поскольку клинические исследования проводились в разных условиях, частоту побочных реакций в клинических исследованиях невозможно напрямую сравнить с частотой в исследованиях других препаратов, а также она может не отражать частоту реакций при применении препарата. Данные раздела ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ включают информацию об экспозиции препарата Китруда^® с участием 2799 пациентов в 3 рандомизированных открытых клинических исследованиях с активным контролем (KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 и KEYNOTE-010), из которых 912 пациентов с меланомой и 682 пациента с НМРЛ, а также в исследовании KEYNOTE-001 с участием 655 пациентов с меланомой и 550 пациентов с НМРЛ. Дополнительно эти данные отражают экспозицию препарата Китруда^® в нерандомизированном открытом многокогортном исследовании (KEYNOTE-012) с участием 192 пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи и в двух нерандомизированных открытых исследованиях (KEYNOTE-013 и KEYNOTE-087) с участием 241 пациента с классической лимфомой Ходжкина. Во всех исследованиях препарат Китруда^® назначали в дозе 2 мг/кг в/в 1 раз в 3 нед, 10 мг/кг в/в 1 раз в 2 нед, 10 мг/кг в/в 1 раз в 3 нед или 200 мг в/в 1 раз в 3 нед. 41% из 2799 пациентов применяли препарат в течение ≥6 мес, 21% — в течение ≥12 мес.
Данные этого раздела получено в 5 рандомизированных открытых клинических исследованиях с активным контролем (KEYNOTE-002, KEYNOTE-006, KEYNOTE-010, KEYNOTE-021 и KEYNOTE-045), в которых препарат Китруда^® применяли у 912 пациентов с меланомой, 741 пациента с НМРЛ и 542 пациентов с уротелиальной карциномой, и в 4 нерандомизированных открытых исследованиях (KEYNOTE-012, KEYNOTE-087, KEYNOTE-052 и KEYNOTE-059) препарат Китруда^® применяли у 192 пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи, 210 пациентов с классической лимфомой Ходжкина, 370 пациентов с уротелиальной карциномой и 259 пациентов с раком желудка. В этих исследованиях препарат Китруда^® назначали в дозах 2 мг/кг 1 раз в 3 нед, 200 мг 1 раз в 3 нед или 10 мг/кг 1 раз в 2 или 3 нед.
Меланома
Меланома, при которой не применялась терапия ипилимумабом
Безопасность применения препарата Китруда^® у пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой, ранее не получавших терапию ипилимумабом и не более 1 курса системной терапии, изучали в исследовании KEYNOTE-006. Это многоцентровое открытое исследование с активным контролем, в котором пациенты были рандомизированы (1:1:1) и получали препарат Китруда^® в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 нед (n=278) или в дозе 10 мг/кг 1 раз в 3 нед (n=277) до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности либо получали ипилимумаб в дозе 3 мг/кг 1 раз в 3 нед до 4 доз, если препарат не был отменен ранее по причине прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности (n=256). В исследование включали пациентов с аутоиммунным заболеванием, состояниями, требующими применения системных кортикостероидов или других иммуносупрессоров; интерстициальным заболеванием легких в анамнезе, с активной инфекцией, требующей лечения, включая ВИЧ или гепатит В или С.
Средняя продолжительность экспозиции препарата Китруда^® составляла 5,6 мес (диапазон от 1 дня до 11 мес) и была одинаковой в обеих группах лечения. 51 и 46% пациентов получали препарат Китруда^® в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 или 3 нед соответственно в течение ≥6 мес. Ни один из пациентов не получал лечения >1 года.
Характеристики пациентов: средний возраст — 62 года (18–89 лет), 60% — мужчины, 98% — представители европеоидной расы, у 32% — повышенный исходный уровень ЛДГ, 65% — в стадии заболевания M1c, 9% — с метастазами в головном мозге в анамнезе, примерно 36% пациентов ранее получали системную терапию, включавшую ингибитор BRAF (15%), химиотерапию (13%) и иммунотерапию (6%).
В исследовании KEYNOTE-006 профиль побочных реакций был подобным при применении каждые 2 нед и каждые 3 нед, поэтому выводы о безопасности представлены в объединенном анализе (n=555) обеих групп применения препарата Китруда^®. Побочные реакции, которые привели к окончательной отмене препарата Китруда^®, возникли у 9% пациентов. Побочными реакциями, обусловившими окончательную отмену препарата Китруда^® у >1 пациента, были колит (1,4%), аутоиммунный гепатит (0,7%), аллергическая реакция (0,4%), полинейропатия (0,4%) и сердечная недостаточность (0,4%). Побочные реакции, которые привели к перерыву в приеме препарата Китруда^®, отмечались у 21% пациентов; частой реакцией (≥1%) была диарея (2,5%). Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось (у как минимум 20% пациентов), были усталость и диарея. В табл. 1 и 2 указана частота отдельных побочных реакций и изменений лабораторных показателей, наблюдавшихся у пациентов при применении препарата Китруда^®.
Таблица 1. Отдельные^# побочные реакции, возникшие у ≥10% пациентов при применении препарата Китруда^® в исследовании KEYNOTE-006

Побочная реакция	Китруда^® 10 мг/кг 1 раз в 2 или 3 нед (n=555)		Ипилимумаб (n=256)
Побочная реакция	Все степени* (%)	III–IV степень (%)	Все степени (%)	III–IV степень (%)
Нарушения общего состояния и связанные со способом применения препарата
Усталость	28	0,9	28	3,1
Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани
Сыпь**	24	0,2	23	1,2
Витилиго***	13	0	2	0
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Артралгия	18	0,4	10	1,2
Боль в спине	12	0,9	7	0,8
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Кашель	17	0	7	0,4
Одышка	11	0,9	7	0,8
Нарушения со стороны метаболизма и питания
Снижение аппетита	16	0,5	14	0,8
Нарушения со стороны нервной системы
Головная боль	14	0,2	14	0,8

