Метафин ІС предназначен только для перорального применения. Препарат нельзя применять инъекционным путем.
В связи с длительным Т_½ метадон может кумулироваться в тканях организма. Разовая доза, облегчающая симптомы, при ежедневном приеме может привести к кумуляции с возможным летальным исходом.
При применении метадона возможно развитие зависимости по морфиновому типу. Многократное применение метадона может привести к психологической и физической зависимости, а также развитию толерантности. Поэтому при назначении и применении метадона следует проявлять такую же осторожность, как и при назначении и применении морфина.
Метадон может вызывать сонливость и угнетать сознание, хотя после многократного применения может наблюдаться толерантность к этим эффектам.
Внезапное прекращение лечения метадоном может привести к синдрому отмены, качественно подобному возникающему при применении морфина, однако отличающемуся более медленным развитием и меньшей выраженностью симптомов, чем в случае приема морфина.
Если после прекращения применения лекарственного средства необходимо снова восстановить его, то начальная доза должна быть низкой, ее повышение следует проводить медленно, чтобы избежать серьезных токсических явлений и угнетения дыхания.
При резком переходе с других опиоидов на метадон существует значительный риск угнетения дыхания, поэтому переход на применение метадона следует проводить с осторожностью.
Неполная перекрестная толерантность между метадоном и другими опиоидами. При толерантности к другим опиоидам возможна частичная толерантность к метадону, особенно у пациентов, чувствительных к другим агонистам μ-опиоидных рецепторов. В случае такой толерантности сложно определить дозу метадона. Известны летальные случаи при переходе на метадон после длительного применения других опиоидных агонистов.
Высокая степень опиоидной толерантности не снимает вопрос о возможности токсических явлений при применении метадона.
Взаимодействие с алкоголем и наркотиками. С особой осторожностью следует применять метадон пациентам с алкогольной зависимостью. Метадон оказывает аддитивное действие при одновременном применении с алкоголем, другими опиоидными наркотиками, имеющими депрессивное действие на ЦНС. Известны летальные случаи при применении метадона у лиц, злоупотребляющих бензодиазепинами.
Тревожные состояния. Поскольку Метафин ІС, который применяется у лиц с толерантностью к нему в постоянных поддерживающих дозах, не является транквилизатором, у пациентов, получающих поддерживающую терапию с применением этого препарата, в ответ на жизненные проблемы и стресс развиваются тревожные состояния с обычной симптоматикой. Врач не должен путать эти симптомы с абстинентным симптомом и не должен пытаться лечить такие состояния путем повышения дозы метадона. Действие метадона при проведении поддерживающей терапии ограничено контролем опиоидных симптомов и не распространяется на устранение тревожных состояний.
Травмы головы и повышенное внутричерепное давление. При травмах головы угнетение дыхания и повышение давления СМЖ, вызванные применением метадона, могут проявляться гораздо сильнее. Такая же опасность существует и в случае других внутричерепных патологий или при повышении внутричерепного давления, которое наблюдалось у пациентов ранее. Побочные эффекты опиоидов могут маскировать настоящее клиническое состояние пациентов с травмами головы.
БА и другие нарушения дыхания. В связи с медленной кумуляцией метадона в тканях организма угнетение дыхания может не проявляться в полной мере в течение 1–2 нед и может ухудшать течение БА путем индукции высвобождения гистамина. Главная опасность при применении метадона заключается в возможном подавлении дыхания. Эта проблема имеет особое значение для пациентов пожилого возраста, ослабленных лиц, а также при гипоксии или гиперкапнии (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), когда даже умеренные терапевтические дозы метадона могут значительно уменьшить легочную вентиляцию. Поэтому метадон следует назначать с особой осторожностью при состояниях, сопровождающихся гипоксией, гиперкапнией или пониженным дыхательным резервом, как при БА (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), при выраженной избыточной массе тела, при синдроме апноэ во сне, микседеме, кифосколиозе, угнетении деятельности ЦНС (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). У этих пациентов даже обычные терапевтические дозы метадона могут вызвать угнетение дыхательного центра при одновременном повышении сопротивления дыхательных путей, что может привести к остановке дыхания. В таких случаях рекомендуется применять неопиоидные анальгетики, а при их недостаточной эффективности применение метадона возможно только при обеспечении надлежащего наблюдения за пациентом.
