Фармакодинамика.

Механизм действия

Палбоциклиб является высокоселективным, обратимым ингибитором циклинзависимой киназы (CDK) 4 и 6. Циклин D1 и CDK4/6 являются компонентами многих нисходящих сигнальных путей, которые активируют клеточную пролиферацию.

Фармакодинамические эффекты

Угнетением CDK4/6 палбоциклиб снижает пролиферацию клеток, блокируя переход клеток от фазы G1 в фазу S клеточного цикла. Тестирование палбоциклиба на линиях клеток рака молочной железы с идентифицированным молекулярным профилем показали высокую активность против люминального рака молочной железы, особенно ER-положительного рака молочной железы. В протестированных клеточных линиях потеря ретинобластомы (Rb) была связана с потерей активности палбоциклиба. Однако в ходе дальнейшего исследования на свежих образцах опухолей не было выявлено какой-либо связи между экспрессией RB1 и ответом опухоли. Также не наблюдалось никакой причинной связи при изучении ответа на лечение палбоциклибом in vivo на моделях ксенотрансплантатов опухолей, полученных у пациентов (модели PDX). Имеющиеся клинические данные представлены в разделе о клинической эффективности и безопасности (см. раздел «Фармакодинамика»).

Электрофизиология сердца

Влияние палбоциклиба на интервал QT, корректированный в соответствии с частотой сердечных сокращений (QTc), оценивали с использованием электрокардиограммы (ЭКГ), подобранной по времени, путем оценки изменений по сравнению с начальными значениями и соответствующими фармакокинетическими данными, полученными у 77 пациентов с распространенным раком молочной железы . Палбоциклиб не удлиннял QTc в клинически значимых пределах в случае применения рекомендуемой дозы 125 мг один раз в день (режим 3/1)

Клиническая эффективность и безопасность

Рандомизированное исследование 3 фазы PALOMA-2: Ибранс в сочетании с летрозолом

Эффективность применения палбоциклиба в сочетании с летрозолом по сравнению с применением летрозола и плацебо оценивали в международном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании с параллельными группами, проведенном с участием женщин с ER-положительным, HER2-отрицательным местно распространенным раком молочной железы, который не поддается резекции или лучевой терапии с лечебной целью, либо с участием женщин с метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших системного лечения распространенного заболевания.

В целом 666 женщин в период после менопаузы были рандомизированы 2:1 в группу лечения палбоциклибом и летрозолом или плацебо и летрозолом и стратифицированы по локализации заболевания (висцеральное по сравнению с невисцелярным), периодом без признаков заболевания с момента окончания (нео)адъювантной терапии до рецидива заболевания (метастазы de novo ≤12 месяцев по сравнению с метастазами de novo >12 месяцев), а также по типу предыдущей (нео)адъювантной противоопухолевой терапии (наличие предварительной гормональной терапии по сравнению с отсутствием предварительной гормональной терапии). Пациенты с прогрессирующим, симптоматическим, висцеральным заболеванием с риском опасных для жизни осложнений в краткосрочной перспективе (в том числе больные с массивным неконтролируемым выпотом [плевры, перикарда, брюшины], легочным лимфангитом и поражением печени более чем на 50%), не могли быть привлечены в исследование.

Пациенты продолжали получать назначенное лечение до объективного прогрессирования заболевания, ухудшения симптомов, неприемлемой токсичности, смерти или отзыва согласия участия в исследовании. Перекрестное изменение лечения в группах не разрешалось.

Пациенты были тщательно распределены по начальным демографическим и прогностическим характеристикам в группу лечения палбоциклибом и летрозолом и группу лечения плацебо и летрозолом. Медиана возраста пациентов, включенных в это исследование, составляла 62 года (диапазон 28–89), 48,3% пациентов получали химиотерапию и 56,3% получали антигормональную терапию в составе (нео)адъювантного лечения до диагностирования распространенного рака молочной железы, а 37,2% пациентов не получали никакой предварительной системной терапии в составе (нео)адъювантного лечения. У большинства пациентов (97,4%) были метастазы в начальном состоянии, 23,6% пациентов имели только костное заболевание и 49,2% пациентов имели висцеральное заболевание.

Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), определенная по критериям оценки ответа у пациентов с солидными опухолями (RECIST) v1.1, по оценке исследователя. Вторичные конечные точки эффективности включали объективный ответ, клинический ответ, безопасность и изменение качества жизни.

До даты проведения среза данных 26 февраля 2016 г. исследование достигло своей основной цели — установления улучшения выживаемости без прогрессирования заболевания. Наблюдаемое отношение рисков составило 0,576 (95% доверительный интервал [ДИ]: 0,46, 0,72) в пользу применения палбоциклиба и летрозола, р-значение <0,000001 одностороннего стратифицированного лог-рангового критерия. После дополнительного 15-месячного периода дальнейшего наблюдения (дата проведения среза данных — 31 мая 2017 г.) выполнен обновленный анализ первичной и вторичной конечных точек. В целом было зарегистрировано 405 явлений ВБП: 245 явлений (55,2%) в группе палбоциклиба и летрозола и 160 явлений (72,1%) в группе препарата сравнения. Результаты изучения эффективности на основании первичного и обновленного анализов с учетом данных исследования PALOMA-2, по оценкам исследователя и независимого экспертного комитета, приведены в таблице 1.

Таблица 1. Исследование PALOMA-2 (выборка «пациенты, которым назначено лечение»).

Результаты оценки эффективности на даты профедения среза данных для первичного и обновленного анализов.

N — количество пациентов; ДИ — доверительный интервал; НО — не поддается оценке; ОВ — объективный ответ; ЧКО — частота клинического ответа; ВБП — выживаемость без прогрессирования.

*Вторичные конечные точки эффективности на основании подтвержденных и неподтвержденных ответов в соответствии с RECIST 1.1.

Были проведены серии анализов ВБП внутри подгрупп на основании прогностических факторов и начальных характеристик для исследования внутренней стабильности эффекта лечения. Снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в пользу группы применения палбоциклиба и летрозола наблюдалось во всех отдельных подгруппах пациентов, определенных по факторам стратификации и начальным характеристикам, про что свидетельствуют результаты первичного и обновлённого анализов.

На дату проведения среза данных 31 мая 2017 г. это снижение в пользу группы применения палбоциклиба и летрозола и далее наблюдалось в таких подгруппах: (1) пациенты с висцеральными метастазами (СР 0,62 [95% ДИ: 0,47; 0,81], медиана выживаемости без прогрессирования [мВБП] 19,3 месяца по сравнению с 12,3 месяца), или без висцеральных метастазов (СР 0,50 [95% ДИ: 0,37; 0,67], мВБП 35,9 месяцев по сравнению с 17,0 месяца) и (2) пациенты только с заболеваниями костей (СР 0,41 [95% ДИ: 0,26; 0,63], мВБП 36,2 месяца по сравнению с 11,2 месяца) или пациенты с заболеваниями не только костей (СР 0,62 [95% ДИ: 0,50; 0,78], мВБП 24,2 месяца по сравнению с 14,5 месяца). Аналогично снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в группе палбоциклиба в комбинации с летрозолом наблюдалось у 512 пациентов, у которых был получен положительный результат иммуногистохимического (ИГХ) анализа опухоли на экспрессию белка Rb (СР 0,543 [95% ДИ: 0,433; 0,681], мВБП 27 4 месяца по сравнению с 13,7 месяца). Для 51 пациентов с отсутствием экспрессии Rb, подтвержденной ИГХ исследованием, разница между группами терапии палбоциклибом в комбинации с летрозолом и плацебо в комбинации с летрозолом не была статистически значимой (СР 0,868 [95% ДИ: 0,424; 1,777], мВБП 23,2 по сравнению с 18,5 месяца).

Дополнительные показатели эффективности (объективный ответ и время до первого ответа опухоли [ЧТС]), которые оценивались в подгруппах пациентов с висцеральным заболеванием или без него, по состоянию на дату проведения среза данных 31 мая 2017 приведены в таблице 2.

Таблица 2. Результаты исследования PALOMA-2 в отношении эффективности у пациентов с висцеральными и невисцеральним заболеванием (пациенты Intent-to-Treat, по состоянию на дату проведения среза данных 31 мая 2017).

N — количество пациентов; ДИ — доверительный интервал; ОВ — объективный ответ на основании подтвержденных и неподтвержденных ответов согласно RECIST 1.1.; ВПО — время до первого ответа опухоли.