^#Побочные реакции, возникавшие с одинаковой или более высокой частотой по сравнению с группой ипилимумаба.
*Степени по NCI CTCAE v4.0.
**Включает сыпь, эритематозную сыпь, фолликулярную сыпь, генерализованную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь, эксфолиативную сыпь.
***Включает гипопигментацию кожи.
Другие клинически важные побочные реакции, возникающие у ≥10% пациентов, получавших препарат Китруда^®: диарея (26%), тошнота (21%) и зуд (17%).
Таблица 2. Отдельные^# изменения лабораторных показателей (по сравнению с исходным значением), которые возникали у ≥20% пациентов с меланомой при применении препарата Китруда^® в исследовании KEYNOTE-006

Лабораторный тест*	Китруда^® 10 мг/кг 1 раз в 2 или 3 нед		Ипилимумаб
Лабораторный тест*	Все степени** (%)	III–IV степень (%)	Все степени (%)	III–IV степень (%)
Биохимический анализ крови
Гипергликемия	45	4,2	45	3,8
Гипертриглицеридемия	43	2,6	31	1,1
Гипонатриемия	28	4,6	26	7
Повышение уровня АСТ	27	2,6	25	2,5
Гиперхолестеринемия	20	1,2	13	0
Гематологические нарушения
Анемия	35	3,8	33	4,0
Лимфопения	33	7	25	6

^#Побочные реакции, возникавшие с одинаковой или более высокой частотой по сравнению с группой ипилимумаба.
*Частота основывается на количестве пациентов, у которых имеются исходные результаты теста и как минимум 1 результат в исследовании: Китруда^® (520–546 пациентов) и ипилимумаб (237–247 пациентов); гипертриглицеридемия: Китруда^® n=429 и ипилимумаб n=183; гиперхолестеринемия: Китруда^® n=484 и ипилимумаб n=205.
**Степени по NCI CTCAE v4.0.
Другие патологические изменения лабораторных показателей, наблюдавшихся у ≥20% пациентов при лечении препаратом Китруда^®: усиление гипоальбуминемии (27% всех степеней; 2,4% III–IV степени), повышение уровня АЛТ (23% всех степеней; 3,1% III–IV степени) и повышение уровня ЩФ (21% всех степеней; 2,0% III–IV степени).
Меланома с рефрактерностью к ипилимумабу
Безопасность применения препарата Китруда^® у пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой и прогрессированием заболевания после лечения ипилимумабом и, если мутация BRAF V600 положительная, ингибитором BRAF, оценивали в исследовании KEYNOTE-002. Это многоцентровое частично слепое (по дозе препарата Китруда^®) рандомизированное (1:1:1) исследование с активным контролем с участием 528 пациентов, получавших препарат Китруда^® в дозе 2 мг/кг (n=178) или 10 мг/кг (n=179) 1 раз в 3 нед или химиотерапию по выбору исследователя (n=171), включающую дакарбазин (26%), темозоломид (25%), паклитаксел и карбоплатин (25%), паклитаксел (16%), карбоплатин (8%). Из исследования исключались пациенты с аутоиммунным заболеванием, тяжелой иммуноопосредованной токсичностью, связанной с применением ипилимумаба, определенной как токсичность IV степени или токсичность III степени, требующая применения кортикостероидов (>10 мг/сут преднизона или эквивалентная доза) в течение >12 нед; с медицинскими состояниями, требующими применения системных кортикостероидов или других иммуносупрессоров; интерстициальным заболеванием легких в анамнезе, активной инфекцией, требующей лечения, включая ВИЧ или гепатит В или С.
Средняя продолжительность действия препарата Китруда^® в дозе 2 мг/кг каждые 3 нед составила 3,7 мес (диапазон 1–16,6 мес), а в дозе 10 мг/кг каждые 3 нед — 4,8 мес (диапазон 1–16,8 мес). Приведенные ниже данные отражают экспозицию препарата Китруда^® в дозе 2 мг/кг у 36% пациентов, получавших препарат в течение ≥6 мес, и 4% пациентов, применявших препарат на протяжении ≥12 мес. В группе применения препарата Китруда^® в дозе 10 мг/кг 41% пациентов получали этот препарат в течение ≥6 мес и 6% пациентов — в течение ≥12 мес.
Характеристики пациентов: средний возраст — 62 года (15–89 лет), 61% — мужчины, 98% — представители европеоидной расы, у 41% — повышенный исходный уровень ЛДГ, 83% — со стадией заболевания M1c, примерно 73% пациентов ранее получали ≥2 курса системной терапии по поводу прогрессирования заболевания или метастазов (100% получали ипилимумаб и 25% — ингибитор BRAF), у 15% — в анамнезе метастазы в головном мозге.
В исследовании KEYNOTE-002 профиль побочных реакций был подобным при применении доз 2 и 10 мг/кг, поэтому выводы о результатах безопасности представлены в объединенном анализе (n=357) обеих групп применения препарата Китруда^®.
Побочные реакции, которые привели к окончательной отмене препарата Китруда^®, возникли у 12% пациентов. Наиболее частыми реакциями (≥1%) были ухудшение общего состояния (1%), астения (1%), диспноэ (1%), пневмонит (1%) и генерализованный отек (1%). Побочные реакции, приводившие к временному прекращению лечения, отмечались у 14% пациентов; наиболее частыми (≥1%) были одышка (1%), диарея (1%) и макулопапулезная сыпь (1%). Наиболее частыми побочными реакциями (сообщалось у как минимум 20% пациентов) были усталость, зуд, сыпь, запор, тошнота, диарея и снижение аппетита. В табл. 3 указана частота побочных реакций, которые возникали у ≥10% пациентов при применении препарата Китруда^®.
Таблица 3. Отдельные^# побочные реакции, возникающие у ≥10% пациентов, получавших препарат Китруда^® в исследовании KEYNOTE-002

