фармакодинамика.
Механизм действия. Эти ушные капли содержат противомикробное средство класса фторхинолонов — ципрофлоксацин. Механизм антибактериального действия ципрофлоксацина обусловлен способностью угнетать топоизомеразу II типа (ДНК-гиразу) и топоизомеразу IV, которые являются важными для многих процессов жизненного цикла ДНК, таких как репликация, транскрипция, репарация и рекомбинация.
Обычно чувствительные виды микроорганизмов при остром среднем отите при шунте барабанной перепонки: аэробные грампозитивные микроорганизмы (Staphylococcus aureus (чувствительные к метициллину), Streptococcus pneumoniae); аэробные грамнегативные микроорганизмы (Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Pseudomonas aeruginosa).
Виды, для которых приобретенная резистентность может быть проблематичной: аэробные грампозитивные микроорганизмы (Staphylococcus aureus (резистентные к метициллину)).
Обычно чувствительные виды микроорганизмов при остром наружном отите: аэробные грампозитивные микроорганизмы (Staphylococcus aureus (чувствительные к метициллину); аэробные грамнегативные микроорганизмы (Pseudomonas aeruginosa).
Механизм действия кортикостероида дексаметазона еще окончательно не установлен. Однако известно, что ГКС связываются с рецепторами в цитоплазме, осуществляют транслокацию в ядро с дальнейшим связыванием с кортикостероидчувствительными элементами на кортикостероидчувствительных генах. Известно, что ГКС увеличивают транскрипцию противовоспалительных белков, а также угнетают экспрессию нескольких воспалительных генов. Противовоспалительная активность дексаметазона приблизительно в 25 раз сильнее, чем у гидрокортизона.
Фармакокинетика
Ципрофлоксацин
Всасывание. Уровни ципрофлоксацина в плазме очень низкие после местного применения в уши дозы комбинированного препарата 3 мг/1 мг ушных капель, суспензии, у пациентов детского возраста. После закапывания по 4 капли в каждое ухо (эквивалентно 0,84 мг дозы ципрофлоксацина) C_max ципрофлоксацина достигались в течение 1 ч и были в диапазоне от менее чем 0,50 нг/мл до 3,45 нг/мл со средним значением C_max = 1,33 нг/мл. После достижения C_max выведение ципрофлоксацина из плазмы происходит с периодом полураспада ≈3 ч, который является аналогичным такому показателю у взрослых после пероральной дозы.
Распределение. Исследования на животных свидетельствуют, что ципрофлоксацин распределяется по всем основным органам и тканям. Самые высокие концентрации, как правило, достигаются в печени и почках. Низкие концентрации отмечаются в мозгу, жире и костях. Повышение дозы приводит к пропорциональным повышениям концентрации в тканях. Распределение и элиминация радиоактивности подобны после однократных и многократных доз. Ципрофлоксацин не связывается экстенсивно с белками плазмы крови.
Ципрофлоксацин выделялся с молоком у животных в период лактации. Присутствие радиоактивности в молоке связано прежде всего с наличием неизмененного исходного препарата. Беременным животным вводили ¹⁴C-ципрофлоксацин, радиоактивность распределялась на плод, но ее уровень был c более низким содержанием, чем наблюдавшийся в плазме крови матери.
Биотрансформация. Метаболизм ципрофлоксацина схож у животных и человека. Ципрофлоксацин неэкстенсивно метаболизируется и выводится, главным образом, с мочой в неизмененном виде. Метаболизм приводит к появлению метаболитов со значительно меньшей микробиологической активностью, чем у исходного препарата. В исследованиях in vitro у животных и в микросомах печени человека ципрофлоксацин угнетал биотрансформацию с помощью CYP 1A и CYP 3A. Взаимодействия между лекарственными средствами были продемонстрированы для нескольких специфических препаратов после совместного применения с ципрофлоксацином в/в и перорально. Некоторые из этих взаимодействий были связаны со способностью ципрофлоксацина угнетать биотрансформации, происходящие с участием изоферментов CYP IA и CYP 3A.
Элиминация. Ципрофлоксацин выводится с мочой, калом и желчью. У животных после в/в применения 51% дозы определяется в моче и 47% — в кале. У животных и человека экскреция — основной путь элиминации. Существенной энтерогепатической циркуляции у животных не отмечалось.
