фармакодинамика. Аттенто — это комбинированное лекарственное средство, в состав которого входят олмесартана медоксомил — антагонист рецепторов ангиотензина II, и амлодипина бесилат — блокатор кальциевых каналов. Сочетание этих двух действующих веществ оказывает синергический эффект и способствует снижению АД в большей степени, чем каждое действующее вещество отдельно.
В 8-недельном двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом факторном исследовании с участием 1940 пациентов (71% пациентов относились к европеоидной расе и 29% — к другим расам) было показано, что лечение препаратом Аттенто приводило к существенно более выраженному снижению диастолического и систолического АД по сравнению с монотерапией соответствующими компонентами. Среднее снижение систолического/диастолического АД характеризовалось зависимостью от дозы: 24/14 мм рт. ст. (20 мг/5 мг), 25/16 мм рт. ст. (40 мг/5 мг) и 30/19 мм рт. ст. (40 мг/10 мг).
Аттенто 40/5 снижал систолическое/диастолическое АД в положении сидя дополнительно на 2,5/1,7 мм рт. ст. по сравнению с Аттенто 20/5. Аналогично, Аттенто 40/10 снижал систолическое/диастолическое АД в положении сидя дополнительно на 4,7/3,5 мм рт. ст. по сравнению с Аттенто 40/5.
Доля пациентов, у которых удалось достичь целевых значений АД (<140/90 мм рт. ст. у пациентов без сахарного диабета и <130/80 мм рт. ст. у пациентов с сахарным диабетом), составила 42,5; 51,0 и 49,1% для препаратов Аттенто 20/5; 40/5 и 40/10 соответственно.
Основное гипотензивное действие Аттенто, как правило, достигалось в течение первых 2 нед терапии.
Во втором двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании изучалась эффективность добавления амлодипина в схему лечения пациентов европеоидной расы с недостаточной реакцией организма на монотерапию олмесартана медоксомилом в дозе 20 мг в течение 8 нед.
У пациентов, продолжавших получать только олмесартана медоксомил 20 мг, систолическое/диастолическое АД снизилось на 10,6/7,8 мм рт. ст. в течение следующих 8 нед. При добавлении 5 мг амлодипина за 8 нед удалось добиться снижения систолического/диастолического АД на 16,2/10,6 мм рт. ст. (p=0,0006).
Доля пациентов, у которых удалось достичь целевых значений АД (<140/90 мм рт. ст. у пациентов без сахарного диабета и <130/80 мм рт. ст. у пациентов с сахарным диабетом), составила 44,5% для препарата Аттенто 20/5 по сравнению с 28,5% для 20 мг олмесартана медоксомила.
В ходе дальнейших исследований оценивали эффективность добавления различных доз олмесартана медоксомила в схему лечения пациентов европеоидной расы с недостаточной реакцией организма на монотерапию амлодипином в дозе 5 мг в течение 8 нед.
У пациентов, продолжавших получать только 5 мг амлодипина, систолическое/диастолическое АД снизилось на 9,9/5,7 мм рт. ст. в течение следующих 8 нед. Добавление 20 мг олмесартана медоксомила привело к снижению систолического/диастолического АД на 15,3/9,3 мм рт. ст., добавление 40 мг олмесартана медоксомила — на 16,7/9,5 мм рт. ст. (p<0,0001).
Доля пациентов, у которых удалось достичь целевых значений АД (<140/90 мм рт. ст. у пациентов без сахарного диабета и <130/80 мм рт. ст. у пациентов с сахарным диабетом), составила 29,9% в группе монотерапии амлодипином 5 мг, 53,5% в группе Аттенто 20/5 и 50,5% — в группе Аттенто 40/5.
Рандомизированные данные в отношении пациентов с неконтролируемой АГ, позволяющие сравнить результаты комбинированной терапии Аттенто в средних дозах с эффектом от повышения дозы амлодипина и олмесартана при монотерапии, отсутствуют.
Результаты 3 исследований подтверждают, что гипотензивный эффект Аттенто при частоте приема 1 раз в сутки сохранялся при интервале между приемами 24 ч, при этом соотношение между минимальным и максимальным значениями систолического и диастолического АД варьировало в диапазоне 71–82%. Эффективность препарата в течение суток была подтверждена при амбулаторном мониторинге АД.
