Фармакодинамика.

Улинастатин является поливалентным ингибитором протеазы серина типа Кунитц, найденным в моче и крови человека. Улинастатин ингибирует маркеры воспаления, трипсин, поджелудочную эластазу, полиморфонуклеарную, лейкоцитарную эластазу и производство ФНО-α и интерлейкина 1,8 и 6, что стимулируется эндотоксинами. Улинастатин ослабляет повышение высвобождения нейтрофилов эластазы, таким образом замедляя рост провоспалительных цитокинов, а также ингибирует секрецию провоспалительных цитокинов IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-11, TNF, N.O., PAF. Он ингибирует коагуляцию и фибринолиз и способствует микроперфузии. Имеет свойство стабилизировать лизосомальную мембрану и сокращать производство свободных кислородных радикалов.

Улинастатин ингибирует активность различных гидролаз и повышенное высвобождение медиаторов воспаления и улучшает микроциркуляцию и тканевую перфузию. Он является эффективным препаратом в лечении острого панкреатита, хронического рецидивирующего панкреатита. Улинастатин блокирует развитие синдрома системной воспалительной реакции (SIRS) и защищает функцию важных органов. Различные протеазы серина, такие как трипсин, тромбин, химотрипсин, калликреин, плазмин, эластаза, катепсин и факторы Xa, Xia и Xlla подавляются улинастатином. Улинистатин оказывает локализованное противовоспалительное действие и подавляет протеолитическое действие трипсина на ряд тканей, прежде всего тканей поджелудочной железы. Улинастатин является ингибитором серин-протеиназы, снижает воспалительную реакцию, возникающую в результате острого панкреатита. Улинастатин предотвращает повреждение органа через подавление активности этих протеаз. Препарат также демонстрирует защитные эффекты организма в течение послеоперационного периода.

В клинической практике препарат применяется при лечении острого сепсиса, хронического рецидивирующего панкреатита. Улинастатин в основном подавляет воспалительные протеазы, в том числе трипсин, химотрипсин, плазмин, катепсин G, и эластазу лейкоцитов, а также протеазы в коагуляционном каскаде. Как в случае с другими ингибиторами серин-протеазы, улинастатин, согласно имеющимся данным, кроме блокирования пути протеазы in vitro, имеет также противовоспалительные свойства. Улинастатин ингибирует увеличенное производство провоспалительных молекул, таких как простагландин H2 синтаза-2, тромбоксан B2, интерлейкин (IL) -8 и фактор некроза опухолей, вызванный липополисахаридом in vitro.

С целью оценки защитного эффекта и механизма действия было проведено исследование улинастатина на животных с экспериментальным острым панкреатитом, вызванным предельно допустимой дозой церулина (5 мкг/кг/ч на 3,5 ч). Улинастатин в дозе 10 000 ЕД/кг/час вводили тремя способами непрерывного внутривенноговливания: (1) 2 ч до и во время вливания церулина (2) только во время вливания церулина и (3) начиная через 1 ч после начала вливания церулина и продолжали в течение 3,5 часа. В протоколе 1 и 2 улинастатин оказывал более значительное защитное действие, чем в 3. В протоколе 1 улинастатин оказывал самое защитное действие по всем параметрам, которые были проверены (уровень амилазы плазмы крови, содержание воды в поджелудочной железе и амилазы, распределение лизосомальных ферментов, клеточная и лизосомальная резистентность ). Эти результаты означают, что введение улинастатина до и во время внутривенного вливания церулина может остановить патогенез и развитие панкреатита из-за подавления цепной реакции активации панкреатических ферментов, тесно связанных с перераспределением лизосомальных ферментов и лизосомальной резистентностью.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения 300000 МЕ/10 мл, в крови здорового человека концентрация уменьшается линейно через 3 ч. Период полувыведения составляет около 40 мин. Через 6 ч после введения, 24% улинастатина обнаруживается в моче.

Период полувыведения улинастатина в течение 0–3 ч после инъекции составил 33 мин, а в течение следующих 4 ч период полувыведения составлял 2 ч.

Распределение улинастатина был исследовано после инъекции животным путем измерения радиоактивности в оперативно удаленных органах. Через 15 мин после инъекции было установлено 44% радиоактивности в почках и 9% — в печени, что свидетельствует о том, что почки являются главным местом метаболизма улинастатина.