Побочная реакция	Китруда^® 2 мг/кг или 10 мг/кг 1 раз в 3 нед (n=357)		Химиотерапия* (n=171)
Побочная реакция	Все степени** (%)	III–IV степень (%)	Все степени (%)	III–IV степень (%)
Нарушения общего состояния и связанные со способом применения препарата
Пирексия	14	0,3	9	0,6
Астения	10	2,0	9	1,8
Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани
Зуд	28	0	8	0
Сыпь***	24	0,6	8	0
Нарушения со стороны ЖКТ
Запор	22	0,3	20	2,3
Диарея	20	0,8	20	2,3
Боль в животе	13	1,7	8	1,2
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Кашель	18	0	16	0
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Артралгия	14	0,6	10	1,2

^#Побочные реакции, возникавшие с одинаковой или большей частотой по сравнению с группой химиотерапии.
*Химиотерапия: дакарбазин, темозоломид, карбоплатин + паклитаксел или карбоплатин.
**Степени по NCI CTCAE v4.0.
***Включает сыпь, эритематозную сыпь, генерализованную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь.
Другие клинически важные побочные реакции, возникающие у пациентов при применении препарата Китруда^®: усталость (43%), тошнота (22%), снижение аппетита (20%), рвота (13%) и периферическая нейропатия (1,7%).
Таблица 4. Отдельные^#измененные лабораторные показатели (по сравнению с исходным значением), которые возникали у ≥20% пациентов с меланомой при применении препарата Китруда^® в исследовании KEYNOTE-002

Лабораторный тест*	Китруда^® 2 мг/кг или 10 мг/кг 1 раз в 3 нед		Химиотерапия
Лабораторный тест*	Все степени* (%)	III–IV степень (%)	Все степени (%)	III–IV степень (%)
Биохимический анализ крови
Гипергликемия	49	6	44	6
Гиперальбуминемия	37	1,9	33	0,6
Гипонатриемия	37	7	24	3,8
Гипертриглицеридемия	33	0	32	0,9
Повышение уровня ЩФ	26	3,1	18	1,9
Повышение уровня АСТ	24	2,2	16	0,6
Снижение уровня бикарбонатов	22	0,4	13	0
Гипокальциемия	21	0,3	18	1,9
Повышение уровня АЛТ	21	1,8	16	0,6

^#Побочные реакции, возникавшие с одинаковой или большей частотой по сравнению с группой химиотерапии.
*Частота базируется на количестве пациентов, у которых имеются исходные результаты теста и ≥1 результат в исследовании: Китруда^® (320–325 пациентов) и химиотерапия (154–161 пациентов); гипертриглицеридемия: Китруда^® n=247 и химиотерапия n=116; снижение уровня бикарбонатов: Китруда^® n=263 и ипилимумаб n=123.
**Степени по NCI CTCAE v4.0.
Другие патологические изменения лабораторных показателей, наблюдавшихся у ≥20% пациентов при лечении препаратом Китруда^®: анемия (44% всех степеней, 10% III–IV степени), лимфопения (40% всех степеней, 9% III–IV степени).
НМРЛ
Пациенты, которые ранее получали лечение при НМРЛ
Безопасность применения препарата Китруда^® изучали в исследовании KEYNOTE-010 (многоцентровое открытое рандомизированное (1:1:1) исследование с открытым контролем) с участием пациентов с прогрессирующим НМРЛ, у которых подтверждено прогрессирование заболевания после химиотерапии с препаратом платины, и в случае положительной генетической аберрации EGFR или ALK пациенты получали соответствующую терапию при таких аберрациях. Всего 991 пациент получал препарат Китруда^® в дозе 2 мг/кг (n=339) или 10 мг/кг (n=343) 1 раз в 3 нед или доцетаксел (n=309) в дозе 75 мг/м² 1 раз в 3 нед.
Пациенты с аутоиммунным заболеванием, медицинскими состояниями, требующими применения системных кортикостероидов или других иммуносупрессоров, или пациенты, которые получили облучение грудной клетки в дозе >30 Гр в течение последних 26 нед, не допускались к участию в исследовании.
Средняя продолжительность применения препарата Китруда^® в дозе 2 мг/кг 1 раз в 3 нед составила 3,5 мес (диапазон от 1 дня до 22,4 мес) и в дозе 10 мг/кг 1 раз в 3 нед — 3,5 мес (диапазон от 1 дня до 20,8 мес).
Приведенные ниже данные отражают экспозицию препарата Китруда^® в дозе 2 мг/кг у 31% пациентов, получавших препарат в течение ≥6 мес. В группе применения препарата Китруда^® в дозе 10 мг/кг 34% пациентов получали препарат в течение ≥6 мес.
Характеристики пациентов: средний возраст — 63 года (20–88 лет), 42% — в возрасте ≥65 лет, 61% — мужчины, 72% — представители европеоидной расы, 21% — монголоидной расы, 8% — с локально прогрессирующим заболеванием, 91% — с метастазами и 15% — с метастазами в головном мозге в анамнезе.
В исследовании KEYNOTE-010 профиль побочных реакций был подобным при применении доз 2 и 10 мг/кг, поэтому выводы о результатах безопасности представлены в объединенном анализе (n=682). 8% пациентов прекратили лечение по причине развития побочных реакций. Наиболее частой реакцией, которая приводила к окончательной отмене препарата Китруда^®, был пневмонит (1,8%). Побочные реакции, при которых требовалось временное прекращение применения препарата Китруда^®, наблюдались у 23% пациентов; наиболее частыми (≥1%) побочными реакциями были диарея (1%), усталость (1,3%), пневмония (1%), повышение уровня ферментов печени (1,2%), ослабление аппетита (1,3%) и пневмонит (1%). В табл. 5 указана частота побочных реакций, которые отмечались у ≥10% пациентов при применении препарата Китруда^®.
Таблица 5. Отдельные^# побочные реакции, возникающие у ≥10% пациентов, получавших препарат Китруда^® в исследовании KEYNOTE-010