Гипотензивный эффект Аттенто не зависел от возраста и пола, а также от наличия у пациентов сахарного диабета.
В двух открытых нерандомизированных расширенных исследованиях стойкая эффективность препарата Аттенто 40/5 была показана для 49–67% пациентов через 1 год применения.
Олмесартана медоксомил, входящий в состав препарата Аттенто, является селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II первого типа (AT₁). В организме олмесартана медоксомил быстро превращается в фармакологически активный метаболит олмесартан. Ангиотензин II — это первичный вазоактивный гормон ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), который играет важную роль в патофизиологии АГ. Ангиотензин II приводит к сужению сосудов, стимуляции синтеза и высвобождению альдостерона, кардиостимуляции и почечной реабсорбции натрия. Олмесартан подавляет сосудосуживающее и альдостеронсекретирующее действие ангиотензина II путем блокирования рецепторов АТ₁ в тканях, в том числе в гладких мышцах сосудов и надпочечников. Действие олмесартана не зависит от источника и пути синтеза ангиотензина II. Выборочный антагонизм по отношению к рецепторам АТ₁ ангиотензина II приводит к повышению уровня ренина в плазме крови и концентрации ангиотензина I и ангиотензина II, а также к некоторому снижению уровня альдостерона в плазме крови. При АГ олмесартана медоксомил вызывает длительное снижение АД, которое зависит от дозы.
При его применении не отмечалось развития артериальной гипотензии после применения первой дозы, признаков тахифилаксии при длительном применении и рецидива АГ после отмены.
При применении олмесартана медоксомила у пациентов с АГ 1 раз в сутки происходит эффективное и плавное снижение АД на протяжении 24-часового интервала между приемами.
Уровень антигипертензивного действия при применении препарата 1 или 2 раза в сутки в одной и той же дозе был одинаковым. Максимальное снижение АД достигается через 8 нед после начала лечения, хотя существенный гипотензивный эффект наблюдается уже через 2 нед приема препарата.
Влияние олмесартана медоксомила на заболеваемость и смертность не установлено.
Рандомизированное исследование применения олмесартана для профилактики диабетической микроальбуминурии (ROADMAP), проведенное с участием 4447 пациентов с сахарным диабетом II типа с нормальным уровнем альбуминурии и как минимум одним дополнительным фактором риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, проводилось с целью выяснить, может ли терапия олмесартаном задержать время появления микроальбуминурии. Во время среднего периода отслеживания продолжительностью 3,2 года пациенты получали олмесартан или плацебо в дополнение к другим антигипертензивным средствам, за исключением ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина.
В первичной конечной точке исследования продемонстрировано значительное снижение риска времени появления микроальбуминурии в пользу олмесартана. После коррекции по различиям в АД данное снижение риска перестало быть статистически значимым. У 8,2% (у 178 из 2160) пациентов в группе олмесартана и у 9,8% (в 210 из 2139) в группе плацебо развилась микроальбуминурия.
Во вторичной конечной точке сердечно-сосудистые явления отмечались у 96 пациентов (4,3%), получавших олмесартан, и у 94 пациентов (4,2%), получавших плацебо. Частота смертности от сердечно-сосудистых заболеваний была выше в группе олмесартана по сравнению с группой плацебо (15 пациентов (0,7%) и 3 пациента (0,1%)), несмотря на подобную частоту возникновения инсульта без летального исхода (14 пациентов (0,6%) и 8 пациентов (0,4%)), инфаркта миокарда без летального исхода (17 пациентов (0,8%) и 26 пациентов (1,2%)) и смертности, не связанной с сердечно-сосудистыми причинами (11 пациентов (0,5%) и 12 пациентов (0,5%)). Общая смертность в группе олмесартана была более высокой (26 пациентов (1,2%) и 15 пациентов (0,7%)), главным образом, за счет более высокой смертности от сердечно-сосудистых причин.
В исследовании ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) изучали влияние олмесартана на результат почечных и сердечно-сосудистых заболеваний у 577 рандомизированных пациентов в Японии и Китае с сахарным диабетом II типа и ярко выраженной нефропатией. Во время среднего периода отслеживания продолжительностью 3,1 года пациенты получали олмесартан или плацебо в дополнение к другим антигипертензивным средствам, включая ингибиторы АПФ.
