фармакодинамика
Механизм действия. Препарат Спиолто Респимат содержит два активных ингредиента: тиотропий, антагонист мускариновых рецепторов длительного действия, и олодатерол, β₂-адреномиметик длительного действия.
Два активных ингредиента проявляют дополнительную бронходилатирующую активность посредством различного механизма действия. Поскольку считается, что мускариновые рецепторы преобладают в центральных дыхательных путях, а β₂-адренорецепторы имеют высокий уровень экспрессии в периферических дыхательных путях, комбинация тиотропия и олодатерола должна обеспечивать оптимальную бронходилатирующую активность во всех частях легких.
Тиотропий. Тиотропия бромид является специфическим антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия. Тиотропий имеет подобное сродство к подтипам рецепторов М₁-М₅. В дыхательных путях тиотропия бромид конкурентно и обратимо связывается с М₃-рецепторами бронхиальных гладких мышц, противодействуя холинергическому (бронхосуживающему) влиянию ацетилхолина, что приводит к расслаблению бронхиальных гладких мышц. Эффект был дозозависимым и длился более 24 ч. Поскольку тиотропий является бронхоселективным N-четвертичным антихолинергиком, при ингаляционном применении он демонстрирует приемлемый терапевтический диапазон до появления системных антихолинергических эффектов.
Олодатерол. Олодатерол имеет высокое сродство и селективность относительно β₂-адренорецепторов человека.
Исследования in vitro показали, что агонистическая активность олодатерола по отношению к β₂-адренорецепторам в 241 раз превышает активность по отношению к β₁-адренорецепторам и в 2299 раз — к β₃-адренорецепторам.
Олодатерол действует путем связывания и активации β₂-адренорецепторов после местного введения путем ингаляции.
Активация β₂-адренорецепторов в дыхательных путях приводит к стимуляции внутриклеточной аденилциклазы, которая участвует в синтезе циклического 3,5-аденозинмонофосфата (цАМФ). Повышение уровня цАМФ вызывает бронходилатацию, расслабляя гладкомышечные клетки в дыхательных путях. Олодатерол является селективным агонистом β₂-адренорецепторов длительного действия, характеризуется быстрым началом действия и длительным сохранением эффекта в течение не менее 24 ч.
β-адренорецепторы делятся на 3 подвида: β₁-адренорецепторы, которые локализованы в основном на гладких мышцах сердца, β₂-адренорецепторы — на гладких мышцах дыхательных путей и β₃-адренорецепторы, содержащиеся в жировой ткани. β₂-агонисты вызывают бронходилатацию. Несмотря на то что β₂-адренорецепторы являются преобладающими адренорецепторами в гладких мышцах дыхательных путей, они присутствуют также и на поверхности многих других клеток, в том числе в эпителии и эндотелии легких и сердца. Точная функция β₂-рецепторов в сердце неизвестна, но их присутствие указывает на возможность влияния на сердце даже высокоселективных β₂-адреномиметиков.
Влияние на электрофизиологию сердца
Тиотропий. Во время специализированного исследования интервала Q–T с участием 53 здоровых добровольцев тиотропий в дозе 18 мкг и 54 мкг в форме порошка для ингаляций (то есть в 3 раза выше терапевтической дозы) в течение 12 дней не вызывал значительного удлинения интервала Q–T на ЭКГ.
Олодатерол. Влияние олодатерола на интервал Q–T/Q–Tc на ЭКГ оценивалось у 24 здоровых добровольцев обоего пола в ходе двойного слепого рандомизированного плацебо- и активно (моксифлоксацин) контролируемого исследования. Установлено, что однократное применение олодатерола в дозах 10, 20, 30 и 50 мкг приводило через 20 мин – 2 ч к увеличению (по сравнению с плацебо) интервала Q–T (по сравнению с исходным значением), который при повышении дозы в среднем увеличивался с 1,6 мс (олодатерол в дозе 10 мкг) до 6,5 мс (олодатерол в дозе 50 мкг), причем верхний предел двусторонних 90% доверительных интервалов был <10 мс для всех дозировок для индивидуально скорректированного интервала Q–T (Q–Tc–I).