По состоянию на дату проведения обновленного анализа медиана времени от рандомизации до второй линии дальнейшей терапии составила 38,8 месяца в группе палбоциклиба в комбинации с летрозолом и 28,8 месяца в группе плацебо в комбинации с летрозолом, СР 0,73 (95% ДИ: 0,58; 0,91).

Рандомизированное исследование 3 фазы PALOMA-3: Ибранс в сочетании с фулвестрантом

Эффективность применения палбоциклиба в сочетании с фулвестрантом по сравнению с применением фулвестранта и плацебо оценивали в международном рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании с параллельными группами, проведенном с участием женщин с HR-положительным, HER2-отрицательным местно распространенным раком молочной железы, который не поддается резекции или лучевой терапии с лечебной целью, либо с участием женщин с метастатическим раком молочной железы независимо от статуса менопаузы, у которых прогрессировало заболевание после ранее проведенной гормональной терапии в составе (нео)адъювантной терапии или при метастазах.

В общем 521 женщину в период пре-/пери и постменопаузы с прогрессированием заболевания в течение 12 месяцев или по завершению адъювантной гормональной терапии, или в течение 1 месяца или по завершению предварительной гормональной терапии распространенного заболевания были рандомизированы в соотношении 2: 1 к группе применения палбоциклиба и фулвестранта или плацебо и фулвестранта. Пациентки были стратифицированы по задокументированной чувствительности к предыдущей гормональной терапии, статусу менопаузы на момент включения в исследование (в период пре/пери или постменопаузы) и наличию метастазов во внутренние органы. Женщины в период пре/перименопаузы получали агонист ЛГРГ гозерелин. Пациенты с прогрессирующим/метастатическим, симптоматическим, висцеральным заболеванием с риском опасных для жизни осложнений в краткосрочной перспективе (в том числе больные с массивным неконтролируемым выпотом [плевры, перикарда, брюшины], легочным лимфангитом и поражением печени более чем на 50%) не могли быть вовлечены в исследование.

Пациенты продолжали получать назначенное лечение до объективного прогрессирования заболевания, ухудшения симптомов, неприемлемой токсичности, смерти или отзыва согласия на участие в исследовании. Перекрестное изменение лечения в группах не разрешалось.

Пациенты были тщательно распределены по начальным демографическим и прогностическим характеристикам в группы палбоциклиба и фулвестранта и группу плацебо и фулвестранта. Медиана возраста включенных в исследование пациентов составила 57 лет (диапазон от 29 до 88). Большинство участников исследования принадлежали к европеоидной расе, имели зарегистрированную чувствительность к предыдущей гормональной терапии и были в периоде постменопаузы. Примерно 20% пациентов были в периоде пре/перименопаузы. Все пациенты предварительно получали системную терапию, и большинство пациентов каждой группы лечения предварительно получали химиотерапию по поводу первичного диагноза. Более половины пациентов (62%) имели функциональный статус по ECOG PS 0, у 60% пациентов были метастазы во внутренние органы и 60% пациентов получили более чем 1 предварительную гормональную терапию по поводу первичного диагноза.

Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания, определенного по критериям RECIST 1.1, по оценке исследователя. Дополнительные анализы ВБП были определены на основании оценки независимой центральной радиологической экспертизы. Вторичные конечные точки включали объективный ответ, частоту клинического ответа, общую выживаемость (ОВ), безопасность и время до ухудшения симптомов по конечной точке интенсивность боли.

Исследование достигло своей основной конечной точки — длительной ВБП по оценкам исследователя при промежуточном анализе 82% запланированных данных ВБП; результаты были выше заранее определенного предела эффективности Хейбиттла-Пето (α = 0,00135), демонстрируя статистически значимое удлинение выживаемости без прогрессирования заболевания и клинически значимый эффект лечения.

Более детальная информация об эффективности приведена в таблице 3.

После дальнейшего наблюдения (среднее время — 45 месяцев) был проведен окончательный анализ ОВ на основании 310 случаев (60% рандомизированных пациентов). Разница в медианной ОВ составила 6,9 месяца между группой палбоциклиба в комбинации с фулвестрантом и группой плацебо в комбинации с фулвестрантом; этот результат не был статистически значимым в соответствии с предварительно определенным (односторонним) уровнем значимости 0,0235. В группе плацебо в комбинации с фулвестрантом 15,5% рандомизированных пациентов получали палбоциклиб и другие ингибиторы циклинозависимой киназы как дальнейшее лечение после прогрессирования заболевания.

