фармакодинамика. До сих пор механизм действия ранолазина в значительной степени остается неизвестным. Ранолазин может оказывать некоторое антиангинальное действие путем угнетения позднего тока ионов натрия в клетки миокарда, снижает внутриклеточное накопление натрия и, соответственно, уменьшает избыток внутриклеточных ионов кальция. Считается, что ранолазин за счет снижения позднего тока ионов натрия уменьшает внутриклеточный ионный дисбаланс при ишемии. Можно ожидать, что такое снижение избытка внутриклеточного кальция будет способствовать расслаблению миокарда и, таким образом, снижать желудочковое диастолическое напряжение. Клиническим доказательством торможения позднего натриевого тока под действием ранолазина является значительное сокращение интервала Q–Tc и положительное влияние на диастолическое расслабление, что было обнаружено во время открытого исследования с участием 5 пациентов с синдромом удлиненного интервала Q–T (лица с синдромом LQT3, у которых обнаружена мутация гена SCN5A ΔKPQ). Эти эффекты препарата не зависят от снижения ЧСС, от АД или расширения сосудов.
Влияние на гемодинамику. Проведенные клинические исследования показали, что у больных, получавших ранолазин отдельно или в сочетании с другими препаратами, предназначенными для лечения стенокардии, наблюдалось снижение средней ЧСС (<2 уд./мин) и среднего систолического АД (<3 мм рт. ст.).
Эффекты, проявляющиеся на ЭКГ. У больных, получавших этот препарат, наблюдалось удлинение интервала Q–Tс, что зависело от дозы и концентрации в плазме крови (примерно 6 мс при применении 1000 мг 2 раза в сутки), снижение амплитуды зубца Т и в некоторых случаях — двугорбые зубцы Т. Считается, что это влияние ранолазина на характеристики ЭКГ является результатом торможения быстрого калиевого тока выпрямительного канала, который удлиняет желудочковый потенциал действия, а также ингибирует поздний натриевый ток, сокращающий желудочковый потенциал действия.
Популяционный анализ объединенных данных, полученных у 1308 пациентов и здоровых добровольцев, показал среднее удлинение Q–Tс относительно базового уровня на 2,4 мс на 1000 нг/мл ранолазина в плазме крови. Это значение соответствует данным, полученным в ходе опорных клинических исследований, согласно которым средние изменения Q–TcF по сравнению с начальным уровнем (коррекция по формуле Фридерика) после применения дозы 500 и 750 мг дважды в сутки составляли соответственно 1,9 и 4,9 мс. Наклон прямой был выше у пациентов с клинически значимым нарушением функции печени.
По результатам обширного исследования (MERLIN-TIMI 36), проведенного с участием 6560 пациентов с острым коронарным синдромом (нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без подъема сегмента ST), не было выявлено различий между лекарственным средством Ранекса и плацебо относительно риска смертности по всем причинам (относительный риск при применении ранолазина по сравнению с плацебо составил 0,99), внезапной сердечной смерти (относительный риск при применении ранолазина по сравнению с плацебо составил 0,87) или частоты возникновения зарегистрированных симптоматических аритмий (3,0 против 3,1%).
В исследовании MERLIN-TIMI 36 у 3162 пациентов, получавших лечение лекарственным средством Ранекса в рамках 7-дневного Холтеровского наблюдения, не было зафиксировано каких-либо проаритмических эффектов. У пациентов, получавших лекарственное средство Ранекса, была отмечена значительно более низкая частота возникновения аритмий по сравнению с получавшими плацебо (80 против 87%), включая желудочковую тахикардию ≥8 ударов (5 против 8%).
Клиническая эффективность и безопасность. Клинические исследования продемонстрировали эффективность и безопасность лекарственного средства Ранекса при применении его в качестве монотерапии при хронической стенокардии, а также при применении в случае получения недостаточного клинического ответа на терапию другими лекарственными средствами, назначаемыми при стенокардии.
В ходе ключевого исследования CARISA лекарственное средство Ранекса добавляли к терапии атенололом в дозе 50 мг 1 раз в сутки или амлодипином в дозе 5 мг 1 раз в сутки, или дилтиаземом в дозе 180 мг 1 раз в сутки. 823 пациента (23% женщины) были рандомизированы в группы, получавшие в течение 12 нед лекарственное средство Ранекса по 750 мг дважды в сутки, по 1000 мг дважды в сутки или плацебо. Лекарственное средство Ранекса показало эффективность, превышающую эффективность плацебо относительно продления времени переносимых физических нагрузок в течение 12 нед при применении в обеих исследуемых дозах, которые использовались в качестве дополнительной терапии. Однако не было отмечено различия в продолжительности переносимых физических нагрузок между двумя дозировками (24 с по сравнению с плацебо; p≤0,03).