Побочная реакция	Китруда^® 2 мг/кг или 10 мг/кг 1 раз в 3 нед (n=682)		Доцетаксел 75 мг/м² 1 раз в 3 нед (n=309)
Побочная реакция	Все степени** (%)	III–IV степень (%)	Все степени (%)	III–IV степень (%)
Нарушения метаболизма и питания
Снижение аппетита	25	1,5	23	2,6
Нарушения со стороны ЖКТ
Тошнота	20	1,3	18	0,6
Запор	15	0,6	12	0,6
Рвота	13	0,9	10	0,6
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Диспноэ	23	3,7	20	2,6
Кашель	19	0,6	14	0
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Артралгия	11	1,0	9	0,3
Боль в спине	11	1,5	8	0,3
Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани
Сыпь***	17	0,4	8	0
Зуд	11	0	3	0,3

^#Побочные реакции, возникавшие с одинаковой или большей частотой по сравнению с группой доцетаксела.
**Степени по NCI CTCAE v4.0.
***Включает сыпь, эритематозную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь.
Другие клинически важные побочные реакции, возникающие у пациентов при применении препарата Китруда^®: усталость (25%), диарея (14%), астения (11%) и пирексия (11%).
Таблица 6. Отдельные^# измененные лабораторные показатели (по сравнению с исходным значением), которые возникали у ≥20% пациентов с НМРЛ при применении препарата Китруда^® в исследовании KEYNOTE-010

Лабораторный тест*	Китруда^® 2 мг/кг или 10 мг/кг 1 раз в 3 нед		Доцетаксел 75 мг/м² 1 раз в 3 нед
Лабораторный тест*	Все степени** (%)	III–IV степень (%)	Все степени** (%)	III–IV степень (%)
Биохимический анализ крови
Гипонатриемия	32	8	27	2,9
Повышение уровня ЩФ	28	3,0	16	0,7
Повышение уровня АСТ	26	1,6	12	0,7
Повышение уровня АЛТ	22	2,7	9	0,4

^#Побочные реакции, возникавшие с одинаковой или большей частотой по сравнению с группой доцетаксела.
*Частота базируется на количестве пациентов, у которых имеются исходные результаты теста и как минимум 1 результат в исследовании: Китруда^® (631–638 пациентов) и доцетаксел (274–277 пациентов).
**Степени по NCI CTCAE v4.0.
Другие патологические изменения лабораторных показателей, наблюдавшиеся у ≥20% пациентов при лечении препаратом Китруда^®: гипергликемия (44% всех степеней; 4,1% III–IV степени), анемия (37% всех степеней; 3,8% III–IV степени), гипертриглицеридемия (36% всех степеней; 1,8% III–IV степени), лимфопения (35% всех степеней, 9% III–IV степени), гиперальбуминемия (34% всех степеней; 1,6% III–IV степени) и гиперхолестеринемия (20% всех степеней; 0,7% III–IV степени).
Несквамозный НМРЛ (без лечения в анамнезе) в комбинации с химиотерапией
Безопасность применения препарата Китруда^® в сочетании с пеметрекседом и карбоплатином изучали в рандомизированном (1:1) открытом исследовании KEYNOTE-021. Пациентам, ранее не получавшим лечения при несквамозном НМРЛ, назначали препарат Китруда^® 200 мг с пеметрекседом и карбоплатином (n=59) или пеметрексед и карбоплатин (n=62). Пациенты с аутоиммунным заболеванием, требовавшим системного лечения в течение последних 2 лет; с медицинскими состояниями, требовавшими применения иммуносупрессоров; пациенты, получившие облучение грудной клетки в дозе >30 Гр в течение последних 26 нед, не допускались к участию в исследовании.
Средняя продолжительность применения препарата Китруда^® составила 8 мес (диапазон от 1 дня до 16 мес). 68% пациентов получали препарат Китруда^® в дозе 200 мг в течение ≥6 мес. Характеристики пациентов: средний возраст — 64 года (37–80 лет), 48% — в возрасте ≥65 лет, 39% — мужчины, 87% — представители европеоидной расы, 8% — монголоидной расы, 97% — с метастазами и 12% — с метастазами в головном мозге.
Побочные реакции, которые привели к отмене препарата Китруда^®, возникли у 10% пациентов. Наиболее частой реакцией, которая приводила к отмене препарата Китруда^® (≥2%), было острое заболевание почек (3,4%). Побочные реакции, при которых потребовалось временное прекращение применения препарата Китруда^®, наблюдались у 39% пациентов; наиболее частыми (≥2%) побочными реакциями были усталость (8%), снижение уровня нейтрофилов (8%), анемия (5%), диспноэ (3,4%) и пневмонит (3,4%). В табл. 7 указана частота побочных реакций, которые отмечались у как минимум 20% пациентов при применении препарата Китруда^®. Исследование KEYNOTE-021 не имело целью определение статистически значимой разницы в частоте побочных реакций при применении пембролизумаба + химиотерапия по сравнению с химиотерапией.
Таблица 7. Побочные реакции, возникавшие у ≥20% пациентов, получавших препарат Китруда^® в исследовании KEYNOTE-021

