фармакодинамика. Механизм действия. Золедроновая кислота относится к классу азотсодержащих бисфосфонатов и действует прежде всего на кости. Она является ингибитором опосредованной остеокластом резорбции костной ткани.
Фармакодинамические эффекты. Селективное действие бисфосфонатов на кости обусловлено их высоким сродством с минерализованной костной тканью. Главной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокласте является фермент фарнезилпирофосфатсинтаза. Длительное действие золедроновой кислоты обусловлено ее высоким сродством к связыванию с активным центром фарнезилпирофосфатсинтазы и сильным сродством к связыванию с костными минералами.
Лечение золедроновой кислотой быстро снижает интенсивность метаболизма в костной ткани: от повышенных в постклимактерический период уровней с самой низкой точкой для маркеров ресорбции на 7-е сутки и до маркеров формации на 12-й неделе.
После этого уровень маркеров состояния костной ткани устанавливался в пределах диапазона, выявленного до менопаузы. Не отмечено прогрессирующего снижения уровня маркеров метаболизма в ткани при введении повторных ежегодных доз.
Клиническая эффективность лечения постменопаузального остеопороза. Эффективность и безопасность золедроновой кислоты в дозе 5 мг 1 раз в год в течение 3 лет доказаны для женщин в период постменопаузы (7736 женщин в возрасте 65–89 лет) с такими показателями: Т-показатель минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в области шейки бедра ≤–1,5 и по крайней мере один перелом позвонка умеренной тяжести или двух легких;
Т-показатель МПКТ шейки бедра ≤–2,5 с признаками перелома позвонка или без. 85% пациенток раньше никогда не принимали бисфосфонаты. Женщины, проходящие оценивание относительно частоты переломов позвонков, не получали одновременной терапии по поводу остеопороза, применение которой разрешали женщинам, включенным в оценивание переломов бедра и всех клинически выраженных переломов. Одновременная терапия по поводу остеопороза включала кальцитонин, ралоксифен, тамоксифен, гормональную заместительную терапию, тиболон; другие бисфосфонаты были исключены. Все женщины дополнительно получали 1000–1500 мг элементарного кальция и 400–1200 МЕ витамина D в сутки.
Воздействие на морфометрические переломы позвонков. Лечение золедроновой кислотой статистически значимо снижало частоту одного или нескольких новых переломов позвонков в течение трех лет в часовой точке уже через один год (см. табл. 1).
Резюме данных по эффективности относительно переломов позвонков через 12, 24 и 36 мес
Таблица 1

Результат	Золедроновая кислота, %	Плацебо, %	Абсолютное снижение частоты переломов, % (ДИ)	Относительное снижение частоты переломов, % (ДИ)
По крайней мере, один новый перелом позвонка (0–1 год)	1,5	3,7	2,2 (1,4, 3,1)	60 (43, 72)*
По крайней мере, один новый перелом позвонка (0–2 года)	2,2	7,7	5,5 (4,4, 6,6)	71 (62, 78)*
По крайней мере, один новый перелом позвонка (0–3 года)	3,3	10,9	7,6 (6,3, 9,0)	70 (62, 76)*

*p<0,0001.
У пациентов в возрасте старше 75 лет, получавших лечение золедроновой кислотой, снизился риск переломов позвонков на 60% по сравнению с пациентами группы плацебо (р<0,0001).
Воздействие на переломы бедра. Доказан устойчивый эффект золедроновой кислоты в течение 3 лет, что обусловило снижение риска переломов бедра на 41% (95% ДИ 17–58%). Частота переломов бедра составляла 1,44% у пациентов, получавших золедроновую кислоту, по сравнению с 2,49% среди пациентов, получавших плацебо. Снижение риска составило 51% у пациентов, ранее никогда не принимавших бисфосфонаты, и 42% у пациентов, которым разрешался одновременный прием терапии по поводу остеопороза.
Воздействие на клинически выраженные переломы. Все клинически выраженные переломы диагностировали на основе рентгенографии и клинических данных. Резюме результатов представлено в табл. 2.