Первичная объединенная конечная точка (время первого появления удвоения показателей плазменного креатинина, заболевания почек в терминальной стадии, смерть по всем причинам) была достигнута у 116 пациентов в группе олмесартана (41,1%) и у 129 пациентов, получавших плацебо (45, 4%) (HR 0,97 (95% ДИ от 0,75 до 1,24) p=0,791). Вторичная объединенная сердечно-сосудистая конечная точка была достигнута у 40 пациентов, получавших олмесартан (14,2%), и у 53 пациентов, получавших плацебо (18,7%). Данная объединенная сердечно-сосудистая конечная точка включала смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у 10 (3,5%) пациентов, получавших олмесартан, и у 3 (1,1%) пациентов, получавших плацебо; общий показатель смертности составил 19 (6,7%) и 20 (7,0%), инсульт без летального исхода 8 (2,8%) и 11 (3,9%) и инфаркт миокарда без летального исхода 3 (1,1%) и 7 (2,5%) соответственно.
Амлодипин, входящий в состав препарата Аттенто, является блокатором кальциевых каналов и тормозит трансмембранный перенос ионов кальция через потенциал каналы L-типа в сердце и гладких мышцах. Экспериментальные данные свидетельствуют, что амлодипин взаимодействует как с участками связывания дигидропиридина, так и с другими участками. Амлодипин обладает относительной вазоселективностью и больше влияет на клетки гладких мышц сосудов, чем на кардиомиоциты. Гипотензивное действие амлодипина обусловлено прямым расслабляющим действием на гладкомышечные клетки артерий, способствует снижению периферического сопротивления сосудов и, следовательно, снижению АД.
При АГ амлодипин вызывает длительное снижение АД, зависящее от дозы. Развития АГ после приема первой дозы, признаков тахифилаксии при длительном лечении или рецидива АГ после прекращения лечения не отмечалось.
После приема в терапевтических дозах у пациентов с АГ амлодипин обеспечивает эффективное снижение АД в положениях лежа, сидя и стоя. Длительное применение амлодипина не связано с существенными изменениями ЧСС или уровня катехоламинов в плазме крови. У пациентов с АГ и нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах снижал сопротивление почечных сосудов и повышал скорость клубочковой фильтрации и эффективную скорость потока плазмы крови в почках, не меняя фильтрационной фракции и не провоцирует развитие протеинурии.
В исследованиях гемодинамики у пациентов с сердечной недостаточностью, а также в клинических исследованиях со стресс-тестом при сердечной недостаточности (классы II–IV по NYHA) амлодипин не ухудшал состояния участников исследования, которое оценивалось по переносимости нагрузок, фракцией выброса левого желудочка, а также по клиническим признакам и симптомам.
В плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE) с участием пациентов с сердечной недостаточностью (классы III–IV по NYHA), получавших дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ, было показано, что амлодипин не повышает риска летального исхода или объединенного риска смертности и заболеваемости у пациентов с сердечной недостаточностью.
В дальнейшем долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) амлодипина с участием пациентов с сердечной недостаточностью (NYHA III и IV) без клинических симптомов или объективных данных, свидетельствующих об ИБС, при лечении ингибиторами АПФ, препаратами наперстянки и диуретиками в постоянных дозах амлодипин не влиял на смертность в целом и смертность в результате сердечно-сосудистых заболеваний в частности. В данной группе пациентов отмечалось увеличение количества случаев развития отека легких, связанного с приемом амлодипина, однако статистически значимых различий частоты фактов усиления сердечной недостаточности по сравнению с плацебо не отмечено.
Профилактическая терапия инфаркта миокарда (ALLHAT). Для сравнения новых видов лекарственной терапии было проведено двойное слепое рандомизированное исследование заболеваемости и смертности под названием «Испытание по применению антигипертонической и липидоснижающей терапии для профилактики инфаркта миокарда» (ALLHAT): амлодипин в дозе 2,5–10 мг/сут (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприл в дозе 10–40 мг/сут (ингибитор АПФ) в качестве терапии первого выбора и тиазидный диуретик хлорталидон в дозе 12,5–25 мг/сут при гипертензии легкой и средней степени.