Побочная реакция	Китруда^®, пеметрексед, карбоплатин (n=59)		Пеметрексед, карбоплатин (n=62)
Побочная реакция	Все степени* (%)	III–IV степень (%)	Все степени (%)	III–IV степень (%)
Нарушения общего состояния и связанные со способом применения препарата
Утомление	71	3,4	50	0
Периферические отеки	22	0	18	0
Нарушения со стороны ЖКТ
Тошнота	68	1,7	56	0
Запор	51	0	37	1,6
Рвота	39	1,7	27	0
Диарея	37	1,7	23	1,6
Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани
Сыпь**	42	1,7	21	1,6
Зуд	24	0	4,8	0
Алопеция	20	0	3,2	0
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Диспноэ	39	3,4	21	0
Кашель	24	0	18	0
Нарушения со стороны метаболизма и питания
Снижение аппетита	31	0	23	0
Нарушения со стороны нервной системы
Головная боль	31	0	16	1,6
Головокружение	24	0	16	0
Дисгевзия	20	0	11	0
Нарушения психики
Бессонница	24	0	15	0
Инфекции и инвазии
Инфекция респираторного тракта	20	0	3,2	0
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Артралгия	15	0	24	1,6

*Степени по NCI CTCAE v4.0.
**Включает сыпь, генерализованную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, зудящую сыпь.
Таблица 8. Изменения лабораторных показателей (по сравнению с исходным значением), которые возникали у ≥20% пациентов в исследовании KEYNOTE-021

Лабораторный тест*	Китруда^®, пеметрексед, карбоплатин		Пеметрексед, карбоплатин
Лабораторный тест*	Все степени** (%)	III–IV степень (%)	Все степени (%)	III–IV степень (%)
Биохимический анализ крови
Гипергликемия	74	9	61	5
Снижение уровня лимфоцитов	53	23	60	28
Повышение уровня АСТ	51	3,5	46	1,7
Гипертриглицеридемия	50	0	43	0
Повышение уровня АЛТ	40	3,5	32	1,7
Повышение уровня креатинина	34	3,4	19	1,7
Гипонатриемия	33	5	35	3,5
Гиперальбуминемия	32	0	31	0
Гипокальциемия	30	5	19	1,7
Гипокалиемия	29	5	22	1,7
Гипофосфатемия	29	5	24	11
Повышение уровня ЩФ	28	0	9	0
Гематологические нарушения
Снижение уровня гемоглобина	83	17	84	19
Снижение уровня нейтрофильных гранулоцитов	47	14	43	8
Снижение уровня тромбоцитов	24	9	36	10

*Частота базируется на количестве пациентов, у которых есть исходные результаты теста и ≥1 результат в исследовании: Китруда^®, пеметрексед, карбоплатин (56–58 пациентов) и пеметрексед, карбоплатин (55–61 пациент).
**Степени по NCI CTCAE v4.0.
Плоскоклеточный рак головы и шеи
Для 192 пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи, которые принимали участие в исследовании KEYNOTE-012, средняя длительность применения препарата Китруда^® составила 3,3 мес (диапазон от 1 дня до 27,9 мес). Пациенты с аутоиммунными заболеваниями или с медицинскими состояниями, требующими применения иммуносупрессоров, не допускались к участию в исследовании KEYNOTE-012. Средний возраст пациентов составил 60 лет (диапазон от 20 до 84 лет), 35% — в возрасте ≥65 лет, 83% — мужчины, 77% — представители европеоидной расы, 15% — монголоидной расы, 5% — негроидной расы. 61% пациентов получали ≥2 видов лечения по поводу рецидива или метастазов, 95% ранее получали лучевую терапию. Исходный показатель ECOG PS составлял 0 (30%) или 1 (70%) и в 86% — M1 стадия заболевания.
Терапия препаратом Китруда^® была отменена у 17% пациентов по причине побочных реакций. Серьезные побочные реакции наблюдались у 45% пациентов, получавших препарат Китруда^®. Наиболее частыми побочными реакциями, которые возникали у ≥2% пациентов, были пневмония, диспноэ, спутанность сознания, рвота, плевральный выпот и респираторная недостаточность. Частота побочных реакций, включая серьезные побочные реакции, была аналогичной в группах, получавших дозы 10 мг/кг 1 раз в 2 нед или 200 мг 1 раз в 3 нед; это объединенные данные. Наиболее частыми побочными реакциями (у ≥20% пациентов) были усталость, снижение аппетита и диспноэ. Побочные реакции, возникавшие у пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи, были, как правило, подобными таковым у пациентов с меланомой или НМРЛ, за исключением повышенной частоты отека лица (10% всех степеней; 2,1% III–IV степени) и появления гипертиреоза или ухудшения состояния при гипотиреозе.
Классическая лимфома Ходжкина
У 210 пациентов с классической лимфомой Ходжкина, которые принимали участие в исследовании KEYNOTE-087, средняя длительность применения препарата Китруда^® составила 8,4 мес (диапазон от 1 дня до 15,2 мес). Терапию препаратом Китруда^® отменено у 5% пациентов по причине побочных реакций и приостановлено у 26% пациентов. У 15% пациентов возникали побочные реакции, требующие применения системных кортикостероидов. Серьезные побочные реакции наблюдались у 16% пациентов. Частыми серьезными побочными реакциями (≥1%) были пневмония, пневмонит, пирексия, диспноэ, реакция «трансплантат против хозяина», herpes zoster. Два пациента умерли от причин, не связанных с прогрессированием заболевания (реакция отторжения трансплантата и септический шок). В табл. 9 указана частота побочных реакций, возникавших у как минимум 10% пациентов при применении препарата Китруда^®.
Таблица 9. Побочные реакции, возникавшие у ≥10% пациентов с классической лимфомой Ходжкина, получавших препарат Китруда^® в исследовании KEYNOTE-087