Частота ключевых показателей клинически выраженных переломов в течение 3 лет
Таблица 2

Результат	Золедроновая кислота (N=3875), частота явления (%)	Плацебо (N=3861), частота явления (%)	Абсолютное снижение частоты переломов, % (ДИ)	Относительное снижение риска частоты переломов, % (ДИ)
Любой клинически выраженный перелом⁽¹⁾	8,4	12,8	4,4 (3,0, 5,8)	33 (23, 42)**
Клинически выраженный перелом позвонка⁽²⁾	0,5	2,6	2,1 (1,5, 2,7)	77 (63, 86)**
Перелом другой локализации⁽¹⁾	8,0	10,7	2,7 (1,4, 4,0)	25 (13, 36)*

*p<0,001, **p<0,0001
⁽¹⁾За исключением большого пальца кисти, большого пальца стопы и переломов костей лицевого черепа.
⁽²⁾Включая клинически выраженные переломы грудной клетки и поясничных позвонков.
Воздействие на минеральную плотность костной ткани (МПКТ). На фоне лечения золедроновой кислотой отмечено статистически значимое повышение МПКТ поясничных позвонков, костей бедра и дистального отдела лучевой кости относительно лечения плацебо во всех временных точках (6, 12, 24 и 36 мес). Лечение золедроновой кислотой обусловило повышение на 6,7% МПКТ поясничных позвонков, на 6,0% — всех костей бедра, на 5,1% — шейки бедренной кости и на 3,2% — дистального отдела лучевой кости по сравнению с плацебо в течение 3 лет.
Гистология костной ткани. Биоптаты костей отбирались из гребня подвздошной кости через 1 год после третьей ежегодной дозы у 152 пациенток в постменопаузальный период с остеопорозом, по поводу которого проводили лечение золедроновой кислотой (N=82) или плацебо (N=70). Гистоморфометрический анализ показал уменьшение ремоделирования кости на 63%. У пациенток, получавших лечение золедроновой кислотой, не выявлено остеомаляции, фиброза костного мозга или формирования незрелой костной ткани. Тетрациклиновая метка определялась у 81 из 82 биоптатов, полученных от пациенток группы золедроновой кислоты. Микрокомпьютерный томографический (мкКТ) анализ показал увеличение объема спонгиозного вещества кости и сохранение архитектуры спонгиозной кости у пациенток группы золедроновой кислоты по сравнению с пациентками группы плацебо.
Маркеры ремоделирования костной ткани. Специфическая для костной ткани щелочная фосфатаза (BSAP), плазменный N-концевой пропептид коллагена I типа (P1NP) и плазменные бета-С-телопептиды (b-CTx) определялись в подгруппах 517–1246 пациентов с периодическими интервалами на протяжении всего исследования.
На фоне лечения золедроновой кислотой в ежегодной дозе 5 мг выявлено статистически значимое снижение уровня специфической для костной ткани щелочной фосфатазы на 30% относительно начального показателя через 12 мес, сохранявшееся на уровне на 28% ниже начального показателя через 36 мес. Уровень N-концевого пропептида был статистически значимо (на 61%) ниже начального показателя через 12 мес и сохранялся на уровне на 52% ниже начального показателя через 36 мес. Уровень бета-С-телопептида был статистически значимо (на 61%) ниже начального показателя через 12 мес и сохранялся на уровне на 55% ниже начального показателя через 36 мес. В течение всего периода лечения значения маркеров ремоделирования кости находились в пределах предменопаузального диапазона в конце каждого года. Повторное введение золедроновой кислоты не приводило к дополнительному снижению уровней маркеров ремоделирования кости.
Воздействие на рост. В трехлетнем исследовании при остеопорозе рост в положении пациента стоя определялся ежегодно с помощью стадиометра. В группе золедроновой кислоты выявлена меньшая (приблизительно на 2,5 мм) потеря роста по сравнению с группой плацебо (95% ДИ 1,6–3,5 мм) [p<0,0001].
Дни нетрудоспособности. Лечение золедроновой кислотой статистически значимо уменьшало среднее количество дней ограниченной активности и количество дней пребывания в постели из-за боли в спине на 17,9 и 11,3 дня соответственно по сравнению с плацебо, а также статистически значимо уменьшало среднее количество дней ограниченной активности и дней пребывания в постели из-за переломов на 2,9 и 0,5 дня соответственно по сравнению с плацебо (для всех показателей р<0,01).
