Фармакодинамика.

Левофлоксацин — синтетическое антибактериальное средство из группы фторхинолонов, S-энантиомер рацемической смеси лекарственного средства офлоксацина.

Механизм действия

Как антибактериальное средство из группы фторхинолонов левофлоксацин действует на комплекс ДНК-ДНК-гиразы и топоизомеразу ІV.

Соотношение фармакокинетика/фармакодинамика

Степень бактериальной активности левофлоксацина зависит от соотношения максимальной концентрации в сыворотке крови (Сmax) или площади под фармакокинетической кривой (АUC) и минимальной ингибирующей (угнетающей) концентрации (МИК (МУК)).

Механизм резистентности

Основной механизм резистентности является следствием мутации в генах gyr-A. In vitro существует перекрёстная резистентность между левофлоксацином и другими фторхинолонами.

Благодаря механизму действия обычно не существует перекрёстной резистентности между левофлоксацином и другими классами антибактериальных средств.

Граничные значения

Рекомендованные Европейским комитетом по тестированию антимикробной чувствительности (EUCAST) граничные значения МИК для левофлоксацина, которые отделяют чувствительные микроорганизмы от организмов промежуточно чувствительных (умеренно резистентных) и умеренно чувствительные от резистентных организмов, представлены в таблице 1 тестирования МИК (мг/л).

Таблица 1

Клинические граничные значения МИК МІК EUCAST для левофлоксацина (20.06.2006):

1 Граничное значение МИК между чувствительными и промежуточно чувствительными (умеренно резистентными) штаммами было увеличено с 1 до 2 с целью сдерживания роста диких штаммов этого микроорганизма, который демонстрирует вариабельность данного параметра. Граничные значения касаются терапии высоких доз.

2 Штаммы с величинами МИК, которые превышают граничное значение между чувствительными и промежуточно чувствительными (умеренно резистентными) штаммами, являются очень редкими или про них ничего не сообщалось. Тесты на идентификацию и противомикробную чувствительность на каком-либо таком изоляте следует повторить и, если результат будет подтверждён, отправить изолят в референс-лабораторию.

3 Граничные значения МИК, не связанные с видами, были определены преимущественно на основании данных фармакокинетики/фармакодинамики. Они не зависят от распределения МИК определённых видов и используются только для видов, которым не было определено конкретное для вида граничное значение, и не используются для видов, у которых тестирование на чувствительность не рекомендуется или для которых не существует достаточно доказательств относительно сомнительных видов (Enterococcus, Neisseria, грамотрицательные анаеробы).

Рекомендованные CLSI (Институтом клинических и лабораторных стандартов, ранее NCCLS) граничные значения МИК для левофлоксацина, которые отличают чувствительные от промежуточно чувствительных организмов и промежуточно чувствительные от резистентных организмов, представлены в таблице 2 для тестирования МИК (мкг/мл) или диско-диффузного метода (диаметр зоны [мм] с использованием диска с левофлоксацином 5 мкг).

Таблица 2

Рекомендованные CLSI граничные значения МИК и диско-диффузного метода для левофлоксацина (М100-S17, 2007)

1 Отсутствие или редкое распространение резистентных штаммов предварительно исключает какие-либо результаты, кроме «чувствительных». Для штаммов, которые дают результаты, свидетельствующие о «нечувствительной» категории, идентификация организмов и результаты тестов на антимикробную чувствительность должны быть подтверждены референс-лабораторией с использованием эталонных методов разведения CLSI.

Антибактериальный спектр

Распространённость резистентности может варьировать географически и во времени для отдельных видов, поэтому желательно получить локальную информацию про резистентность, особенно при лечении тяжёлых инфекций. При необходимости следует обратиться за советом к специалисту, когда местная распространённость резистентности такова, что польза препарата, как минимум при некоторых типах инфекций, является сомнительной.

Обычно чувствительные виды

Аэробные грамположительные бактерии:

Staphylococcus aureus* метициллинчувствительный, Staphylococcus saprophyticus, Streptococci, группа С и G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*.

Аеробные грамотрицательные бактерии:

Burkholderia cepacia**, Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae*, Haemophilus para- influenzae*, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae*, Moraxella catarrhalis*, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri.

Анаэробные бактерии:

Peptostreptococcus.

Другие:

Chlamydophila pneumoniae*, Chlamydophila psittaci, Chlamidia trachomatis, Legionella pneumophila*, Mycoplasma pneumoniae*, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum.

Виды, для которых приобретённая (вторичная) резистентность может быть проблематичной

Аэробные грамположительные бактерии:

Enterococcus faecalis*, Staphylococcus aureus метицилінрезистентний, Staphylococcus coagulase spp.