Побочная реакция	Китруда^® 200 мг 1 раз в 3 нед (n=210)
Побочная реакция	Все степени* (%)	III степень (%)
Нарушения общего состояния и связанные со способом применения препарата
Усталость**	26	1,0
Пирексия	24	1,0
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Кашель***	24	0,5
Одышка****	11	1,0
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Оссалгия и миалгия*****	21	1,0
Артралгия	10	0,5
Нарушения со стороны ЖКТ
Диарея¹	20	1,4
Рвота	15	0
Тошнота	13	0
Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани
Сыпь²	20	0,5
Зуд	11	0
Нарушения со стороны эндокринной системы
Гипотиреоз	14	0,5
Инфекции и инвазии
Инфекции верхних отделов респираторного тракта	13	0
Нарушения со стороны нервной системы
Головная боль	11	0,5
Периферическая нейропатия³	10	0

*Степени по NCI CTCAE v4.0.
**Включает усталость, астению.
***Включает кашель, продуктивный кашель.
****Включает диспноэ, диспноэ при нагрузке, свистящее дыхание.
*****Включает боль в спине, миалгию, оссалгию, скелетно-мышечную боль, боль в конечностях, скелетно-мышечную боль в грудной клетке, скелетно-мышечный дискомфорт, боль в шее.
¹Включает диарею, гастроэнтерит, колит, энтероколит.
²Включает сыпь, макулопапулезную сыпь, медикаментозную сыпь, экзему, астеатозную экзему, дерматит, акнеформный дерматит, контактный дерматит, эритематозную сыпь, макулярную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь, себорейный дерматит, псориазоподобный дерматит.
³Включает периферическую нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию, гипестезию, парестезию, дизестезию, полинейропатию.
Другие клинически важные побочные реакции, возникающие у ≥10% пациентов в исследовании KEYNOTE-087: реакции на проведение инфузии (9%), гипертиреоз (3%), пневмонит (3%), увеит (1%), миозит (1%), миелит (0,5%), миокардит (0,5%).
Таблица 10. Отдельные лабораторные показатели (по сравнению с исходным значением), которые возникали у ≥15% пациентов с классической лимфомой Ходжкина при применении препарата Китруда^® в исследовании KEYNOTE-087

Лабораторный тест*	Китруда^® 200 мг 1 раз в 3 нед
Лабораторный тест*	Все степени** (%)	III–IV степень (%)
Биохимический анализ крови
Гипертрансаминаземия***	34	2
Повышение уровня ЩФ	17	0
Повышение уровня креатинина	15	0,5
Гематологические нарушения
Анемия	30	6
Тромбоцитопения	27	4
Нейтропения	24	7

*Частота базируется на количестве пациентов, у которых имеются исходные результаты теста и ≥1 результат в исследовании: Китруда^® (208–209 пациентов).
**Степени по NCI CTCAE v4.0.
***Включает повышение уровня АЛТ или АСТ.
Гипербилирубинемия отмечалась у <15% пациентов, участвовавших в исследовании KEYNOTE-087 (10% всех степеней, 2,4% III–IV степень).
Уротелиальна карцинома
Пациенты с уротелиальной карциномой, которым не показан цисплатин
Безопасность препарата Китруда^® изучали в исследовании KEYNOTE-052 (с одной группой) с участием 370 пациентов с местно прогрессирующей или метастатической уротелиальной карциномой, которым показано лечение цисплатином. Пациенты с аутоиммунным заболеванием или состояниями, требующими применения системных кортикостероидов или других иммуносупрессоров, не допускались к участию в исследовании. Пациенты получали препарат Китруда^® в дозе 200 мг 1 раз в 3 нед до тех пор, пока не развивалась неприемлемая токсичность или прогрессирование заболевания (клинически или радиографически). Средняя продолжительность применения препарата Китруда^® составила 2,8 мес (диапазон от 1 дня до 15,8 мес). Наиболее частыми побочными реакциями (у как минимум 20% пациентов) были усталость, скелетно-мышечная боль, снижение аппетита, запор, сыпь и диарея. Препарат Китруда^® отменено у 11% пациентов по причине развития побочных реакций. 18 пациентов (5%) умерли от причин, не связанных с прогрессированием заболевания. У 5 пациентов (1,4%), получавших лечение препаратом Китруда^®, развился сепсис, приведший к смерти, у 3 пациентов (0,8%) развилась пневмония, которая привела к смерти. Побочные реакции, которые привели к временному прекращению лечения препаратом Китруда^®, возникли у 22% пациентов; наиболее частыми (≥1%) реакциями были повышение уровня ферментов печени, диарея, инфекция мочевыводящих путей, острое заболевание почек, усталость, артралгия и пневмония. Серьезные побочные реакции наблюдались у 42% пациентов. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (≥2%) были инфекция мочевыводящих путей, гематурия, острое заболевание почек, пневмония и уросепсис. Иммуноопосредованные побочные реакции, требующие применения системных глюкокортикоидов, отмечались у 8% пациентов; 8% пациентов принимали гормональные препараты по причине иммуноопосредованных побочных реакций; 5% пациентов нуждались как минимум в одной дозе ≥40 мг стероидного препарата (пероральный преднизон или эквивалент).
В табл. 11 указана частота побочных реакций, возникавших у как минимум 10% пациентов при применении препарата Китруда^®.
Таблица 11. Побочные реакции, возникавшие у ≥10% пациентов, получавших препарат Китруда^® в исследовании KEYNOTE-052

