Фармакодинамика.

Пантопразол — замещенный бензимидазол, который ингибирует секрецию соляной кислоты в желудке путем специфической блокады протонных помп париетальных клеток. Пантопразол трансформируется в активную форму в кислой среде в париетальных клетках, где ингибирует фермент H+-K+-АТФазу, то есть блокирует конечный этап выработки соляной кислоты в желудке. Ингибирование зависит от дозы и подавляет как базальную, так и стимулированную секрецию кислоты. Эти проявления у большинства пациентов исчезают в течение 2 недель. Применение пантопразола, как и других ингибиторов протонного насоса (ИПН) и ингибиторов H₂-рецепторов, снижает кислотность в желудке и, таким образом, увеличивает секрецию гастрина пропорционально уменьшению кислотности. Увеличение секреции гастрина является обратимым. Поскольку пантопразол связывает фермент дистально по отношению к клеточному рецептору, он может ингибировать секрецию соляной кислоты независимо от стимуляции другими веществами (ацетилхолин, гистамин, гастрин). Эффект при пероральном и внутривенном применении препарата одинаковый.

При применении пантопразола увеличивается уровень гастрина натощак. При кратковременном применении пантопразола уровень гастрина в большинстве случаев не превышает верхней границы нормы. При длительном лечении уровень гастрина в большинстве случаев возрастает вдвое. Чрезмерное увеличение гастрина, однако, возникает только в редких случаях. Как следствие, иногда при длительном лечении наблюдается слабое или умеренное увеличение количества энтерохромафиноподобных клеток (ECL-клеток) в желудке (подобно аденоматоидной гиперплазии). Однако, согласно проведенным на данный момент исследованиям, образование клеток-предшественников нейроэндокринных опухолей (атипичная гиперплазия) или нейроэндокринных опухолей желудка у людей не наблюдалось.

Фармакокинетика.

Всасывание

Пантопразол всасывается быстро, а максимальная концентрация в плазме крови (С_max) достигается уже после однократного приема внутрь дозы 40 мг. В среднем через 2,5 часа после приема достигается максимальная концентрация в сыворотке на уровне около 2–3 мкг/мл; концентрация остается стабильной после многократного приема. Фармакокинетические свойства не меняются после однократного или повторного приема. В диапазоне доз от 10 до 80 мг фармакокинетика пантопразола в плазме остается линейной, как при пероральном приеме, так и при внутривенном введении. Установлено, что абсолютная биодоступность таблеток составляет около 77%. Одновременный прием пищи не влияет на площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) или С_max, а соответственно, и на биодоступность. При одновременном приеме пищи увеличивается только вариативность латентного периода.

Распределение

Связывание пантопразола с белками сыворотки составляет приблизительно 98%. Объем распределения — около 0,15 л/кг.

Выведение

Пантопразол метаболизируется почти исключительно в печени. Основным метаболическим путем является деметилирование с помощью CYP2C19 с последующей сульфатной конъюгацией; к другим метаболическим путям относится окисление с помощью CYP3A4. Конечный период полувыведения составляет около 1 часа, а клиренс — 0,1 л/ч/кг. Было отмечено несколько случаев задержки выведения. Вследствие специфического связывания пантопразола с протонными насосами париетальных клеток период полувыведения не коррелирует с гораздо более длинной продолжительностью действия (ингибирование секреции кислоты).

Основная часть метаболитов пантопразола выводится с мочой (около 80%), остаток выводится с калом. Основным метаболитом как в сыворотке, так и в моче является десметилпантопразол, конъюгированный с сульфатом. Период полувыведения основного метаболита (около 1,5 ч) не намного превышает период полувыведения пантопразола.

Особенности применения отдельным группам пациентов

Около 3% европейцев имеют низкую функциональную активность фермента CYP2C19; их называют медленными метаболизаторами. В организмах таких лиц метаболизм пантопразола, вероятно, главным образом катализируется ферментом CYP3A4. После приема одной дозы 40 мг пантопразола средняя площадь, ограниченная фармакокинетической кривой «концентрация в плазме-время», была примерно в 6 раз больше у медленных метаболизаторов, чем у лиц, имеющих функционально активный фермент CYP2C19 (быстрые метаболизаторы). Средняя пиковая концентрация в плазме выросла примерно на 60%. Эти результаты не влияют на дозировку пантопразола.

Рекомендаций относительно снижения дозы при назначении пантопразола пациентам с нарушеной функцией почек (в том числе пациентам на диализе) нет. Как и у здоровых добровольцев, период полувыведения пантопразола у них короткий. Диализируется лишь очень небольшое количество пантопразола. Несмотря на то, что у основного метаболита умеренно длительный период полувыведения (2–3 часа), выведение все равно является быстрым, поэтому кумуляции не происходит.

Хотя у пациентов с циррозом печени (классы А и Б по Чайлд-Пью) период полувыведения возрастает до 7–9 часов, а AUC увеличивается в 5–7 раз, максимальная концентрация в сыворотке увеличивается только незначительно — в 1,5 раза по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. Незначительное увеличение AUC и C_max у добровольцев пожилого возраста по сравнению с более молодыми добровольцами также не имеет клинического значения.