Аэробные грамотрицательные бактерии:

Acinetobacter baumannii*, Citrobacter freundii*, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae*, Escherichia coli*, Morganella morganii*, Proteus mirabilis*, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa*, Serratia marcescens*.

Анаэробные бактерии:

Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus**, Bacteroides thetaiotamicron**, Bacteroides vulgatus**,

Clostridium difficile**.

* Клиническая эффективность была продемонстрирована для чувствительных изолятов в ходе утверждённых клинических исследований.

** Природная промежуточная чувствительность.

Другие данные

Госпитальные инфекции, вызванные P. aeruginosa, могут требовать комбинированной терапии.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Нет существенной разницы между фармакокинетикой левофлоксацина после внутривенного и перорального введения.

После внутривенного введения препарат накапливается в слизистой оболочке бронхов и бронхиальном секрете легочной ткани (концентрация в лёгких превышает таковую в плазме крови), моче. В спинномозговую жидкость левофлоксацин попадает плохо.

Распределение

Около 30–40% лефовлоксацина связывается с протеином сыворотки крови. Кумулятивный эффект левофлоксацина при применении 500 мг 1 раз в сутки при многократном применении практически отсутствует. Существует незначительный, но ожидаемый кумулятивный эффект после применения доз по 500 мг дважды в сутки. Стабильное состояние достигается в течение 3 дней.

Проникновение в ткани и жидкости организма

Проникновение в слизистую оболочку бронхов, бронхиальный секрет ткани лёгких (БСТЛ).

Максимальная концентрация левофлоксацина в слизистой оболочке бронхов и бронхиальном секрете лёгких после применения 500 мг перорально составляла 8,3 мкг/г и 10,8 мкг/мл соответственно. Эти показатели достигались в течение одного часа после приёма препарата.

Проникновение в ткани лёгких.

Максимальная концентрация левофлоксацина в тканях лёгких после приёма 500 мг перорально составляла приблизительно 11,3 мг/г и достигалась через 4–6 часов после приёма препарата. Концентрация в лёгких превышает таковую в плазме крови.

Проникновение в содержимое пустулы.

Максимальная концентрация левофлоксацина 4–6,7 мкг/мл в содержимом пустулы достигалась через 3 дня применения препарата при дозах 500 мг 1 или 2 раза в сутки соответственно.

Проникновение в цереброспинальную (спинномозговую жидкость).

Левофлоксацин плохо проникает в цереброспинальную жидкость.

Проникновение в ткани простаты.

После применения 500 мг левофлоксацина 1 раз в сутки в течение 3 дней средняя концентрация в ткани простаты достигала 8,7 мкг/г, 8,2 мкг/г и 2 мкг/г соответственно через 2 часа, 6 часов и 24 часа; средний коэффициент концентраций простата/плазма составлял 1,84.

Концентрация в моче

Средняя концентрация в моче через 8–12 часов после разового приёма перорально дозы 150 мг, 300 мг или 500 мг левофлоксацина составляла 4 44 мг/л, 91 мг/л или 200 мг/л соответственно.

Биотрансформация

Левофлоксацин метаболизируется в очень незначительной степени, метаболитами являются дисметил-левофлоксацин и левофлоксацин N-оксид. Эти метаболиты составляют менее 5% количества препарата, который выделяется с мочой. Левофлоксацин — стереохимически стабильный и не подлежит инверсии хиральной структуры.

Выведение

После перорального и внутривенного введения левофлоксацин выводится из плазмы крови относительно медленно (период полувыведения составляет 6–8 часов). Выведение происходит обычно почками (более 85% введённой дозы).

Нет существенной разницы относительно фармакокинетики левофлоксацина после внутривенного и перорального введения, что свидетельствует о том, что эти пути (пероральный и внутривенный) являются взаимозаменяемыми.

Линейность

Левофлоксацин имеет линейную фармакокинетику в диапазоне доз 50–600 мг.

Пациенты с почечной недостаточностью

На фармакокинетику левофлоксацина влияет почечная недостаточность. При снижении функции почек снижается почечное выведение и клиренс, а периоды полувыведения увеличиваются, как видно из таблицы 3.

Таблица 3

Пациенты пожилого возраста

Нет значительных отличий в фармакокинетике левофлоксацина у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста, кроме отличий, связанных с клиренсом креатинина.

Гендерные отличия

Отдельный анализ относительно пациентов женского и мужского пола продемонстрировал незначительные отличия в фармакокинетике левофлоксацина в зависимости от пола. Не существует доказательств того, что гендерные отличия являются клинически значимыми.