Гипотензивный эффект. Применение метадона может привести к выраженной артериальной гипотензии у лиц, у которых нарушена способность к поддержанию АД из-за уменьшения объема крови, или при одновременном применении фенотиазинов или некоторых анестетиков.
Применение в амбулаторных условиях. Применение метадона может нарушать умственную и физическую способность работать с источниками повышенной опасности (управление автомобилем, работа с оборудованием). Метадон, как и другие опиоиды, может вызвать ортостатическую гипотензию у амбулаторных пациентов.
Применение при острой боли. У пациентов, которые получают поддерживающие дозы метадона, в случае физической травмы, при послеоперационной боли или в других случаях острой боли эти дозы метадона не будут обеспечивать эффективную анальгезию. В таких случаях необходимо назначить анальгетики, включая опиоиды, которые показаны для купирования аналогичного болевого синдрома у других больных. Поскольку метадон индуцирует толерантность к опиоидам, могут потребоваться более высокие дозы этих лекарственных средств.
Риск рецидива у наркозависимых пациентов, которые получают поддерживающую терапию метадоном. Резкое прекращение применения опиоидов может привести к развитию синдрома отмены. При этом возникает риск возврата к нелегальному приему наркотиков пациентом, что следует иметь в виду при оценке соотношения риск/польза при назначении поддерживающей метадоновой терапии.
Толерантность и физическая зависимость. Толерантность проявляется в том, что для поддержания определенного эффекта, например анальгезирующего, необходимы возрастающие дозы опиоидов. Физическая зависимость проявляется в виде синдрома отмены после резкого прекращения приема опиоидов или при применении их антагонистов. И толерантность, и физическая зависимость возможны при длительной терапии опиоидными лекарственными средствами.
При резком прекращении терапии метадоном у физически зависимых пациентов может развиться абстинентный синдром. Синдром отмены характеризуется следующими признаками: беспокойство, повышенное слезоотделение, ринорея, повышенное потоотделение, ощущение холода, зевота, миалгия, мидриаз. Могут развиться и другие симптомы: раздражительность, бессонница, боль в спине, боль в суставах, слабость, анорексия, тошнота, рвота, желудочные колики, диарея, повышение АД, повышение ЧСС, повышение частоты дыхания. Таким образом, при длительном применении метадона резкое прекращение его приема не рекомендуется.
Особенности применения у пациентов отдельных категорий. Метадон следует назначать прежде всего тем пациентам, у которых польза от опиоидной аналгезии превышает известные риски, связанные с его применением (нарушение сердечной проводимости, угнетение дыхания, изменение психического статуса, постуральная гипотензия).
Метадон следует назначать с осторожностью и в низкой начальной дозе ослабленным пациентам, пациентам пожилого возраста, пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени или почек, гипотиреозом, гиперплазией предстательной железы, стриктурой уретры, надпочечниковой недостаточностью. Существует повышенный риск развития эндокринопатии, включая гипоадренализм и гипогонадизм, особенно при длительном применении метадона. С осторожностью метадон следует применять пациентам с артериальной гипотензией, воспалительными или обструктивными заболеваниями кишечника (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), миастенией гравис, пациентам в шоковом состоянии. С особенной осторожностью метадон следует применять пациентам с судорожным синдромом.
Пациентам с сопутствующими заболеваниями повторные дозы метадона следует применять с особой осторожностью. Необходимо также иметь в виду, что применение метадона может привести к угнетению дыхания.
Применение у пациентов пожилого возраста. Как правило, необходимо тщательно подбирать дозу метадона, начиная со сравнительно низких доз с учетом того, что у многих лиц пожилого возраста есть те или иные нарушения функции печени, почек и сердечно-сосудистой системы. Пациентам пожилого возраста применять повторно дозы метадона следует с особой осторожностью.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью. Метадон следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функции почек. Данные о безопасности применения препарата при наличии почечной недостаточности отсутствуют.
Применение у пациентов с нарушениями функции печени. Метадон следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции печени. Данных о применении препарата у пациентов с нарушениями функции печени недостаточно. Однако следует иметь в виду, что метадон метаболизируется в печени, поэтому при нарушениях функции печени появляется риск накопления метадона.