Побочная реакция	Китруда^® 200 мг 1 раз в 3 нед (n=370)
Побочная реакция	Все степени* (%)	III–IV степень (%)
Все побочные реакции	96	49
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Анемия	17	7
Нарушения со стороны ЖКТ
Запор	21	1,1
Диарея¹	20	2,4
Тошнота	18	1,1
Боль в животе²	18	2,7
Повышение уровня функциональных проб печени³	13	3,5
Рвота	12	0
Нарушения общего состояния и связанные со способом применения препарата
Усталость⁴	38	6
Пирексия	11	0,5
Уменьшение массы тела	10	0
Инфекции и инвазии
Инфекция мочевыводящих путей	19	9
Нарушения со стороны метаболизма и питания
Снижение аппетита	22	1,6
Гипонатриемия	10	4,1
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Миалгия и оссалгия⁵	24	4,9
Артралгия	10	1,1
Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы
Снижение уровня креатинина крови	11	1,1
Гематурия	13	3,0
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Кашель	14	0
Диспноэ	11	0,5
Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани
Сыпь⁶	21	0,5
Зуд	19	0,3
Периферические отеки	14	1,1

*Степени по NCI CTCAE v4.0.
¹Включает диарею, колит, энтероколит, гастроэнтерит, частые позывы к дефекации.
²Включает боль в животе, боль в тазовой полости, боль в боку, боль в нижней части живота, боль в опухоли, боль в мочевом пузыре, боль в печени, боль в надлобковой области, дискомфорт в животе, боль в верхней части живота.
³Включает аутоиммунный гепатит, гепатит, токсический гепатит, поражение печени, повышение уровня трансаминаз, гипербилирубинемию, повышение уровня билирубина в плазме крови, повышение уровня АЛТ, АСТ, повышение уровня ферментов печени, повышение уровня функциональных проб.
⁴Включает усталость, астению.
⁵Включает боль в спине, оссалгию, скелетно-мышечную боль в грудной клетке, скелетно-мышечную боль, миалгию, боль в шее, боль в конечностях, боль в позвоночнике.
⁶Включает дерматит, буллезный дерматит, экзему, эритему, сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, зудящую сыпь, пустулезную сыпь, кожную реакцию, акнеформный дерматит, себорейный дерматит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, генерализованную сыпь.
Уротелиальная карцинома, при которой ранее проводилось лечение
Безопасность препарата Китруда^® изучали в исследовании KEYNOTE-045 с участием пациентов с местно прогрессирующей или метастатической уротелиальной карциномой, получавших химиотерапию с препаратом платины. Исследование KEYNOTE-045 было многоцентровым открытым рандомизированным (1:1) с активным контролем и проводилось с участием 266 пациентов, получавших препарат Китруда^® в дозе 200 мг 1 раз в 3 нед или химиотерапию по выбору исследователя (n=255), включавшую паклитаксел (n=84), доцетаксел (n=84) или винфлунин (n=87). Пациенты с аутоиммунным заболеванием или состояниями, требующими применения системных кортикостероидов или других иммуносупрессоров, не допускались к участию в исследовании. Средняя продолжительность экспозиции составила 3,5 мес (диапазон от 1 дня до 20 мес) у пациентов, получавших препарат Китруда^®, и 1,5 мес (диапазон от 1 дня до 14 мес) у пациентов, получавших химиотерапию.
Препарат Китруда^® отменен у 8% пациентов по причине развития побочных реакций. Наиболее частой побочной реакцией, которая приводила к окончательной отмене препарата Китруда^®, был пневмонит (1,9%). Побочные реакции, приводившие к временному прекращению применения препарата Китруда^®, отмечались у 20% пациентов; наиболее частыми (≥1%) побочными реакциями были инфекция мочевыводящих путей (1,5%), диарея (1,5%) и колит (1,1%). Наиболее частыми побочными реакциями (как минимум 20% пациентов) были усталость, скелетно-мышечная боль, зуд, снижение аппетита, тошнота и сыпь. Серьезные побочные реакции наблюдались у 39% пациентов, получавших препарат Китруда^®. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (≥2%) у пациентов при лечении препаратом Китруда^® были инфекция мочевыводящих путей, пневмония, анемия, пневмонит.
В табл. 12 указана частота побочных реакций, возникавших у как минимум 10% пациентов при применении препарата Китруда^®.
В табл. 13 указана частота патологических изменений лабораторных показателей, которая возникла у как минимум 20% пациентов при применении препарата Китруда^®.
Таблица 12. Побочные реакции, возникшие у ≥10% пациентов, получавших препарат Китруда^® в исследовании KEYNOTE-045