Влияние олодатерола в дозе 5 мкг и 10 мкг на ЧСС и сердечный ритм оценивалось с помощью непрерывной 24-часовой записи ЭКГ (холтеровский мониторинг) в подгруппе из 772 пациентов в ходе 48-недельного плацебо-контролируемого исследования фазы III. Не выявлено тенденций к изменению частоты ритма сердца или частоты экстрасистол и их типа в зависимости от величины дозы препарата или от времени. Изменения экстрасистол от исходного уровня к концу лечения не указывают на достоверную разницу между олодатеролом 5 мкг, 10 мкг и плацебо.
Препарат Спиолто Респимат. В двух 52-недельных рандомизированных двойных слепых исследованиях препарата Спиолто Респимат участвовали 5162 пациента с ХОЗЛ. При обобщенном анализе количество пациентов с изменениями интервала Q–Tc–F с откорректированным исходным уровнем (коррекция по формуле Fridericia), что составляет >30 мс через 40 мин после приема дозы на 85-й, 169-й и 365-й день, колебалось в пределах 3,1; 4,7 и 3,6% в группе приема препарата Спиолто Респимат по сравнению с 4,1; 4,4 и 3,6% в группе приема олодатерола в дозе 5 мкг и 3,4; 2,3 и 4,6% в группе приема тиотропия в дозе 5 мкг соответственно.
Клиническая эффективность и безопасность. Программа клинической разработки фазы III для препарата Спиолто Респимат включала три рандомизированных двойных слепых исследования:

два повторных 52-недельных исследования в параллельных группах для сравнения препарата Спиолто Респимат с тиотропием в дозе 5 мкг и олодатеролом в дозе 5 мкг (1029 пациентов получали препарат Спиолто Респимат) [исследования 1 и 2];
одно 6-недельное перекрестное исследование для сравнения препарата Спиолто Респимат с тиотропием в дозе 5 мкг, олодатеролом в дозе 5 мкг и плацебо (139 пациентов получали препарат Спиолто Респимат) [исследование 3].

В ходе этих исследований препараты сравнения, тиотропий в дозе 5 мкг, олодатерол в дозе 5 мкг и плацебо, применялись через ингалятор Респимат.
Влияние на функцию легких. Во время 52-недельного исследования препарат Спиолто Респимат, который применяли 1 раз в сутки утром, обеспечивал четкое улучшение показателей функции легких через 5 мин после приема первой дозы по сравнению с тиотропием в дозе 5 мкг (среднее улучшение показателя ОФВ₁ (объема форсированного выдоха за первую секунду)): 0,137 л в группе приема препарата Спиолто Респимат по сравнению с 0,058 л в группе приема тиотропия в дозе 5 мкг [p<0,0001] и 0,125 л в группе приема олодатерола в дозе 5 мкг [p=0,16]).
В обоих исследованиях значительное улучшение отмечено по показателям AUC_0-3h ОФВ₁ и минимального ОФВ₁ через 24 нед (первичные критерии оценки эффективности для легочной функции) в группе приема препарата Спиолто Респимат по сравнению с группой приема тиотропия в дозе 5 мкг и группой приема олодатерола в дозе 5 мкг.
У пациентов с большей степенью возвратности на исходном уровне в целом наблюдалась лучшая бронходилатирующая реакция на препарат Спиолто Респимат, чем у пациентов с меньшей степенью возвратности на исходном уровне.
Бронходилатирующее влияние препарата Спиолто Респимат по сравнению с тиотропием в дозе 5 мкг и олодатеролом в дозе 5 мкг сохранялось в течение всего 52-недельного периода лечения. Препарат Спиолто Респимат также улучшал ПОС_выд (пиковая объемная скорость выдоха) утром и вечером, что определялось по ежедневным записям пациентов по сравнению с тиотропием в дозе 5 мкг и олодатеролом в дозе 5 мкг.