Клиническая эффективность при лечении остеопороза у пациентов с повышенным риском переломов после недавно перенесенного перелома бедра (RFT). Частота клинически выраженных переломов, в том числе переломов позвонков, переломов другой локализации и переломов костей бедра, оценивалась у 2127 мужчин и женщин в возрасте 50–95 лет (средний возраст 74,5 года) с недавно (в течение 90 дней) перенесенными низкотравматичными переломами бедра, наблюдение за состоянием которых велось в среднем в течение 2 лет при приеме исследуемого препарата. Около 42% пациентов имели Т-показатель МПКТ шейки бедра ниже 2,5, а около 45% пациентов — Т-показатель МПКТ выше 2,5. Золедроновую кислоту вводили 1 раз в год, пока по крайней мере у 211 пациентов популяции исследования не были подтверждены клинически выраженные переломы. Уровень витамина D обычно не определяли, но большинство пациентов получали нагрузочную дозу витамина D (50 000–125 000 МЕ перорально или в/м) за 2 нед до инфузии. Все участники дополнительно получали 1000–1500 мг элементарного кальция и 800–1200 МЕ витамина D в сутки. 95% пациентов получали свою инфузию через 2 или более недель после сращения перелома бедра, а инфузию проводили в среднем примерно через 6 нед после сращения перелома. Первичным показателем эффективности была частота клинически выраженных переломов на протяжении всего периода исследования.
Воздействие на все клинически выраженные переломы. Частота ключевых показателей клинически выраженных переломов представлена в табл. 3.
Частота ключевых показателей клинически выраженных переломов
Таблица 3

Результат	Золедроновая кислота (N=1065), частота явления (%)	Плацебо (N=1062), частота явления (%)	Абсолютное снижение частоты переломов, % (ДИ)	Снижение относительного риска частоты переломов, % (ДИ)
Любой клинически выраженный перелом⁽¹⁾	8,6	13,9	5,3 (2,3, 8,3)	35 (16, 50)**
Клинически выраженный перелом позвонка⁽²⁾	1,7	3,8	2,1 (0,5, 3,7)	46 (8, 68)*
Перелом другой локализации⁽¹⁾	7,6	10,7	3,1 (0,3, 5,9)	27 (2, 45)*

*p<0,05; **p<0,01
⁽¹⁾За исключением большого пальца кисти, большого пальца стопы и переломов костей лицевого черепа.
⁽²⁾Включая клинически выраженные переломы грудной клетки и поясничных позвонков.
Исследование не предполагало определения статистически значимых отличий в количестве переломов костей бедра, но выявлена тенденция к снижению частоты новых переломов бедра.
Все летальные случаи составляли 10% (101 пациент) в группе лечения золедроновой кислотой по сравнению с 13% (141 пациент) в группе плацебо. Это соответствует снижению на 28% риска летального исхода по любым причинам (р=0,01).
Частота замедленного сращения переломов бедра была сравнима в группах золедроновой кислоты (34[3,2%]) и плацебо (29[2,7%]).
Воздействие на минеральную плотность костной ткани (МПКТ). В исследовании HORIZON-RFT на фоне лечения золедроновой кислотой отмечено статистически значимое повышение МПКТ всех костей тазобедренного сустава и шейки бедренной кости в отношении лечения плацебо во всех временных точках. Лечение золедроновой кислотой обусловило повышение МПКТ на 5,4% для всех костей бедра и на 4,3% для шейки бедренной кости в течение 24 мес по сравнению с плацебо.
Клиническая эффективность у мужчин. В исследовании HORIZON-RFT 508 мужчин рандомизированы для участия в исследовании, а 185 пациентов прошли оценивание МПКТ через 24 мес. Через 24 мес отмечено близкое по значению статистически значимое повышение на 3,6% МПКТ всех костей бедра у пациентов, получавших лечение золедроновой кислотой, по сравнению с эффектом, выявленным у женщин в постменопаузальный период в исследовании HORIZON-PFT. Такого исследования было недостаточно, чтобы показать уменьшение количества клинически выраженных переломов у мужчин; частота клинически выраженных переломов составляла 7,5% у мужчин, которые получали лечение золедроновой кислотой, по сравнению с 8,7% у получавших плацебо.
В другом исследовании с участием мужчин (исследование CZOL446M2308) ежегодная инфузия золедроновой кислоты обеспечивала не меньшую эффективность, чем еженедельный прием алендроната, относительно изменения МПКТ поясничных позвонков через 24 мес лечения по сравнению с начальными показателями.