Метадон следует применять с осторожностью пациентам с тяжелыми поражениями печени, поскольку метадон может ускорять развитие портосистемной энцефалопатии у этих пациентов.
Метадон, как и другие опиоиды, может вызвать выраженный запор, который особенно опасен для пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, поэтому при терапии метадоном следует применять меры по предупреждению развития запоров у этих пациентов.
Применение пациентам с недостаточностью надпочечников. Опиоидные анальгетики могут вызвать недостаточность надпочечников, которая имеет обратимый характер, что требует контроля состояния пациента и проведения заместительной терапии глюкокортикоидами. Симптомами недостаточности надпочечников могут быть, в частности, тошнота, рвота, потеря аппетита, повышенная утомляемость, слабость, головокружение или низкое АД.
Снижение уровней половых гормонов и повышение уровня пролактина. Длительное применение опиоидных анальгетиков может быть связано с понижением уровней половых гормонов и повышением уровня пролактина. Симптомы включают снижение либидо, импотенцию или аменорею.
Влияние на сердечную проводимость. Метадон является ингибитором калиевых каналов сердца и увеличивает интервал Q–T. Сообщалось о случаях удлинения интервала Q–T и torsades de pointes во время лечения метадоном, особенно в высоких дозах (>100 мг/сут). При применении метадона отмечали случаи серьезной аритмии (трепетание и фибрилляция желудочков). Чаще всего эти случаи отмечали при применении метадона в высоких дозах (>200 мг/сут). В большинстве случаев такие осложнения наступали при многократном применении метадона в высоких суточных дозах для купирования боли, хотя известны случаи, когда осложнения развивались при применении поддерживающей терапии у зависимых от опиоидов лиц.
Метадон следует с осторожностью применять пациентам, имеющим риск пролонгации интервала Q–T, а именно пациентам с нарушениями сердечной проводимости в анамнезе, прогрессирующей болезнью сердца, ИБС, заболеваниями печени, нарушениями электролитного обмена (гипокалиемия, гипомагниемия), при наличии случаев мгновенной смерти в семейном анамнезе, при одновременном применении лекарственных средств, удлиняющих интервал Q–T, с препаратами, которые могут вызвать нарушение электролитного обмена, ингибиторами цитохрома Р450 CYP 3A4 (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Применение метадона у пациентов с нарушениями проводимости в анамнезе или с риском нарушения ритма возможно лишь при тщательном мониторинге состояния таких пациентов. У пациентов с факторами риска удлинения интервала Q–T следует провести электрокардиографическое обследование до начала лечения метадоном с последующим контролем ЭКГ на этапе стабилизации дозы метадона. У пациентов без имеющихся факторов риска удлинения интервала Q–T следует провести ЭКГ-мониторинг до того, как повысить дозу метадона выше 100 мг/сут и через 1 нед после повышения дозы.
В некоторых случаях увеличение продолжительности интервала Q–T при применении метадона регистрировали и у пациентов, у которых в анамнезе нарушений функции сердца не отмечено, особенно при применении метадона в высоких дозах. При увеличении продолжительности интервала Q–T в процессе применения метадона необходимо попытаться устранить известные факторы риска, в частности обратить внимание на сопутствующие лекарственные средства, которые могут влиять на сердечную деятельность, на препараты, которые могут изменить электролитный баланс, а также на лекарственные средства, которые могут ингибировать метаболизм метадона.
При назначении метадона для купирования боли необходимо учитывать риск удлинения интервала Q–T и нарушения сердечного ритма. Такой риск необходимо сравнить с возможными преимуществами лечения болевого синдрома, а также принять во внимание наличие альтернативных средств терапии. Применение метадона с целью анальгезии при острой или хронической боли стоит начинать только тогда, когда потенциальный благоприятный анальгезирующий или паллиативный эффект превышает риск опасных для жизни осложнений, возможных при применении метадона в высоких дозах.
При применении метадона необходим индивидуальный подход к сопоставлению возможной пользы от лечения и потенциального риска с учетом как анамнеза, так и данных клинического обследования пациента. При выявлении факторов риска необходим тщательный мониторинг статуса сердечно-сосудистой системы, включая анализ продолжительности интервала Q–T и возникновения аритмий.
