фармакодинамика. Меропенем оказывает бактерицидное действие, ингибируя синтез стенок бактериальных клеток грамположительных и грамотрицательных бактерий путем связывания с белками, связывающими пенициллин (PBP).
Как и для других бета-лактамных антибактериальных средств, показатели времени, при которых концентрации меропенема превышали МИК (Т>МИК), указывали на высокую степень корреляции с эффективностью. На доклинических моделях меропенем продемонстрировал активность при концентрациях в плазме крови, превышающих МИК для инфицирующих микроорганизмов примерно на 40% интервала дозирования. Это целевое значение не было установлено клинически.
Бактериальная резистентность к меропенему может возникнуть в результате: (1) снижения проницаемости наружной мембраны грамотрицательных бактерий (в связи со снижением продуцирования поринов); (2) снижения сродства с целевыми PBP; (3) повышения экспрессии компонентов эффлюксного насоса и (4) продуцирования бета-лактамаз, которые могут гидролизовать карбапенемы.
В Европейском Союзе были зарегистрированы очаги инфекции, вызванные бактериями, устойчивыми к карбапенемам.
Перекрестная резистентность между меропенемом и лекарственными средствами, относящимися к классам хинолонов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинов, с учетом целевых микроорганизмов отсутствует. Однако бактерии могут проявлять резистентность более чем к одному классу антибактериальных препаратов в случае, когда вовлеченный в действие механизм включает непроницаемость мембраны клеток и/или наличие эффлюксного (-ых) насоса (-ов).
Предельные значения МИК, определенные в процессе клинических исследований Европейским комитетом по определению чувствительности к противомикробным препаратам (EUCAST), приведены ниже.
Таблица 1

Микроорганизм	Чувствительный (S), (мг/л)	Резистентный (R), (мг/л)
Enterobacteriaceae	≤2	>8
Виды Pseudomonas	≤2	>8
Виды Acinetobacter	≤2	>8
Streptococcus, группы А, В, C, G	Примечание 6	Примечание 6
Streptococcus pneumoniae¹	≤2	>2
Другие стрептококки²	≤2	>2
Виды Enterococcus	—	—
Виды Staphylococcus	Примечание 3	Примечание 3
Haemophilus influenzae^1,2 и Моraxella catarrhalis²	≤2	>2
Neisseria meningitidis^2,4	≤0,25	>0,25
Грамположительные анаэробы, за исключением Clostridium difficile	≤2	>8
Грамотрицательные анаэробы	≤2	>8
Listeria monocytogenes	≤0,25	>0,25
Предельные значения, не связанные с видами микроорганизмов⁵	≤2	>8

¹Предельные значения меропенема для Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae при менингите составляют 0,25 мг/л (чувствительные) и 1 мг/л (резистентные).
²Штаммы микроорганизмов со значениями МИК выше граничных значений S/R являются очень редкими или о них еще не сообщалось. Тесты на идентификацию и противомикробную чувствительность любого такого изолята необходимо повторить, и если результат подтвержден, изолят направляют в экспертную лабораторию. До тех пор, пока не получены данные о клиническом ответе для верифицированных изолятов со значениями МИК выше текущих граничных значений резистентности (отмечено курсивом), изоляты должны регистрироваться как устойчивые.
³Чувствительность стафилококков к карбапенемам прогнозируется исходя из данных чувствительности к цефокситину.
⁴Предельные значения относятся только к менингиту.
⁵Предельные значения, не связанные с видами микроорганизмов, были определены в основном исходя из данных фармакокинетики/фармакодинамики и не зависят от распределения МИК отдельных видов. Они предназначены для использования в отношении видов, не указанных в таблице и сносках. Предельные значения, не связанные с видами, основаны на следующих дозах: предельные значения EUCAST применяются к дозе меропенема по 1000 мг 3 раза в сутки в/в в течение 30 мин в качестве самой низкой дозы. Рассматривались дозы по 2 г 3 раза в сутки при тяжелых инфекциях и промежуточных/резистентных предельных значениях.