При применении лекарственного средства Ранекса значительно уменьшилось количество приступов стенокардии в течение недели и потребность в применении нитроглицерина короткого действия по сравнению с таковыми при приеме плацебо. Толерантность к ранолазину во время лечения не развилась и не было отмечено повышение частоты приступов стенокардии после резкого прекращения применения лекарственного средства. Увеличение продолжительности переносимости нагрузок у женщин составило около 33% от показателя, который наблюдался у мужчин, при применении дозы 1000 мг дважды в сутки. Однако и у мужчин, и у женщин наблюдалось одинаковое снижение частоты приступов стенокрадии и применения нитроглицерина. Учитывая зависимость побочных эффектов от дозы и аналогичную эффективность при назначении доз 750 и 1000 мг дважды в сутки, рекомендуемая максимальная доза составляет 750 мг дважды в сутки.
В ходе второго исследования ERICA лекарственное средство Ранекса было добавлено к лечению амлодипином в дозе 10 мг 1 раз в сутки (максимальная рекомендованная доза). 565 пациентов были рандомизированы в группы, которые применяли лекарственное средство Ранекса в начальной дозе 500 мг дважды в сутки или плацебо в течение 1 нед, а затем в дозе 1000 мг дважды в сутки или плацебо в течение 6 нед в дополнение к одновременному лечению амлодипином в дозе 10 мг 1 раз в сутки. Кроме того, 45% изучаемой популяции также принимали нитраты длительного действия. При применении лекарственного средства Ранекса было достигнуто значимое снижение количества приступов стенокардии в неделю (р=0,028) и потребности в применении нитроглицерина короткого действия (р=0,014) по сравнению с таковыми при приеме плацебо. Как среднее количество приступов стенокардии, так и количество принимаемых таблеток нитроглицерина уменьшились ориентировочно на 1 единицу в неделю.
В исследовании MARISA — основном испытании, посвященном определению оптимальной дозы, ранолазин применяли в качестве монотерапии. 191 пациент был рандомизирован в группы, получавшие лекарственное средство Ранекса в дозе 500 мг дважды в сутки, 1000 мг дважды в сутки, 1500 мг дважды в сутки и плацебо: каждое из лекарственных средств в течение 1 нед по перекрестной схеме. Лекарственное средство Ранекса продемонстрировало значимое преимущество по сравнению с плацебо относительно увеличения времени переносимых физических нагрузок, времени до приступа стенокардии и времени до появления депрессии сегмента ST на 1 мм для всех исследуемых доз; была зафиксирована зависимость «доза – эффект». По сравнению с применением плацебо увеличение продолжительности физических нагрузок было статистически значимым при применении ранолазина во всех трех дозах и составляло от 24 с при дозе 500 мг дважды в сутки до 46 с при дозе 1500 мг дважды в сутки, демонстрируя дозозависимый эффект. В этом исследовании продолжительность физических нагрузок была самой большой в группе приема дозы 1500 мг; однако при этом наблюдалось непропорциональное усиление побочных реакций. Поэтому доза 1500 мг дважды в сутки была исключена из дальнейшего исследования.
По результатам крупного исследования с жесткими конечными точками (MERLIN-TIMI 36), проведенного с участием 6560 пациентов с острым коронарным синдромом (нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без подъема сегмента ST), не выявлено различий между лекарственным средством Ранекса и плацебо по всем причинам (отношение риска при применении ранолазина к риску при применении плацебо составило 0,99), внезапной смерти в связи с сердечными заболеваниями (отношение риска при применении ранолазина к риску при применении плацебо составило 0,87) или частоты возникновения аритмий, симптомы которых были документированы (3,0 против 3,1%) при добавлении к стандартной медикаментозной терапии (включая блокаторы β-адренорецепторов, блокаторы кальциевых каналов, нитраты, антиагреганты, лекарственные средства для снижения уровня липидов и ингибиторы АПФ). Приблизительно у половины пациентов в исследовании MERLIN-TIMI 36 отмечали стенокардию в анамнезе. Результаты показывают, что продолжительность переносимых физических нагрузок увеличилась на 31 с у пациентов, применявших ранолазин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (р=0,002). Сиэтлский опросник для больных стенокардией показал значимое влияние ранолазина на некоторые параметры, включая частоту приступов стенокардии (р<0,001) по сравнению с плацебо.