Во время 6-недельного исследования препарат Спиолто Респимат обусловил значительно большую реакцию ОФВ₁ по сравнению с тиотропием в дозе 5 мкг, олодатеролом в дозе 5 мкг и плацебо (p<0,0001) в течение полного 24-часового интервала введения.
Качество жизни, обусловленное состоянием здоровья. Препарат Спиолто Респимат показал улучшение качества жизни, обусловленной состоянием здоровья, по шкале респираторного опросника больницы святого Георгия (РОБСГ). Через 24 нед отмечено статистически значимое улучшение среднего суммарного балла по РОБСГ в группе приема препарата Спиолто Респимат по сравнению с группой приема тиотропия в дозе 5 мкг, в группе приема олодатерола в дозе 5 мкг; улучшение наблюдалось по всем показателям РОБСГ. У большинства пациентов, принимавших препарат Спиолто Респимат, наблюдали клинически значимое улучшение суммарного балла по РОБСГ (МКВО (минимальное клинически важное отличие), определенное как снижение минимум на 4 пункта от исходного уровня) по сравнению с пациентами, которые принимали тиотропий в дозе 5 мкг (57,5% по сравнению с 48,7%, p=0,0001) и олодатерол в дозе 5 мкг (57,5% по сравнению с 44,8%, p<0,0001).
Одышка. Через 24 нед применения препарата Спиолто Респимат у большего числа пациентов существенно уменьшилась выраженность одышки по сравнению с группой приема тиотропия в дозе 5 мкг (54,9% по сравнению с 50,6%, p=0,0546) и группой приема олодатерола в дозе 5 мкг (54,9% по сравнению с 48,2%, p=0,0026).
Применение препарата неотложной помощи. Пациенты, принимавшие препарат Спиолто Респимат, реже использовали в дневное и ночное время препарат неотложной помощи (сальбутамол) по сравнению с пациентами, которые принимали тиотропий в дозе 5 мкг и олодатерол в дозе 5 мкг (среднее количество случаев применения дневного препарата неотложной помощи в группе приема препарата Спиолто Респимат составляет 0,76 случая в сутки по сравнению с 0,97 случая в сутки в группе приема тиотропия в дозе 5 мкг и 0,87 случая в сутки в группе приема олодатерола в дозе 5 мкг, p<0,0001; среднее количество случаев применения в ночное время препарата неотложной помощи в группе приема препарата Спиолто Респимат составляет 1,24 случая в сутки по сравнению с 1,69 случая в сутки в группе приема тиотропия в дозе 5 мкг и 1,52 случая в сутки в группе приема олодатерола в дозе 5 мкг, p<0,0001).
Глобальная оценка пациентами. Пациенты, принимавшие препарат Спиолто Респимат, чувствовали большее улучшение респираторного статуса по сравнению с пациентами, которые принимали тиотропий в дозе 5 мкг и олодатерол в дозе 5 мкг, что измерялось по шкале Глобальной оценки пациентом.
Обострение. Тиотропий в дозе 5 мкг ранее демонстрировал клинически значимое снижение риска развития обострений ХОЗЛ по сравнению с плацебо. Обострения ХОЗЛ включены как дополнительная конечная точка во время проведения 52-недельных основных исследований (исследование 1 и 2). В базе сводных данных доля пациентов, у которых отмечали минимум один случай обострения ХОЗЛ умеренной/тяжелой степени, составила 27,7% в группе приема препарата Спиолто Респимат и 28,8% в группе приема тиотропия в дозе 5 мкг (p=0,39 ). Для этих исследований не был разработан специальный дизайн для оценки влияния методики лечения на течение обострения ХОЗЛ.
Емкость вдоха, степень затруднения дыхания и физическая выносливость. Влияние Спиолто Респимат на емкость вдоха, степень затруднения дыхания и максимальную физическую выносливость исследовали во время трех рандомизированных двойных слепых исследований у пациентов с ХОЗЛ [исследования 4, 5 и 6].