Клиническая эффективность при остеопорозе, ассоциированном с длительной системной терапией глюкокортикоидами. Эффективность и безопасность золедроновой кислоты при лечении и профилактике остеопороза, ассоциированного с длительной системной терапией глюкокортикоидами, оценивались в рандомизированном многоцентровом двойном слепом стратифицированном активно контролируемом исследовании с участием 833 мужчин и женщин в возрасте 18–85 лет (средний возраст мужчин составлял 56,4 года; женщин — 53,5 года), получавших лечение преднизоном в дозе >7,5 мг/сут (или эквивалентное). Пациенты стратифицированы в зависимости от продолжительности применения глюкокортикоидов до рандомизации (≤3 мес против >3 мес). Продолжительность исследования составляла 1 год. Пациентов рандомизировали или для получения однократной инфузии золедроновой кислоты в дозе 5 мг, или для перорального приема ризедроната в дозе 5 мг 1 раз в сутки в течение одного года. Все участники дополнительно получали 1000 мг элементарного кальция и 400–1000 МЕ витамина D в сутки. Эффективность считалась доказанной, если было отмечено отсутствие преимущества ризедроната относительно изменения в процентах МПКТ поясничных позвонков через 12 мес по сравнению с начальными показателями в субпопуляциях лечения соответственно. Большинство пациентов продолжали прием глюкокортикоидов в течение одного года исследования.
Влияние на минеральную плотность костной ткани (МПКТ). Повышение МПКТ поясничных позвонков и шейки бедренной кости было статистически значимо выше в группе лечения золедроновой кислоты по сравнению с ризедронатом (для всех показателей р<0,03). В субпопуляции пациентов, принимавших глюкокортикоиды более чем 3 мес до рандомизации, золедроновая кислота повышала МПКТ поясничных позвонков на 4,06% по сравнению с 2,71% для ризедроната (среднее отличие 1,36%; р<0,001). В субпопуляции пациентов, принимавших глюкокортикоиды в течение 3 мес или менее до рандомизации, золедроновая кислота повышала МПКТ поясничных позвонков на 2,60% по сравнению с 0,64% для ризедроната (среднее отличие 1,96%; р<0,001). Это исследование не было достаточным, чтобы показать уменьшение количества клинически выраженных переломов по сравнению с лечением ризедронатом. Количество случаев переломов составляло 8 у пациентов, получавших золедроновую кислоту, по сравнению с 7 у пациентов, получавших ризедронат (р=0,8055).
Клиническая эффективность в лечении болезни Педжета с поражением костей. Эффективность золедроновой кислоты изучали у пациентов мужского и женского пола в возрасте старше 30 лет с первичной легкой или умеренной степени тяжести болезнью Педжета с поражением костей (медиана уровня сывороточной ЩФ в 2,6–3 раза выше верхнего предела, указанного для определенного возраста нормального диапазона значений на момент введения в исследование), подтвержденной рентгенологически.
Эффективность одной инфузии 5 мг золедроновой кислоты по сравнению с ежедневным приемом 30 мг ризедроната в течение 2 мес была доказана в двух 6-месячных сравнительных исследованиях. Через 6 мес в группе золедроновой кислоты ответ и нормализация уровня плазменной ЩФ отмечены у 96% (169/176) и 89% (156/176) пациентов по сравнению с 74% (127/171) и 58% (99/171) пациентами, которые принимали ризедронат (для всех показателей р<0,001).
Согласно объединенным результатам близкое по значению уменьшение выраженности боли выявлено в течение 6 мес при лечении золедроновой кислотой и ризедронатом.
Пациенты, отнесенные к респондерам в конце 6 мес основного исследования, считались пригодными для введения в продленный период наблюдения. Из 153 пациентов, леченных золедроновой кислотой, и 115 пациентов, принимавших ризедронат, введенных в продолженное обсервационное исследование, после наблюдения средней продолжительностью 3,8 года с момента лечения доля вышедших из исследования пациентов из-за необходимости повторного лечения (клиническая оценка) была больше в группе лечения ризедронатом (48 пациентов, или 41,7%) по сравнению с золедроновой кислотой (11 пациентов, или 7,2%). Среднее время до окончания участия в исследованиях из-за необходимости повторного лечения по поводу болезни Педжета с момента начального лечения было больше для пациентов, принимавших золедроновую кислоту (7,7 года), чем для пациентов, принимавших ризедронат (5,1 года).
6 пациентов, достигших терапевтического ответа через 6 мес после лечения золедроновой кислотой, у которых позже развились рецидивы заболевания во время продленного периода наблюдения, получили повторное лечение золедроновой кислотой в среднем через 6,5 года после первого лечения. 5 из 6 пациентов имели уровень ЩФ в плазме крови в пределах нормального диапазона через 6 мес.