Дети. После однократного закапывания по 4 капли в оба уха (8 капель) у детей среднее значение C_max в плазме крови ципрофлоксацина составляла 1,33±0,96 нг/мл. После этого концентрация ципрофлоксацина снизилась и не подлежала количественному определению (<0,50 нг/мл) через 6 ч после введения дозы, что указывает на низкое системное влияние. Среднее значение C_max ципрофлоксацина (1,33 нг/мл) в ≈570 раз меньше, чем среднее значение C_max = 760 нг/мл, о котором сообщали после применения терапевтической пероральной дозы ципрофлоксацина 250 мг у взрослых исследуемых. Среднее значение T_½ ципрофлоксацина составляло ≈3 ч, что является аналогичным такому показателю у взрослых после приема пероральной дозы. Системное влияние ципрофлоксацина, наблюдавшееся в клинических исследованиях после местного применения в уши, является максимальным у детей с острым средним отитом при шунте барабанной перепонки из-за наличия шунта барабанной перепонки без отореи. Не ожидается, что системное влияние ципрофлоксацина у больных острым наружным отитом после местного ушного применения будет выше, чем у больных детей с шунтом барабанной перепонки в связи с низкой биодоступностью местных препаратов через неповрежденную барабанную перепонку.
Дексаметазон.
Всасывание. Уровни дексаметазона в плазме очень низкие после местного применения в уши дозы комбинированного препарата 3 мг/1 мг ушных капель, суспензии, для пациентов детского возраста. После закапывания по 4 капли в каждое ухо (эквивалентно 0,28 мг дозы дексаметазона) C_max дексаметазона достигались в течение 1 ч со средним значением C_max 0,09 нг/мл. После достижения C_max выведение дексаметазона из плазмы происходит с периодом полураспада ≈4 ч, что является аналогичным такому показателю у взрослых после пероральной дозы.
Распределение. Средний объем распределения у человека от 0,576 до 1,15 л/кг. У животных ГКС распределяются в мышцы, печень, кожу, кишечник и почки. У крыс дексаметазон проникает через плаценту, но уровни в плазме крови у плода ниже материнских уровней. Дексаметазон также проникает в грудное молоко, но в незначительном количестве. Приблизительно 77–84% дексаметазона связывается с альбумином плазмы крови.
Биотрансформация. Основной способ выведения дексаметазона — метаболизм в печени. Около 60% дозы у человека определяется в моче в виде 6-(β)-гидроксидексаметазона, при этом 6-(β)-гидрокси-20-дигидроксиметазон также считается важным метаболитом, выявляемым в моче. Исходный дексаметазон в моче не был выявлен. Основной изофермент Р450, ответственный за биотрансформации дексаметазона, — CYP 3A4. Клиренс дексаметазона у человека составляет 0,111–0,225 л/ч/кг, конечный T_½ — 3–4,7 ч. Метаболизм дексаметазона индуцируется противосудорожными средствами и угнетается изониазидом и мощным ингибитором Р450 CYP 3A4 итраконазолом.
Дети. После однократного закапывания по 4 капли в оба уха (8 капель) у детей среднее значение C_max дексаметазона в плазме крови составляло 0,90±1,04 нг/мл. После этого концентрация дексаметазона снижается и не подлежит количественному определению (<0,05 нг/мл) через 6 ч после введения дозы, что указывает на низкое системное влияние. Среднее значение C_max дексаметазона (0,90 нг/мл) в ≈8,8 раза меньше, чем среднее значение C_max = 7,9 нг/мл, о котором сообщалось после пероральной дозы дексаметазона 0,5 мг у взрослых исследуемых. Среднее значение T_½ дексаметазона составляло ≈4 ч, что является аналогичным такому показателю у взрослых после приема пероральной дозы. Системное влияние дексаметазона, которое наблюдалось в клинических исследованиях после местного применения в уши, является максимальным у детей с острым средним отитом при шунте барабанной перепонки из-за наличия шунта барабанной перепонки без отореи. Не ожидается, что системное влияние дексаметазона у больных острым наружным отитом после местного применения в уши будет выше, чем у больных детей с шунтом барабанной перепонки в связи с низкой биодоступностью местных препаратов через неповрежденную барабанную перепонку.