Препарат Спиолто Респимат значительно улучшил емкость вдоха в состоянии покоя через 2 ч после приема дозы по сравнению с тиотропием в дозе 5 мкг (0,114 л, p<0,0001, исследование 4; 0,088 л, p=0,0005, исследование 5), олодатеролом в дозе 5 мкг (0,119 л, p<0,0001, исследование 4; 0,080 л, p=0,0015, исследование 5) и плацебо (0,244 л, p<0,0001, исследование 4; 0,265 л, p<0,0001, исследование 5) через 6 нед.
Во время исследований 4, 5 и 6 препарат Спиолто Респимат значительно улучшил время выносливости при физических нагрузках по сравнению с плацебо через 6 нед (улучшение на 20,9%, p<0,0001 и 13,4%, p<0,0001 в исследованиях 4 и 5 соответственно) и 12 нед (улучшение на 13,8%, p=0,021; исследование 6).
Дети. Эффективность и безопасность препарата Спиолто Респимат при ХОЗЛ у детей не устанавливались.
Фармакокинетика. При применении тиотропия и олодатерола в комбинации в форме для ингаляций фармакокинетические параметры обоих компонентов были аналогичны тем, которые отмечены при приеме каждого активного компонента в отдельности.
Тиотропий и олодатерол демонстрируют линейную фармакокинетику в терапевтическом диапазоне. После повторных ингаляций препарата 1 раз в сутки равновесное состояние тиотропия достигается на 7-й день. Равновесное состояние олодатерола достигается через 8 дней при ингаляциях 1 раз в сутки, а степень воздействия повышалась по сравнению с применением разовой дозы в 1,8 раза.
Абсорбция
Тиотропий. При ингаляции здоровыми добровольцами молодого возраста данные по выведению с мочой показывают, что около 33% дозы ингаляции через ингалятор Респимат попадает в системный кровоток. Пероральные р-ры тиотропия бромида характеризуются абсолютной биодоступностью в пределах 2–3%. Концентрация тиотропия в плазме крови достигает максимального уровня через 5–7 мин после ингаляции через ингалятор Респимат.
Олодатерол. У здоровых добровольцев после ингаляции препарата биодоступность олодатерола составляла около 30%, тогда как биодоступность олодатерола после применения внутрь в форме р-ра была <1%. Концентрация олодатерола в плазме крови достигает максимального уровня обычно в течение 10–20 мин после ингаляции через ингалятор Респимат.
Распределение. Тиотропий на 72% связывается с белками плазмы крови и характеризуется объемом распределения 32 л/кг. Исследования на крысах показали, что тиотропий не проникает через ГЭБ в значительной степени.
Олодатерол примерно на 60% связывается с белками плазмы крови и характеризуется объемом распределения 1110 л. Олодатерол является субстратом для P-gp, переносчиков накопления OAT1, OAT3 и OCT1. Олодатерол не является субстратом для таких переносчиков накопления: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 и OCT3.
Биотрансформация
Тиотропий. Степень биотрансформации низкая. Это подтверждается выведением с мочой 74% препарата в неизмененном виде после в/в введения. Тиотропий как эфир неферментативно распадается до спирта и кислоты (N-метилскопин, дитиэнилгликолевая кислота соответственно), которые не связываются с мускариновыми рецепторами. Далее по исследованиям in vitro на микросомах печени и гепатоцитах человека тиотропий (<20% дозы после в/в введения) метаболизируется путем зависимого от цитохрома Р450 (CYP) 2D6 и 3A4 окисления и последующей глутатионовой конъюгации с образованием различных метаболитов фазы IIв.
Олодатерол в значительной степени метаболизируется путем непосредственного глюкуронирования и О-деметилирования метоксилированной части молекулы с последующей конъюгацией. Из 6 идентифицированных метаболитов с β₂-рецепторами связывается только одно неконъюгированное деметилированное производное. Однако этот метаболит не определялся в плазме крови после длительного ингаляционного применения препарата в рекомендуемой терапевтической дозе или в дозах, превышающих терапевтическую в 4 раза. В О-деметилировании олодатерола участвуют цитохром Р450 изоэнзимы CYP 2C9 и CYP 2C8 и (в незначительной степени) CYP 3A4, тогда как в образовании глюкуронидов олодатерола участвуют изоформы уридиндифосфатгликозилтрансферазы, UGT2B7, UGT1A1, 1А7 и 1А9.