В контролируемые клинические исследования была включена лишь небольшая группа пациентов, не относящихся к европеоидной расе, поэтому выводы относительно эффективности и безопасности применения лекарственного средства для этой группы пациентов не могут быть сделаны.
В III фазе двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования (RIVER-PCI), ориентированного на достижение конечных точек, с участием 2604 пациентов в возрасте ≥18 лет, у которых в анамнезе отмечали хроническую стенокардию и неполную реваскуляризацию после чрескожного коронарного вмешательства, дозу было повышено до 1000 мг дважды в сутки. В первичной составляющей конечной точки (время до первых признаков реваскуляризации под влиянием ишемии или госпитализации, связанной с ишемией, не сопровождавшейся реваскуляризацией) не было выявлено статистически значимой разницы между группой, принимавшей ранолазин (26,2%), и группой, получавшей плацебо (28,3%), отношение риска 0,95, 95% ДИ 0,82–1,10, p=0,48. Риск летальности по всем причинам, смерти из-за сердечно-сосудистых заболеваний, возникновения тяжелых нежелательных сердечно-сосудистых явлений (МАСЕ), госпитализации по причине сердечной недостаточности был сопоставим во всех группах; однако тяжелые нежелательные сердечно-сосудистые явления чаще наблюдались у пациентов в возрасте ≥75 лет, получавших ранолазин, по сравнению с пациентами группы плацебо (17,0 против 11,3% соответственно); кроме того, наблюдалось значительное повышение смертности по всем причинам у пациентов в возрасте ≥75 лет (9,2 против 5,1%, р=0,074).
Фармакокинетика. После перорального применения препарата Ранекса C_max ранолазина в плазме крови, как правило, наблюдается через 2–6 ч. При применении 2 раза в сутки равновесное состояние, как правило, достигается в течение 3 сут.
Всасывание. Средняя биодоступность ранолазина после перорального применения таблеток с немедленным высвобождением составляет 35–50%, с высокой степенью индивидуальной вариантности. Действие препарата Ранекса усиливается в зависимости от дозы. При повышении дозы от 500 до 1000 мг 2 раза в сутки наблюдается 2,5–3-разовое повышение AUC в равновесном состоянии.
В фармакокинетическом исследовании с участием здоровых добровольцев равновесная концентрация C_max составляла в среднем приблизительно 1770 (SD 1040) нг/мл, в равновесном состоянии AUC_0–12 составляла в среднем 13 700 (SD 8290) нг·ч/мл после применения лекарственного средства дважды в сутки. Время приема пищи не влияло на скорость и полноту всасывания.
Распределение. Примерно 62% ранолазина связывается с белками плазмы крови. Средний объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составляет примерно 180 л.
Выведение. Ранолазин выводится главным образом метаболическим путем. Менее 5% дозы выводится с мочой и калом в неизмененном виде. После приема внутрь однократной дозы 500 мг меченного радиоактивным углеродом [¹⁴C] ранолазина здоровыми лицами 73% радиоактивности определяется в моче и 25% — в кале. Клиренс ранолазина зависит от дозы, снижаясь при ее повышении. Т_½ составляет примерно 2–3 ч после в/в введения. Терминальный Т_½ в равновесном состоянии после перорального применения ранолазина составляет примерно 7 ч, что обусловлено ограничением скорости выведения быстрой абсорбцией.
Биотрансформация. Ранолазин претерпевает быстрый и масштабный метаболизм. У здоровых добровольцев молодого возраста после однократного приема внутрь 500 мг меченного радиоактивным углеродом ранолазина 13% радиоактивности определяют в плазме крови. Большое количество метаболитов выявлено в плазме крови человека (47 метаболитов), моче (>100 метаболитов) и кале (25 метаболитов). Определены 14 основных метаболических путей, среди которых О-деметилирование и N-деалкилирование являются важнейшими. Исследования, проведенные in vitro с использованием микросом человеческой печени, показали, что ранолазин метаболизируется CYP 3А4, а также CYP 2D6. При применении 500 мг ранолазина 2 раза в сутки у людей с недостаточной активностью CYP 2D6 показатель AUC превышает аналогичную величину у людей с нормальной активностью CYP 2D6 на 62%. Соответствующая разница для дозы 1000 мг 2 раза в сутки составляла 25%.