Все 33 357 пациентов с АГ в возрасте от 55 лет были рандомизированы и находились под наблюдением в среднем в течение 4,9 года. У пациентов был как минимум один дополнительный фактор риска развития ИБС, например перенесенные ранее инфаркт миокарда или инсульт (более 6 мес перед отбором) или наличие других сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротической природы (всего 51,5%), сахарный диабет II типа (36,1%), уровень ХС ЛПВП <35 мг/дл (11,6%), гипертрофия левого желудочка, диагностированная с помощью ЭКГ или эхоКГ (20,9%), курение в настоящее время (21,9%).
Первичной конечной точкой исследования было сочетание ИБС с летальным исходом или инфаркт миокарда без летального исхода. Значимых различий по первичной конечной точке исследования между терапией амлодипином и хлорталидоном не было: ОР=0,98; 95% ДИ 0,90–1,07; р=0,65. Что касается вторичных конечных точек исследования, частота развития сердечной недостаточности (компонент комбинированной конечной точки сердечно-сосудистого заболевания) была значительно выше в группе амлодипина по сравнению с группой хлорталидона (10,2 и 7,7%, ОР=1,38; 95% ДИ 1,25–1,52; p<0,001). Однако значимых различий по смертности от всех причин между терапией амлодипином и хлорталидоном не отмечено (ОР=0,96; 95% ДИ 0,89–1,02; p=0,20).
Другая информация. Сочетанное применение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II исследовано в двух широкомасштабных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone и в комбинации с Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).
ONTARGET — исследование, проведенное при участии пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярным заболеванием в анамнезе или сахарным диабетом 2-го типа, сопровождающееся признаками поражения органа-мишени. VA NEPHRON-D — это исследование, проведенное при участии пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и диабетической нефропатией. Эти исследования не оказали значимого благоприятного влияния на исход почечных и/или сердечно-сосудистых заболеваний и связанную с ними смертность, тогда как по сравнению с монотерапией наблюдался повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или артериальная гипотензии. Учитывая схожесть фармакодинамических свойств, эти результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II. Сочетанное применение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.
ALTITUDE — это исследование, проведенное для выявления положительного эффекта от добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием или у тех, кто имеет оба заболевания. Это исследование было остановлено ранее в связи с повышенным риском нежелательных последствий. Смертность в результате сердечно-сосудистых заболеваний и случаи возникновения инсульта были более частыми в группе, в которой принимали алискирен, чем в группе получавших плацебо, а сообщения о нежелательных явлениях и серьезных нежелательных явлениях (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушения функции почек) были более частыми в группе принимавших алискирен, чем в группе получавших плацебо.
Фармакокинетика. После перорального применения препарата C_maxолмеcартана медоксомила и амлодипина в плазме крови достигается через 1,5–2 и 6–8 ч соответственно. Скорость и степень всасывания двух действующих веществ препарата Аттенто соответствует скорости и всасыванию при их раздельном применении. Биодоступность действующих веществ не зависит от приема пищи.
Олмеcартана медоксомил
Всасывание и распределение. Олмесартана медоксомил — это пролекарство. Он быстро превращается в фармакологически активный метаболит олмесартан под действием эстераз в слизистой оболочке кишечника и в портальной крови во время всасывания в пищеварительном тракте. В плазме крови или в продуктах выведения непреобразованный олмесартан медоксомил или боковую цепь медоксомильной группы не определяли. Средняя биодоступность олмесартана в форме таблеток составляла 25,6%.
Средняя C_max олмесартана в плазме крови достигается через 2 ч после перорального применения. Концентрация олмесартана в плазме крови повышается примерно линейно с повышением однократной дозы до 80 мг.
Еда оказывает минимальное воздействие на биодоступность олмесартана, поэтому олмесартана медоксомил можно применять независимо от приема пищи.
Клинически значимых различий в фармакокинетике олмесартана в зависимости от пола не выявлено. Олмесартан активно связывается с белками крови (99,7%), однако риск клинически значимого конкурентного взаимодействия с другими препаратами, активно связывающимися с белками крови, достаточно низкий, подтверждением этого является отсутствие такого взаимодействия между олмесартана медоксомилом и варфарином. Олмесартан в значительной степени связывается с клетками крови. Средний объем распределения после в/в применения невысокий (16–29 л).