⁶Бета-лактамная чувствительность стрептококковых групп A, B, C и G прогнозируется исходя из чувствительности к пенициллину.
«—» Проведение теста на определение чувствительности не рекомендуется, поскольку вид является плохой мишенью для лечения лекарственным средством. Изоляты могут быть определены как резистентные без предварительного тестирования.
Распространенность приобретенной резистентности может изменяться географически и по времени для отдельных видов, поэтому желательно опираться на местную информацию о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости, когда уровень распространенности резистентности микроорганизмов на местном уровне является таким, что польза от применения лекарственного средства, по крайней мере по отношению к некоторым видам инфекций, вызывает сомнения, следует обратиться за консультацией к эксперту.
Ниже перечисляются патогенные микроорганизмы, исходя из клинического опыта и терапевтических протоколов лечения заболеваний.
Обычно чувствительные виды
Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis⁷; Staphylococcus aureus (метициллинчувствительный)⁸; Staphylococcus species (метициллинчувствительный), в том числе Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae (группа В); группа Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus и S. intermedius), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (группа А).
Грамотрицательные аэробы: Citrobacter freudii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.
Грамположительные анаэробы: Clostridium perfringens, Peptoniphilus asaccharolyticus, Peptostreptococcus species (в том числе P. micros, P. anaerobius, P. magnus).
Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides caccae; группа Bacteroides fragilis, Prevotella bivia, Prevotella disiens.
Виды, для которых приобретенная резистентность может быть проблемой
Грамположительные аэробы: Enterococcus faecium^7,9.
Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter species, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa.
Резистентные по своей природе микроорганизмы
Грамотрицательные аэробы: Stenotrophomonas maltophilia, Legionella species.
Другие микроорганизмы: Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae.
⁷Виды, проявившие естественную промежуточную чувствительность.
⁸Все метициллинрезистентные стафилококки являются резистентными к меропенему.
⁹Показатель резистентности >50% в одной или нескольких странах ЕС.
Сап и мелиоидоз: применение меропенема у людей основывается на данных о чувствительности B. mallei и B. pseudomallei и на ограниченных данных у людей. Врачи должны опираться на национальные и/или международные консенсусные документы, касающиеся лечения сапа и мелиоидоза.
Фармакокинетика. У здоровых добровольцев средний T_½ из плазмы крови составляет примерно 1 ч; средний объем распределения составляет примерно 0,25 л/кг (11–27 л); средний клиренс составляет 287 мл/мин при применении препарата в дозе 250 мг, со снижением клиренса до 205 мл/мин при применении препарата в дозе 2 г. Дозы препарата 500, 1000 и 2000 мг, введенные в виде инфузии в течение 30 мин, дают средние значения C_max примерно 23, 49 и 115 мкг/мл соответственно; соответствующие значения AUC составляют 39,3, 62,3 и 153 мкг‧ч/мл. После проведения инфузии в дозах 500 и 1000 мг в течение 5 мин значения C_max составляют 52 и 112 мкг/мл соответственно. При введении нескольких доз препарата каждые 8 ч пациентам с нормальной функцией почек кумуляции меропенема не наблюдалось.
В процессе исследования с участием 12 пациентов, которым вводили меропенем по 1000 мг каждые 8 ч после хирургической операции по поводу интраабдоминальной инфекции, были обнаружены значения показателей C_max, соответствующие показателям здоровых людей, но объем распределения был больше (27 л).
Распределение. Среднее значение связывания меропенема с белками плазмы крови составляло около 2% и не зависело от концентрации препарата. После быстрого введения препарата (5 мин или менее) фармакокинетика является биэкспоненциальной, но это становится гораздо менее очевидным после 30-минутной инфузии. Было обнаружено, что меропенем хорошо проникает в некоторые жидкости и ткани организма, включая легкие, бронхиальный секрет, желчь, спинномозговую жидкость, ткани женских половых органов, кожу, фасции, мышцы и перитонеальный экссудат.
