Кетотифен как первый успешный (с профилактической точки зрения) антиастматический препарат был описан в 1965. Научный мир узнал об этом новом прогрессе в лечении бронхиальной астмы, далее следовали исследования и публикации в этом направлении. Препарат признан эффективным для лечения не только бронхиальной астмы, но и аллергического ринита и конъюнктивита.

Физические свойства

Мелкий кристаллический порошок от белого до коричневато-желтого цвета. Растворим в воде; очень мало растворим в ацетонитриле (нитрил уксусной кислоты); слабо растворим в метиловом спирте.

Фармакокинетика

Кетотифен практически полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта после перорального приема, но биодоступность составляет всего около 50% из-за печеночного метаболизма первого прохождения. Максимальная концентрация в плазме крови после перорального приема достигается через 2–4 ч. Как правило, препарат выводится с мочой в виде неактивных метаболитов и небольшого количества препарата в неизмененном виде; Т ^1/₂ — около 21 ч.

Применение

Согласно АТС-классификации, он относится к группе «Антигистаминные средства для системного применения». Кетотифен является седативным антигистаминным препаратом, который также оказывает стабилизирующее действие на тучные клетки. Он используется при лечении аллергических состояний, в том числе аллергического ринита и конъюнктивита. Кетотифен также используется в профилактике бронхиальной астмы, для этого может потребоваться несколько недель, чтобы проявился его полный терапевтический эффект. Для лечения острых приступов бронхиальной астмы не применяется. Применяется также в виде глазных капель.
Результаты исследований эффективности кетотифена при лечении астмы были противоречивыми. Хотя некоторые исследователи сочли его эффективным в уменьшении выраженности симптомов, также во время его применения снижалось применение других противоастматических препаратов, однако некоторые исследования демонстрировали отсутствие значительных преимуществ. В британских руководствах по лечению астмы кетотифен считают неэффективным. При написании некоторых систематических обзоров было установлено, что назначение препарата было эффективным для контроля астмы и одышки у детей с легкой и средней степенью тяжести заболеваниями, но отметили, что высокая распространенность атопии в некоторых исследованиях означала, что результаты не могут быть распространены на детей с бронхиальной астмой в целом. Исследования, проведенные с участием детей, показали, что длительная терапия кетотифеном снижает риск возникновения бронхиальной астмы.

Экспериментальные данные

Полученные экспериментальные данные дают обоснование для применения кетотифена в качестве профилактического препарата при астме (ингибирование высвобождения медиаторов анафилаксии, особенно SRS-A, профилактика бронхоспазма, вызванного SRS-A in vivo, эффект антагониста кальция). В соответствующих обзорах кратко обсуждались и рассматривались результаты экспериментальных и терапевтических исследований, проведенных в течение 6 лет в ряде стран на нескольких тысячах пациентов. Были выделены некоторые важные особенности оральной профилактики астмы с помощью кетотифена, а именно влияние Кетотифена на характерную гиперреактивность бронхиальной астмы, типы астмы, которые лучше всего реагируют на лечение кетотифеном; эффект кетотифена при снижении сопутствующего использования кортикостероидов и бронходилататоров, сравнение кетотифена со специфическими антигистаминами, а также побочные эффекты и безопасность препарата при длительном его применении (Craps L., 1981).
Аллергический конъюнктивит является IgE-опосредованным воспалением конъюнктивы. Несмотря на то что гистамин является основным медиатором при этом состоянии, применение местных антигистаминных препаратов часто дает лишь временное облегчение. Терапевтические средства, направленные на воспалительные каскады заболевания, являются необходимыми, особенно в случаях с длительным и тяжелым аллергическим конъюнктивитом. Кетотифен был рассмотрен для лечения аллергического конъюнктивита с точки зрения его механизма действия и клинической эффективности. Таким образом, были рекомендованы глазные капли для лечения этого вида заболевания.
Препарат Кетотифен как антигистаминное средство второго поколения продемонстрировал противовоспалительные свойства, такие как ингибирование высвобождения гистамина из тучных клеток, а также вмешательство в выработку цитокинов и молекул адгезии из пуповинной крови и тучных клеток конъюнктивы. В настоящее время для лечения аллергического конъюнктивита доступны несколько вариантов иммуномодуляции. Эти терапевтические возможности обеспечивают лучший терапевтический результат для пациентов с аллергическим конъюнктивитом, особенно тех, кто находится в тяжелом состоянии (Pacharn Р., 2013).
Также была рассмотрена терапевтическая эффективность кетотифена для проведения профилактики у детей и подростков с бронхиальной астмой. Сделаны выводы на основе результатов 4 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с участием 194 пациентов, 2 двойных слепых контролируемых исследований с клемастином с участием 86 пациентов и 5 двойных исследований. Длительное применении орального кетотифена позволило снизить прием кортикостероидов и бронходилататоров при одновременном улучшении клинической симптоматики и поддержании дыхательной функции. Оптимальные результаты были получены через 8–12 нед терапии. Сравнительные исследования с клемастином, специфическим H₁-блокирующим агентом, показали, что антигистаминные свойства кетотифена не оказывают профилактического действия при бронхиальной астме. Кроме того, было установлено, что для получения оптимальных результатов потребуется двойная доза в миллиграммах на килограмм массы тела, рассчитанная на основе дозы, рекомендуемой для взрослых, или что доза для взрослых может применяться у детей. Эти клинические наблюдения корреспондируются с результатами фармакокинетики у детей, что свидетельствует о более быстром метаболизме без изменения характера биотрансформации. Сравнительные исследования между кетотифеном и динатрий-хромогликатом продемонстрировали сопоставимую эффективность, хотя это не означает, что схема ответа была одинаковой для двух препаратов. Длительное лечение пероральным кетотифеном переносилось так же хорошо у детей, как и у взрослых. Основным неблагоприятным эффектом был седативный эффект, возникающий у 6% детей в начале лечения, который проходил после нескольких дней применения препарата (Craps L., 1983).
Эффективность и безопасность Кетотифена при лечении рецидивирующего бронхита были изучены у 20 тайских детей, средний возраст которых был 5,3 года. Изученными симптомами были кашель, повышенная секреция и одышка, и каждому из симптомов были назначены рейтинговые баллы (максимальное количество баллов — 4). Учитывались частота, тяжесть и продолжительность заболевания, также присваивались баллы за дозу использованных симптоматических лекарств. Симптомы во время применения симптоматических препаратов регистрировались в течение всего года до терапии кетотифеном и в течение всего последующего года. Оценка эффективности проводилась путем сравнения симптомов (оценивались за месяц) и действия лекарств в течение периода исследования со средним значением этих показателей за предыдущий год. Тринадцать детей получали кетотифен в течение всего года, в то время как семь детей, у которых после 4-месячного лечения кетотифеном практически никакие симптомы не проявлялись, наблюдались только в течение 8 мес. В конце периода исследования терапии кетотифеном лечение было оценено как очень хорошее и хорошее у 85% детей, удовлетворительное — у 10% и плохое — у 5%. Сонливость была единственным побочным эффектом, о котором сообщалось в нескольких случаях, но только на начальном этапе терапии. Не было никаких отклонений в лабораторных показателях (Suwanjutha S., 1985).
17 детей с нейродермитом в возрасте от 2 до 14 лет получали Кетотифен в дозе 1 мг 2 раза в сутки. У 7 детей была проведена поливалентная терапия. Терапия кетотифеном вызывала заметное облегчение зуда в течение только двух недель; пациенты полностью освобождались от зуда в среднем через 20 дней. Улучшения на коже были зафиксированы через 2 мес лечения. Пациенты полностью излечились от заболеваний кожи через 7–9 мес. У трех пациентов ухудшение состояния кожи было вызвано инфекцией. Что касается длительной терапии кетотифеном, серьезных побочных эффектов не наблюдалось (Kikindjanin V., 1990).
В двойном слепом исследовании половина из 56 взрослых пациентов с атопическим дерматитом лечилась системно в течение 3 мес капсулами кетотифена по 1 мг два раза в сутки, в то время как другой половине вводили плацебо. Состояние здоровья пациентов в группе кетотифена значительно улучшились во время лечения по всем клиническим оценкам. Общая эффективность лечения была значительно выше в группе кетотифена. Серьезных побочных эффектов не наблюдалось (Falk E.S., 1993).