Гипогликемия. Сообщалось о случаях гипогликемии, которые наблюдались при передозировке метадона или повышении его дозы. Следует регулярно контролировать уровень сахара в крови при повышении дозы метадона (см. ПРЕДОЗИРОВКА, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Метадон следует с осторожностью применять пациентам, принимающим лекарственные средства, угнетающие ЦНС (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Из-за содержания лактозы лекарственное средство не следует принимать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.
Применение в период беременности и кормления грудью. Метадон проникает в слюну, грудное молоко, амниотическую жидкость и плазму пуповинной крови.
Беременность. Данные, доказывающие безопасность применения метадона женщинам в период беременности, отсутствуют. Прежде чем назначить метадон женщинам в период беременности, необходимо провести тщательную оценку соотношения польза/риск вследствие повышенного риска мертворождения и возможного развития нежелательных явлений у новорожденного, включая угнетение дыхания, низкую массу тела при рождении, неонатальный абстинентный синдром. Однако известно, что применение метадона не приводит к врожденным порокам развития у детей, матери которых применяли метадон в период беременности.
У беременных женщин значительно более низкие концентрации метадона в плазме крови и повышенный клиренс метадона по сравнению с послеродовым состоянием, поэтому применение метадона в период беременности может привести к синдрому отмены у некоторых пациенток. В случае появления симптомов синдрома отмены может потребоваться повышение дозы или сокращение времени между приемами доз, или разделение дозы на несколько приемов.
При назначении метадона беременную необходимо проинформировать о возможных последствиях применения метадона как для нее самой, так и для ребенка. Применение метадона у беременных следует проводить под тщательным медицинским наблюдением.
Сообщали о развитии нарушений со стороны органа зрения, в частности снижение остроты зрения, косоглазие и нистагм, у новорожденных, подвергавшихся воздействию метадона внутриутробно. Прямая причинно-следственная связь между применением метадона и появлением расстройств со стороны органа зрения не установлена, поскольку такие факторы, как прием других лекарственных средств во время беременности (бензодиазепинов и др.), употребление алкоголя и применение препаратов для лечения неонатального абстинентного синдрома (в т. ч. фенобарбитала), могут оказывать влияние на развитие данных побочных реакций.
Младенцы, родившиеся у женщин, которые применяли опиоиды за 4 нед до родов, могут быть зависимыми от опиоидов. Поэтому необходимо внимательно наблюдать за такими детьми как минимум 2 нед для выявления возможных симптомов синдрома отмены (раздражительность, судороги, отсутствие аппетита, диарея, пронзительный плач).
Роды и рождение. Как и в случае применения других опиоидов, прием метадона незадолго до родов может привести к угнетению дыхания младенца, особенно при применении высоких доз, таким образом, Метафин ІС не рекомендуется для анальгезии в акушерстве. При применении метадона во время родов существует риск развития гастростаза и аспирационной пневмонии у матери и дистресс-синдрома у плода. Применение метадона во время родов противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Наркотические лекарственные средства со смешанными свойствами агонистов и антагонистов не следует применять для обезболивания при родах у пациенток, которые длительное время применяли метадон, поскольку применение этих препаратов может спровоцировать острый синдром отмены.
Кормление грудью. Метадон в низких концентрациях проникает в грудное молоко. Решение о рекомендации грудного вскармливания следует принимать с учетом оценки клинического специалиста и с учетом того, получает ли женщина поддерживающие дозы метадона и продолжает ли употребление запрещенных веществ. Если грудное вскармливание рекомендовано, применяемая доза метадона должна быть как можно ниже. Врачу следует проинформировать кормящую грудью женщину о необходимости наблюдать за младенцем на предмет седации и затрудненного дыхания и немедленного обращения за медицинской помощью в случае развития этих состояний. Метадон проникает в грудное молоко в концентрации, которой недостаточно для полного угнетения симптомов абстиненции у грудных детей, находящихся на грудном вскармливании, но метадон в этой концентрации может снизить тяжесть неонатального абстинентного синдрома. Если необходимо прекратить грудное вскармливание, отлучать младенца от грудного вскармливания следует постепенно, поскольку резкое отлучение может усилить симптомы абстиненции у ребенка.
Дети. Безопасность и эффективность применения метадона у детей не изучали.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Метадон может оказывать выраженное влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами, поскольку может вызвать сонливость и снижать концентрацию внимания.