Особые группы пациентов. Воздействие различных факторов на фармакокинетические параметры ранолазина было оценено в популяционном фармакокинетическом исследовании с участием 928 пациентов со стенокардией и здоровых лиц.
Влияние пола. Пол не оказывает никакого клинического влияния на фармакокинетические параметры.
Пациенты пожилого возраста. Пожилой возраст также не имеет никакого клинического влияния на фармакокинетические параметры, однако у лиц пожилого возраста возможно усиленное действие ранолазина из-за возрастного снижения функции почек.
Масса тела. У лиц с массой тела 40 кг влияние ранолазина примерно в 1,4 раза больше, чем у лиц с массой тела 70 кг.
Застойная сердечная недостаточность (ЗСН). ЗСН (классы NYHA III–IV) приводит к повышению концентрации ранолазина в плазме крови в 1,3 раза.
Почечная недостаточность. Проведенные исследования показали, что у больных с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью показатель AUC был в среднем в 1,7–2 раза выше, чем у лиц с нормальной функцией почек. Также отмечена значительная индивидуальная вариантность величины AUC у лиц с почечной недостаточностью. AUC метаболитов повышается при снижении функции почек. Показатель AUC одного из фармакологически активных метаболитов ранолазина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью был повышен в 5 раз.
В ходе исследований выявлено повышение влияния ранолазина в 1,2 раза у больных с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина — 40 мл/мин) и в 1,3–1,8 раза у больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина — 10–30 мл/мин).
Влияние диализа на фармакокинетику ранолазина не оценивалось.
Печеночная недостаточность. Фармакокинетику ранолазина оценивали у пациентов с печеночной недостаточностью от легкой до средней степени тяжести. Опыт применения ранолазина у больных с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствует. У лиц с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести величина AUC ранолазина не меняется, а у больных с печеночной недостаточностью средней степени тяжести величина AUC повышается в 1,8 раза. У таких больных более выраженное увеличение интервала Q–T.
Дети. Фармакокинетические параметры ранолазина у детей (возраст <18 лет) не изучались.
Доклинические данные по безопасности. Побочные реакции при применении ранолазина, которые не наблюдались в клинических исследованиях, но проявлялись у животных в виде действия, подобного клиническому влиянию: судороги и повышение смертности у крыс и собак при концентрации ранолазина в плазме крови примерно в 3 раза выше, чем предложенная максимальная клиническая доза.
Исследования хронической токсичности у крыс показали взаимосвязь лечения с изменениями в надпочечниках при экспозиции, которая незначительно превышает аналогичный показатель у клинических пациентов. Этот эффект связан с повышением концентрации ХС в плазме крови. Аналогичных изменений у человека не обнаружено. У человека не отмечено какого-либо влияния на адренокортикальную ось.
В долгосрочных исследованиях канцерогенности при дозах ранолазина до 50 мг/кг массы тела в сутки (150 мг/м² в сутки) у мышей и 150 мг/кг массы тела в сутки (900 мг/м² в сутки) у крыс не наблюдалось какого-либо значимого повышения частоты возникновения опухолей любого типа. Эти дозы составляют 0,1 и 0,8 в соответствии с максимальной рекомендуемой дозой для человека, равной 2 г на мг/м², и являются максимально переносимыми дозами для этих видов.
У самцов и самок крыс пероральное введение ранолазина, которое приводило к повышению показателя AUC соответственно в 3,6 или в 6,6 раза по сравнению с ожидаемым у людей, не влияло на фертильность.
Исследования эмбриофетотоксичности проводили на крысах и кроликах. При уровне экспозиции (AUC) ранолазина в плазме крови самки, подобном ожидаемым уровням у человека, какого-либо влияния на потомство у кроликов не отмечалось. У крыс при уровне экспозиции (AUC) у самки, в 2 раза превышавшем ожидаемый уровень у человека, не зафиксировано каких-либо последствий для потомства, однако когда экспозиция у самки в 7,5 раза превышала показатели, полученные у людей, наблюдалось уменьшение массы плода и ослабление процесса осификации. Если экспозиция у кормящих самок в 1,3 раза превышала ожидаемый уровень у людей, постнатальная смертность потомства не была зафиксирована, тогда как при 3-кратном превышении экспозиции была зафиксирована постнатальная смертность и одновременно было доказано попадание ранолазина в молоко крыс. Никаких побочных реакций у новорожденного потомства крыс не наблюдалось при уровнях экспозиции, подобных таковым у людей.