Неблагоприятные эффекты

Они касаются всего класса антигистаминных препаратов: сонливость, сухость во рту и головокружение могут возникнуть в начале лечения, но обычно данные симптомы проходят при дальнейшем применении препарата. Сообщалась информация относительно увеличения массы тела, а также об отдельных случаях тяжелых кожных реакций, цистита и гепатита. Раздражение, боль и точечный кератит обычно наблюдали после закапывания в глаза. Чтобы проявился полный терапевтический эффект Кетотифена, необходимо проводить терапию в течение нескольких недель. А в случае антиастматического лечения, оно не должно быть внезапно отменено после начала кетотифеновой терапии. Не следует назначать данный препарат для лечения острых приступов астмы.

Дети

Кетотифен может назначаться детям для лечения аллергических состояний, таких как ринит или конъюнктивит, и применяется для профилактики бронхиальной астмы. Пероральные дозы, эквивалентные 1 мг кетотифена 2 раза в сутки во время еды, можно использовать с 3 лет. Доза, эквивалентная 500 мкг кетотифена два раза в сутки, была предложена детям в возрасте от 6 мес до 3 лет. Кетотифен также применяется в виде глазных капель 2 раза в сутки.

Передозировка

Передозировка Кетотифена во время приема дозы 10–120 мг была зарегистрирована у 8 пациентов. Симптомы включали сонливость, спутанность сознания, одышку, дезориентацию. Наиболее серьезными проявлениями были потеря сознания, судороги, брадикардия и тахикардия, а также тяжелая гипотензивная реакция. В таких случаях следует промыть желудок. Далее назначается симптоматическая поддерживающая терапия.

Взаимодействия

Обратимое снижение количества тромбоцитов наблюдалось у нескольких пациентов, получавших кетотифен сочетанно с приемом внутрь пероральных антидиабетических препаратов, и поэтому было предложено избегать этой комбинации.

Режим дозирования

Взрослые: по 1 таблетке 2 раза в сутки (утром и вечером), при необходимости суточную дозу препарата можно повысить до 4 мг (это максимальная суточная доза).
Дети: по 1 таблетке 2 раза в сутки; в возрасте 6 мес — 3 года по 500 мкг 2 раза в сутки.
Кетотифен также применяется местно, в качестве глазных капель эквивалентно 0,025% кетотифена, назначают два раза в сутки.
Терапевтический эффект развивается медленно. Терапию препаратом проводят в течение 2–3 мес. Заканчивать прием препарата следует постепенно, в течение 2–4 нед.