкозамина с мочой у человека после перорального применения в среднем был низким (около 1% введенной дозы). Эти результаты указывают, что почки не играют существенной роли в выведении глюкозамина и/или его метаболитов и/или продуктов его распада.
При многократном применении в дозе 750–1500 мг 1 р/сут фармакокинетика глюкозамина была линейной, в то время как при применении в дозе 3000 мг концентрации глюкозамина в плазме крови были ниже ожидаемых в соответствии с повышением дозы. Фармакокинетика глюкозамина в равновесном состоянии не зависела от времени, без кумуляции или снижения биодоступности по сравнению с фармакокинетическим профилем, установленным после однократного введения.
Фармакокинетика глюкозамина у мужчин и женщин аналогична, различия фармакокинетики у здоровых добровольцев и у пациентов с остеоартритом коленного сустава не выявлены. У последних средняя концентрация в плазме крови через 3 ч после приема последней дозы 1500 мг при многократном применении 1 р/сутки составляла 7,2 μM и была подобна установленной у здоровых добровольцев, в то время как средняя концентрация в синовиальной жидкости была только на 25% ниже и, следовательно, также находилась в диапазоне 10 μM. У пациентов с почечной или печеночной недостаточностью фармакокинетику глюкозамина не исследовали, поскольку, учитывая профиль безопасности препарата и незначительное участие почек в элиминации глюкозамина, снижения дозы в этих группах больных не ожидалось.
Равновесные концентрации глюкозамина в плазме крови и в синовиальной жидкости после многократного применения 1 р/сут в дозе 1500 мг находятся в диапазоне 10 μM и, следовательно, соответствуют тем, для которых показана фармакологическая активность при исследованиях в экспериментальных моделях in vitro, что подтверждает механизм действия и клинический эффект препарата.