Побочная реакция	Китруда^® 200 мг 1 раз в 3 нед (n=266)		Химиотерапия* (n=255)
Побочная реакция	Все степени** (%)	III–IV степень (%)	Все степени (%)	III–IV степень (%)
Нарушения со стороны ЖКТ
Тошнота	21	1,1	29	1,6
Запор	19	1,1	32	3,1
Диарея¹	18	2,3	19	1,6
Рвота	15	0,4	13	0,4
Абдоминальная боль	13	1,1	13	2,7
Нарушения общего состояния и связанные со способом применения препарата
Усталость²	38	4,5	56	11
Пирексия	14	0,8	13	1,2
Инфекции и инвазии
Инфекция мочевыводящих путей	15	4,9	14	4,3
Нарушения со стороны метаболизма и питания
Снижение аппетита	21	3,8	21	1,2
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Скелетно-мышечная боль³	32	3,0	27	2,0
Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы
Гематурия⁴	12	2,3	8	1,6
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Кашель⁵	15	0,4	9	0
Диспноэ⁶	14	1,9	12	1,2
Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани
Зуд	23	0	6	0,4
Сыпь⁷	20	0,4	13	0,4

*Химиотерапия: паклитаксел, доцетаксел, винфлунин.
**Степени по NCI CTCAE v4.
¹Включает диарею, гастроэнтерит, колит, энтероколит.
²Включает астению, усталость, потерю сознания.
³Включает боль в спине, миалгию, оссалгию, скелетно-мышечную боль, боль в конечностях, скелетно-мышечную боль в грудной клетке, скелетно-мышечный дискомфорт, боль в шее.
⁴Включает наличие крови в моче, гематурию, хроматурию.
⁵Включает кашель, продуктивный кашель.
⁶Включает диспноэ, диспноэ при нагрузке, свистящее дыхание.
⁷Включает макулопапулезную сыпь, сыпь в генитальной области, эритематозную сыпь, папулезную сыпь, пустулезную сыпь, эритему, медикаментозную сыпь, экзему, астеатозную экзему, контактный дерматит, акнеформный дерматит, дерматит, себорейный кератоз, лихеноидный кератоз.
Таблица 13. Изменения отдельных лабораторных показателей (по сравнению с исходным значением), которые возникали у ≥20% пациентов с уротелиальной карциномой при применении препарата Китруда^® в исследовании KEYNOTE-045

Лабораторный тест*	Китруда^® 200 мг 1 раз в 3 нед		Химиотерапия
Лабораторный тест*	Все степени** (%)	III–IV степень (%)	Все степени** (%)	III–IV степень (%)
Биохимический анализ крови
Повышение уровня глюкозы	52	8	60	7
Снижение уровня гемоглобина	52	13	68	18
Уменьшение количества лимфоцитов	45	15	53	25
Снижение уровня альбуминов	43	1,7	50	3,8
Снижение уровня натрия	37	9	47	13
Повышение уровня ЩФ	37	7	33	4,9
Повышение уровня креатинина	35	4,4	28	2,9
Снижение уровня фосфатов	29	8	34	14
Повышение уровня АСТ	28	4,1	20	2,5
Повышение уровня калия	28	0,8	27	6
Снижение уровня кальция	26	1,6	34	2,1

*Частота базируется на количестве пациентов, у которых есть исходные результаты теста и как минимум 1 результат в исследовании: Китруда^® (240–248 пациентов) и химиотерапия (238–24 пациента); снижение уровня фосфатов: Китруда^® n=232, химиотерапия n=222.
**Степени по NCI CTCAE v4.0.
Рак желудка
У 259 пациентов с раком желудка, зарегистрированных в исследовании KEYNOTE-059, средняя продолжительность экспозиции препарата Китруда^® составила 2,1 мес (диапазон от 1 дня до 21,4 мес). В исследование не включались пациенты с аутоиммунными заболеваниями или медицинскими состояниями, требующими применения иммуносупрессоров, или с клиническими проявлениями асцита. Побочные реакции, возникавшие у пациентов с раком желудка, были аналогичными таковым у пациентов с меланомой или НМРЛ.
Побочные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях или о которых известно из постмаркетингового опыта
В клинических исследованиях или в течение постмаркетингового периода сообщалось о таких побочных реакциях, как эозинофилия, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, гипофизит, недостаточность коры надпочечников, тиреоидит, сахарный диабет, эпилепсия, летаргия, синдром Гийена — Барре, миастенический синдром, ощущение сухости в глазах, гипертензия, сухость во рту, панкреатит, перфорация тонкой кишки, изменение цвета волос, узловатая эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, артрит, тендосиновит, гриппоподобные заболевания, озноб, повышение уровня амилазы.
Иммуногенность
Как и при применении всех терапевтических белков, существует вероятность иммуногенности. Пембролизумаб в минимальных концентрациях влияет на результаты электрохемилюминесцентного иммуноанализа; поэтому анализ выполняли у пациентов с концентрацией пембролизумаба ниже уровня переносимости в тесте на антитела к препарату. В клинических исследованиях у 27 (2,1%) из 1289 пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг 1 раз в 3 нед, 200 мг 1 раз в 3 нед или 10 мг/кг 1 раз в 2–3 нед, был положительным тест на антитела к пембролизумабу, возникшие в результате лечения; из них у 6 (0,5%) пациентов выявлены нейтрализующие антитела к пембролизумабу. Не наблюдалось изменения фармакокинетических параметров или повышения частоты реакций при проведении инфузии в случае образования связующих антител к пембролизумабу.
Выявление образования антител в значительной степени зависело от чувствительности и специфичности анализа. Дополнительно на частоту положительного результата в отношении антител (включая нейтрализующие антитела) может влиять несколько факторов, включая методологию теста, забор образцов, время забора образцов, препараты, применяемые одновременно, и основное заболевание. По этим причинам может быть дезинформативным сравнение уровня антител к препарату Китруда^® с уровнем антител к другим препаратам.