фармакодинамика. Механизм действия. Аноро Эллипта является комбинацией ингаляционного антагониста мускариновых рецепторов длительного действия и агониста β₂-адренорецепторов длительного действия. После пероральной ингаляции оба соединения действуют местно на дыхательные пути, в результате чего происходит расширение бронхов, обусловленное различными механизмами действия.
Умеклидиниум является антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия (антихолинергическое средство), производным хинуклидина с активностью в отношении многочисленных подтипов мускариновых рецепторов. Умеклидиниум оказывает бронхорасширяющее действие путем конкурентного подавления связывания ацетилхолина с мускариновыми рецепторами гладких мышц дыхательных путей. В доклинических моделях установлено медленное обратимое действие на М₃-холинорецепторы человека in vitro и длительное действие in vivo при непосредственном введении в легкие.
Вилантерол. Вилантерол является селективным агонистом β₂-адренорецепторов длительного действия. Фармакологическое воздействие агонистов β₂-адренорецепторов, включая вилантерол, по крайней мере частично объясняется стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы, фермента, который катализирует превращение АТФ в циклический 3',5'-АМФ (цАМФ). Повышение уровня цАМФ вызывает расслабление гладких мышц бронхов и подавляет высвобождение медиаторов гиперчувствительности немедленного типа из клеток, особенно тучных.
Фармакокинетика. При ингаляционном введении комбинации умеклидиниума с вилантеролом ее фармакокинетика была подобна таковой при применении каждого активного вещества в отдельности. Поэтому в фармакокинетических целях каждый компонент может рассматриваться отдельно.
Абсорбция
Умеклидиниум. После ингаляционного введения умеклидиниума здоровым добровольцам C_max достигалась через 5–15 мин. Биодоступность ингаляционного умеклидиниума составляла в среднем 13% дозы с незначительной долей пероральной абсорбции. После ингаляционного введения повторной дозы умеклидиниума равновесное состояние достигалось в течение 7–10 дней с 1,5–1,8-кратным накоплением.
Вилантерол. После введения вилантерола в виде ингаляций здоровым добровольцам C_max достигалась через 5–15 мин. Биодоступность ингаляционного вилантерола составляла 27% с незначительной долей пероральной абсорбции. После повторной дозы вилантерола, введенного в форме ингаляций, равновесное состояние достигалось в течение 6 дней с 2,4-кратным накоплением.
Распределение
Умеклидиниум. После введения здоровым добровольцам средний объем распределения составлял 86 л. In vitro связывание с белками плазмы составляло в среднем 89%.
Вилантерол. После введения здоровым добровольцам средний объем распределения в равновесном состоянии составлял 165 литров. In vitro связывание с белками плазмы составляло в среднем 94%.
Биотрансформация
Умеклидиниум. In vitro исследования показали, что умеклидиниум главным образом метаболизируется цитохромом P450 2D6 (CYP 2D6) и является субстратом для переносчика Р-гликопротеина. Первичные метаболические пути для умеклидиниума включают окисление (гидроксилирование, О-деалкилирование) с последующей конъюгацией (глюкуронизация и т.п.), что приводит к образованию ряда метаболитов либо со сниженной фармакологической активностью, либо с неустановленной фармакологической активностью. Системное воздействие метаболитов является низким.
Вилантерол. In vitro исследования показали, что вилантерол главным образом метаболизируется цитохромом Р450 3А4 (CYP 3A4) и является субстратом для переносчика Р-гликопротеина. Основным метаболическим путем для вилантерола является О-деалкилирование с последующим образованием ряда метаболитов со значительно сниженной активностью в отношении β₁- и β₂-адренорецепторов. Плазменные метаболические профили после перорального введения вилантерола в радиоактивном исследовании у человека согласуются с высоким предсистемным метаболизмом. Системное воздействие метаболитов низкое.
Экскреция
Умеклидиниум. Плазменный клиренс после в/в введения составлял 151 л/ч. После в/в введения препарата около 58% меченной радиоизотопом дозы (или 73% установленной радиоактивности) экскретировалось с калом из организма через 192 ч. С мочой — 22% введенной меченной радиоизотопом дозы через 168 ч (27% установленной радиоактивности). Экскреция материала, связанного с лекарственным средством, с калом после в/в введения свидетельствует о его секреции в желчь. После перорального применения у здоровых мужчин-добровольцев общая радиоактивность в большинстве выводилась из организма преимущественно с калом (92% введенной меченной радиоизотопом дозы или 99% установленной радиоактивности) через 168 ч после введения препарата. Менее 1% полученной перорально дозы (1% установленной радиоактивности) экскретировалось из организма с мочой, что свидетельствует о незначительной абсорбции после перорального применения. Т_½ умеклидиниума после ингаляционного введения в течение 10 дней составлял в среднем 19 ч у здоровых добровольцев, причем 3–4% выводилось из организма в неизмененном виде с мочой в равновесном состоянии.
Вилантерол. Плазменный клиренс вилантерола после в/в введения составлял 108 л/ч. После перорального применения меченого вилантерола 70% меченой дозы выявляли в моче и 30% в кале. Т_½ вилантерола после введения в виде ингаляции в течение 10 дней составлял в среднем 11 ч.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). Фармакокинетический анализ данных популяции показал схожесть фармакокинетики умеклидиниума и вилантерола у пациентов с хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОЗЛ) в возрасте ≥65 лет и пациентов в возрасте <65 лет.
Нарушение функции почек и печени. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, также пациентов с умеренными нарушениями функции печени (класс B по классификации Чайлда — Пью) не выявлено никаких признаков увеличения системного влияния умеклидиниума или вилантерола (C_max и AUC) после введения комбинации умеклидиниума с вилантеролом, где доза умеклидиниума превышала рекомендуемую в 2 раза, а вилантерол применяли в рекомендуемой дозе, без признаков изменений связывания с белками плазмы крови между пациентами с тяжелой почечной недостаточностью/умеренными нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Применение комбинации умеклидиниума с вилантеролом не оценивали у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Другие особые группы. Фармакокинетический анализ данных популяции показал, что не следует проводить коррекцию дозы умеклидиниума или вилантерола у пациентов разного возраста, расы, пола, массы тела, применяющих ингаляционные ГКС. Исследование, проведенное для медленных метаболизаторов CYP 2D6, не выявило признаков клинически значимого эффекта генетического полиморфизма CYP 2D6 относительно системного влияния умеклидиниума.