Метаболизм. Меропенем метаболизируется путем гидролиза бета-лактамного кольца с образованием микробиологически неактивного метаболита. In vitro меропенем демонстрирует пониженную восприимчивость к гидролизу человеческой дегидропептидазой-I (ДГП-I) по сравнению с имипенемом, поэтому потребности в одновременном применении ингибитора ДГП-I нет.
Выведение. Меропенем преимущественно выводится в неизмененном виде почками; около 70% (50–75%) дозы препарата выводится в неизмененном виде в течение 12 ч.
Еще 28% выделяется в виде микробиологически неактивного метаболита. Выведение с калом составляет примерно 2% дозы. Измеренный почечный клиренс и эффект пробенецида показывают, что меропенем подвергается как фильтрации, так и канальцевой секреции.
Почечная недостаточность. Нарушение функции почек приводит к повышению показателей AUC в плазме крови и увеличению T_½ меропенема. Наблюдалось увеличение AUC в 2,4 раза у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) 33–74 мл/мин), в 5 раз — при тяжелых нарушениях функции почек (КК 4–23 мл/мин) и в 10 раз — у пациентов, находящихся на гемодиализе (КК <2 мл/мин), по сравнению со здоровыми добровольцами (КК >80 мл/мин). Значение AUC микробиологически неактивного метаболита с открытым кольцом также значительно повышалось у пациентов с нарушением функции почек. Коррекция дозы рекомендуется пациентам с умеренным и тяжелым нарушением функции почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Меропенем выводится путем гемодиализа, при этом клиренс во время проведения гемодиализа был примерно в 4 раза выше, чем у пациентов с анурией.
Печеночная недостаточность. Исследование с участием пациентов с алкогольным циррозом печени показывает отсутствие влияния заболевания печени на фармакокинетику меропенема после применения повторных доз.
Взрослые пациенты. Фармакокинетические исследования, проведенные с участием пациентов, не выявили значительных фармакокинетических отличий по сравнению со здоровыми добровольцами с аналогичной функцией почек. Популяционная модель, разработанная на основе данных 79 пациентов с интраабдоминальной инфекцией или пневмонией, показала зависимость центрального объема распределения от массы тела и клиренса от клиренса креатинина и возраста.
Дети. Фармакокинетические исследования у младенцев и детей с инфекцией при применении препарата в дозах 10, 20 и 40 мг/кг продемонстрировали значения C_max, приближающиеся к значениям у взрослых после применения препарата в дозах 500, 1000 и 2000 мг соответственно. Сравнение показало, что фармакокинетические параметры между дозами препарата и T_½ подобны таковым у взрослых для всех, кроме самых молодых пациентов (<6 мес Т_½ 1,6 ч). Средние значения клиренса меропенема составили 5,8 мл/мин/кг (6–12 лет), 6,2 мл/мин/кг (2–5 лет), 5,3 мл/мин/кг (6–23 мес) и 4,3 мл/мин/кг (2–5 мес). Приблизительно 60% дозы выводится с мочой в течение 12 ч в виде меропенема и еще 12% в виде метаболита. Концентрации меропенема в СМЖ у детей с менингитом составляют примерно 20% одновременно выявленных уровней препарата в плазме крови, хотя имеет место значительная межиндивидуальная вариабельность показателей.
Фармакокинетика меропенема у новорожденных, которым применяли антибактериальное лечение, продемонстрировала более высокий клиренс у новорожденных с большим хронологическим или гестационным возрастом с общим средним T_½ 2,9 ч. Моделирование процесса по Монте-Карло на основе популяционной фармакокинетической модели показало, что при режиме дозировки 20 мг/кг каждые 8 ч было достигнуто T>МИК 60% по отношению к P. aeruginosa у 95% недоношенных новорожденных и у 91% доношенных новорожденных.
Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетические исследования у здоровых добровольцев пожилого возраста (65–80 лет) показали снижение клиренса плазмы крови, что коррелировало с возрастным снижением клиренса креатинина, а также незначительное снижение непочечного клиренса. Коррекция дозы препарата пациентам пожилого возраста не требуется, за исключением случаев умеренного и тяжелого нарушения функции почек.