Результаты в отношении ВБП, оцениваемой исследователем, и окончательные данные по ОВ, полученные в исследовании PALOMA-3, представлены в таблице 3.

Таблица 3. Результаты в отношении эффективности — исследование PALOMA-3 (по оценке исследователя, пациенты Intent-to-Treat).

ЧКО — частота клинического ответа; ДИ — доверительный интервал; N — количество пациентов; ОВ — объективный ответ.

Вторичные конечные точки эффективности на основании подтвержденных и неподтвержденных ответов согласно RECIST 1.1.

*Не имеет статистической значимости.

† Одностороннее p-значение, полученное на основе логарифмического рангового критерия, со стратификацией по наличию висцеральных метастазов и чувствительности к предыдущей эндокринной терапии на момент рандомизации.

Снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в пользу группы применения палбоциклиба и фулвестранта наблюдалось во всех отдельных подгруппах пациентов, определенных по показаниям стратификации и начальным характеристикам. Эффект был показательным среди женщин в пре/перименопаузе (СР 0,46 [95% ДИ: 0,28; 0,75]) и женщин в постменопаузе (СР 0,52 [95% ДИ: 0,40; 0,66] ), а также у пациентов с метастазами во внутренние органы (СР 0,50 [95% ДИ: 0,38; 0,65]) и пациентов без метастазов во внутренние органы (СР 0,48 [95% ДИ: 0,33 ; 0,71]). Польза также наблюдалась независимо от линий предшествующей терапии при наличии метастазов, при 0 (СР 0,59 [95% ДИ: 0,37; 0,93]), 1 (СР 0,46 [95% ДИ: 0,32; 0 64]), 2 (СР 0,48 [95% ДИ: 0,30; 0,76]) или ≥3 линий (СР 0,59 [95% ДИ: 0,28; 1,22]). Дополнительные показатели эффективности (ОВ и ЧПО), которые оценивали в подгруппах пациентов с висцеральным заболеванием или без него, показаны в таблице 4.

Таблица 4. Результаты исследования PALOMA-3 по эффективности при висцеральном и невисцеральном заболевании (пациенты Intent-to-Treat).

N — количество пациентов; ДИ — доверительный интервал; OО = объективный ответ на основании подтвержденных и неподтвержденных ответов в соответствии с RECIST 1.1; ЧПО — время до первого ответа опухоли.

Была собрана информация о симптомах, о которых сообщали пациенты, и проведена общая оценка качества жизни с использованием анкеты, разработанной Европейской организацией исследований и лечения рака EORTC QLQ-C30, и модуля для рака молочных желез EORTC QLQ-BR23. В общем 335 пациентов из группы применения палбоциклиба и фулвестранта и 166 пациентов из группы монотерапии фулвестрантом ответили на анкету в начале исследования и по крайней мере во время 1-го визита после начала.

Время до ухудшения было заранее установлено как время между начальным уровнем боли и первым возникновением увеличение ≥ 10 баллов по сравнению с исходным состоянием по шкале болевого симптома. Включение палбоциклиба в схему лечения фулвестрантом значительно задерживало время до ухудшения симптомов боли по сравнению с применением плацебо и фулвестранта (в среднем 8,0 месяцев по сравнению с 2,8 месяца, СР 0,64 [95% ДИ: 0,49; 0,85 ]; p <0,001).

Европейское агентство по оценке лекарственных средств отклонило требование предоставлять результаты исследований препарата Ибранс во всех субпопуляциях педиатрических пациентов при лечении рака молочной железы (см. информацию о применении детям в разделе «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Фармакокинетику палбоциклиба оценивали у пациентов с солидными опухолями, в том числе с распространенным раком молочной железы, и у здоровых добровольцев.

Абсорбция

Среднее значение Cmax палбоциклиба обычно достигается через 6–12 часов после перорального приёма. Средняя абсолютная биодоступность палбоциклиба после перорального применения дозы 125 мг составляет 46%. При применении доз в диапазоне от 25 мг до 225 мг площадь под кривой (AUC) и Cmax росли в целом пропорционально дозе. Равновесное состояние достигалось в течение 8 суток после применения препарата один раз в сутки. При повторяющемся применении один раз в сутки палбоциклиб накапливался со средним коэффициентом кумуляции 2,4 (диапазон 1,5–4,2).