Гистологию костной ткани оценивали у 7 пациентов с болезнью Педжета через 6 мес после лечения золедроновой кислотой в дозе 5 мг. Результаты биопсии костей показали нормальное качество костной ткани без признаков нарушения ремоделирования кости и без признаков пороков минерализации. Эти результаты согласовываются с биохимическим маркером нормализации ремоделирования костной ткани.
Европейское агентство по лекарственным средствам отозвало требование о предоставлении результатов исследований золедроновой кислоты во всех педиатрических подгруппах популяции при болезни Педжета с поражением костей, а также при остеопорозе у женщин в период постменопаузы с повышенным риском переломов, остеопорозе у мужчин с повышенным риском переломов и для профилактики клинически выраженных переломов после перелома бедра у мужчин и женщин.
Фармакокинетика. В результате проведения одноразовых и многоразовых 5- и 15-минутных инфузий в дозах 2; 4; 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам получены следующие данные фармакокинетики, не зависевшие от дозы.
Распределение. После начала инфузии золедроновой кислоты плазменные концентрации активного вещества быстро повышались, достигая пика в конце инфузии, затем быстро снижались до <10% пика через 4 ч и до <1% пика — через 24 ч с последующим длительным периодом очень низких концентраций, не превышающих 0,1% пиковых уровней.
Выведение. В/в введенная золедроновая кислота выделяется почками в три этапа: быстрое двухфазное выведение из системной циркуляции с Т_½ 0,24 (фаза альфа) и Т_½ 1,87 (фаза бета) часа, затем длилась фаза элиминации с конечным Т_½γ 146 ч.
Накопления активного вещества в плазме крови после вводимых многократных доз каждые 28 дней не отмечено. На ранних фазах диспозиций (альфа и бета) возможны быстрое распределение в костях и выделение почками. Золедроновая кислота не метаболизируется и выделяется в неизмененном виде почками. В течение первых 24 ч 39±16% введенной дозы экскретируется с мочой, в то время как другое количество в основном связывается с костной тканью. Такое поглощение костной тканью характерно для всех бисфосфонатов и, как считается, происходит вследствие сходства по строению с пирофосфатом. Как и в случае применения других бисфосфонатов, время содержания золедроновой кислоты в костной ткани является очень продолжительным.
Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системную циркуляцию и ее выделение почками. Общий клиренс составляет 5,04±2,5 л/ч. Он не зависит от дозы, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Доказано, что внутриличностные и межличностные вариации плазменного клиренса золедроновой кислоты составляют 36 и 34% соответственно. Увеличение длительности инфузии с 5 до 15 мин приводит к 30% снижению концентрации золедроновой кислоты в конце инфузии, но не влияет на площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени.
Фармакокинетические/фармакодинамические взаимодействия. Исследований взаимодействия золедроновой кислоты с другими лекарственными средствами не проводили. Поскольку золедроновая кислота не метаболизируется в организме человека и выявленное вещество проявляет лишь незначительную активность или не проявляет совсем как непосредственно действующий и/или необратимый ингибитор фермента цитохрома P450, золедроновая кислота вряд ли будет снижать метаболический клиренс метаболизирующегося вещества через систему ферментов цитохрома P450. Золедроновая кислота не имеет высокой степени связывания с белками плазмы крови (связывание составляет около 43–55%), и это связывание не зависит от концентрации. Таким образом, вероятность взаимодействия в результате замещения препаратов, в значительной степени связывающихся с белками, является незначительной.
Особые категории пациентов
Пациенты с нарушением функции почек. Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелировал с клиренсом креатинина, почечный клиренс составлял 75±33% клиренса креатинина, продемонстрировавшего среднее значение 84±29 мл/мин (диапазон 22–143 мл/мин) у 64 исследуемых пациентов. Незначительное увеличение AUC_{(0–24 ч)}, примерно на 30–40%, при почечной недостаточности от легкой до умеренной степени тяжести по сравнению с таковым у пациентов с нормальной почечной функцией и отсутствие накопления золедроновой кислоты при многократных введениях доз независимо от почечной функции свидетельствуют о том, что коррекции дозы при почечной недостаточности легкой (клиренс креатинина (Clcr)=50–80 мл/мин) и умеренной (до Clcr 35 мл/мин) степени не требуется. Поскольку доступны только ограниченные данные по тяжелой почечной недостаточности (Clcr <35 мл/мин), никакие рекомендации по дозированию для этой популяции невозможны.