Выведение
Тиотропий. Общий клиренс тиотропия у здоровых добровольцев составляет 880 мл/мин. При в/в введении тиотропий в основном выводится в неизмененном виде с мочой (74%). После ингаляции пациентов с ХОЗЛ в равновесном состоянии выделение с мочой составляет 18,6% дозы, остаток не абсорбируется кишечником и выводится с калом. Почечный клиренс тиотропия превышает скорость клубочковой фильтрации, что указывает на активное выделение с мочой. Эффективный Т_½ тиотропия после ингаляции пациентов с ХОЗЛ варьировал от 27 до 45 ч.
Олодатерол. Общий клиренс олодатерола у здоровых добровольцев составляет 872 мл/мин, а почечный клиренс — 173 мл/мин. После в/в введения [^l4C]-меченного олодатерола 38% радиоактивной дозы было выявлено в моче и 53% в кале. Количество неизмененного олодатерола, выявленного в моче после в/в введения, составляло 19%. После приема внутрь только 9% радиоактивной дозы (0,7% неизмененного олодатерола) было выявлено в моче, тогда как основная часть была выявлена в кале (84%). Более 90% дозы препарата выводилось после в/в введения в течение 5 дней и после приема внутрь — в течение 6 дней. После ингаляционного применения препарата экскреция неизмененного олодатерола с мочой в течение интервала дозирования составляла у здоровых добровольцев 5–7% дозы. Концентрации олодатерола в плазме крови после ингаляции снижаются многофазно; терминальный Т_½ составляет около 45 ч.
Особые популяции
Тиотропий. Как ожидается, для всех препаратов, выводимых в основном почками, пожилой возраст пациента ассоциировался со снижением почечного клиренса тиотропия с 347 мл/мин у пациентов с ХОЗЛ в возрасте <65 лет до 275 мл/мин у пациентов с ХОЗЛ в возрасте ≥65 лет. Этот фактор не приводил к соответствующему увеличению значения AUC_0-6,_ss или C_max_,_ss.
Олодатерол. Фармакокинетический метаанализ с использованием данных, полученных во время 2 контролируемых клинических исследований с участием 405 пациентов с ХОЗЛ и 296 пациентов с БА, показал, что коррекции дозы в зависимости от возраста, пола и массы тела пациента не требуется, учитывая системное влияние олодатерола.
Раса
Олодатерол. Сравнение фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях, выявило тенденцию к более высокому системному действию олодатерола у японцев и других представителей монголоидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы.
В клинических исследованиях олодатерола, который применялся в дозах, превышающих рекомендованную терапевтическую дозу в 2 раза, в течение более одного года, у пациентов европеоидной и монголоидной расы никаких замечаний относительно безопасности не установлено.
Почечная недостаточность
Тиотропий. После ингаляций тиотропия 1 раз в сутки до получения состояния равновесия у пациентов с ХОЗЛ с легким нарушением функции почек (CL_CR 50–80 мл/мин) отмечали незначительное увеличение AUC_0-6,_ss (увеличение с 1,8 до 30%) и аналогичное C_max_,_ss по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина >80 мл/мин). У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <50 мл/мин) в/в введение тиотропия привело к удвоению плазменных концентраций (повышение AUC_0-4h на 82% и C_max на 52%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, что подтверждалось результатам наблюдений после ингаляций сухого порошка.
Олодатерол. Клинически релевантного увеличения системного воздействия у пациентов с нарушением функции почек не отмечено.
Печеночная недостаточность
Тиотропий. Печеночная недостаточность не оказывает существенного влияния на фармакокинетику тиотропия. Тиотропий выделяется преимущественно почками (74% у здоровых добровольцев) и путем простого неферментативного расщепления эфира на неактивные продукты.
Олодатерол. Подтверждений разницы в выведении олодатерола (а также в связывании белков) между пациентами с легким или умеренным нарушением функции печени и здоровыми добровольцами не получено. Исследования с участием пациентов с тяжелым нарушением функции печени не проводились.