Влияние пищи

Абсорбция и экспозиция палбоциклиба при применении натощак были очень низкими примерно у 13% пациентов. Прием пищи повышал экспозицию палбоциклиба в этой небольшой подгруппе пациентов, но не приводил к клинически значимым изменениям экспозиции палбоциклиба у остальных пациентов.

По сравнению с применением палбоциклиба утром натощак, средние значения AUCinf и Cmax палбоциклиба увеличились на 21% и 38% при применении с пищей с высоким содержанием жира, на 12% и 27% при применении с пищей с низким содержанием жира и на 13% и 24% , если еду с умеренным содержанием жира принимали за 1 час до и через 2 часа после применения дозы палбоциклиба. Кроме того, прием пищи значительно снизил межсубъектную и внутрисубьектную вариабельность экспозиции палбоциклиба. На основании этих результатов, палбоциклиб следует применять во время еды (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Связывание палбоциклиба с белками плазмы крови человека in vitro составляет ~ 85% независимо от концентрации препарата. Среднее значение индекса фракции неизмененного палбоциклиба (fu) в плазме крови человека in vivo повышалась инкрементально при ухудшении функции печени. Четкой зависимости между средним значением индекса фракции неизмененного палбоциклиба (fu) в плазме крови человека in vivo и ухудшением функции почек не установлено. In vitro поглощение палбоциклибу в гепатоцитах человека происходит главным образом посредством пассивной диффузии. Палбоциклиб не является субстратом OATP1B1 и OATP1B3.

Биотрансформация

Исследования in vivo и in vitro продемонстрировали, что у человека палбоциклиб метаболизируется в печени. После перорального однократного применения [14C] палбоциклиба в дозе 125 мг у человека основными метаболическими путями палбоциклиба были окисление и сульфирование, а вспомогательными путями — ацилирование и глюкуронирование. Палбоциклиб в плазме был основным циркулирующим веществом, котрое высвободилось из лекарственного средства.

Большая часть препарата была выведена в виде метаболитов. В кале основным метаболитом лекарственного средства был конъюгат сульфаминовой кислоты и палбоциклиба, на него приходилось 25,8% применённой дозы. Исследования in vitro с применением гепатоцитов человека, печеночных цитозольных и S9 фракций и рекомбинантных ферментов сульфотрансферазы (SULT) продемонстрировали, что в основном CYP3A и SULT2A1 принимают участие в метаболизме палбоциклиба.

Выведение

Среднее геометрическое воображаемого общего клиренса (CL/F) палбоциклиба составило 63 л/ч, и среднее геометрическое периода полувыведения из плазмы крови составляло 28,8 часа у пациентов с распространенным раком молочной железы. У 6 здоровых добровольцев мужского пола, которые получили однократную перорально дозу [14C] палбоциклиба, в среднем 92% примененной радиоактивной дозы были выведены в течение 15 суток преимущественно с калом (74% дозы), 17% дозы — с мочой. Выведение неизмененного палбоциклиба с калом и мочой составило 2% и 7% от введенной дозы соответственно.

In vitro палбоциклиб не является ингибитором CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 2D6, не является индуктором CYP1A2, 2B6, 2C8 и 3A4 в клинически значимых концентрациях.

Оценивание, проводимое in vitro, продемонстрировало, что палбоциклиб имеет низкий потенциал ингибирования активности транспортера органических анионов (OAT) 1, OAT3, транспортера органических катионов (OCT) 2, транспортного полипептида органических анионов (OATP) 1B1, OATP1B3 и транспортных белков желчных солей (BSEP) в клинически значимых концентрациях.

Особые популяции.

Возраст, пол и масса тела

По результатам популяционного анализа фармакокинетики у 183 пациентов с раком (50 мужчин и 133 женщины в возрасте от 22 до 89 лет и с массой тела в диапазоне от 38 до 123 кг) пол не влиял на экспозицию палбоциклиба, возраст и масса тела не имели клинически важного влияния на экспозицию палбоциклиба.