Метаболизм и выведение. Общий клиренс олмесартана обычно составляет 1,3 л/ч (коэффициент вариации 19%) и относительно небольшой по сравнению с печеночным кровотоком (около 90 л/ч). После однократного перорального применения олмесартана медоксомила, меченного изотопом ¹⁴С, 10–16% радиоактивного вещества наблюдалось в моче (большая часть в течение 24 ч после применения), а остальное радиоактивное вещество выводилось с калом. На основе системной доступности, составляющей 25,6%, можно рассчитать, что абсорбированный олмесартан выделяется как почками (около 40%), так и гепатобилиарной системой (около 60%). Вся обнаруженная радиоактивность была идентифицирована как олмесартан. Других значимых метаболитов не выявлено. Кишечно-печеночная рециркуляция олмесартана минимальна. Поскольку большая часть олмесартана выводится с желчью, то его применение у больных с билиарной обструкцией противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Терминальный T_½ олмесартана после многократного перорального применения колеблется от 10 до 15 ч. Состояние равновесия достигается после первых нескольких доз, а после 14 сут многократного применения дальнейшей кумуляции не отмечено. Почечный клиренс составлял около 0,5–0,7 л/ч и не зависел от дозы препарата.
Лекарственные взаимодействия. Лекарственное средство колесевелам, связывающее желчные кислоты. Одновременный прием 40 мг олмесартана медоксомила и 3750 мг колесевелама гидрохлорида у здоровых добровольцев приводил к снижению C_max на 28% и к снижению AUC на 39% для олмесартана. Меньшее влияние, снижение C_max и AUC на 4 и 15% соответственно, наблюдалось, когда олмесартана медоксомил назначали за 4 ч до приема колесевелама гидрохлорида. T_½ олмесартана снижался на 50–52% не зависимо от того, назначались препараты сочетанно или прием олмесартана происходил за 4 ч до приема колесевелама гидрохлорида.
Амлодипин
Всасывание и распределение. После приема внутрь в терапевтических дозах амлодипин хорошо всасывается в пищеварительном тракте. C_max в плазме крови достигается через 6–12 ч после применения. Прием пищи на процесс всасывания не влияет. Биодоступность неизмененного соединения составляет около 64–80%. Объем распределения составляет около 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что около 97,5% циркулирующего амлодипина связываются с протеинами плазмы крови.
Метаболизм и выведение. T_½ из плазмы крови колеблется от 35 до 50 ч и остается неизменным при ежедневном однократном применении. Амлодипин в значительной степени метаболизируется с образованием неактивных метаболитов. Около 60% принятой дозы выводится с мочой, из них 10% — в неизмененном виде.
Олмесартана медоксомил и амлодипин (препарат Аттенто)
Дети (в возрасте до 18 лет). Данных о фармакокинетике у детей нет.
Больные пожилого возраста (старше 65 лет). Доказано, что при АГ AUC олмесартана в стадии равновесия у больных пожилого возраста (65–75 лет) и старческого возраста (в возрасте от 75 лет) больше на 35% и примерно на 44% соответственно по сравнению с более молодыми пациентами (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Это можно объяснить наличием почечной недостаточности средней степени тяжести у таких больных. Однако для лиц пожилого возраста рекомендуется тот же режим дозирования, что и для других пациентов, но при этом следует с осторожностью повышать дозу препарата.
Время достижения C_max амлодипина в плазме крови у больных пожилого возраста и у молодых пациентов одинаково. У больных пожилого возраста наблюдается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к повышению AUC и продолжительности T_½. Повышение AUC и продолжительность T_½ у больных с застойной сердечной недостаточностью соответствовали прогнозам относительно больных этой возрастной группы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Нарушение функции почек. У больных с нарушением функции почек AUC в равновесном состоянии была больше примерно на 62; 82 и 179% в случае легкого, умеренного и тяжелого нарушения соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Амлодипин в значительной степени метаболизируется до неактивных метаболитов. 10% выводится с мочой в неизмененном виде. Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелирует со степенью нарушения функции почек. Таким больным амлодипин можно назначать в обычных дозах. Амлодипин не выводится с помощью гемодиализа.
Нарушение функции печени. После однократного приема внутрь значение AUC олмесартана было на 6 и 65% выше, чем у больных с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Несвязанная фракция олмесартана через 2 ч после применения у здоровых добровольцев, у больных с легким или умеренным нарушением функции печени составила 0,26; 0,34 и 0,41% соответственно. При многократном применении средняя AUC олмесартана у больных с нарушением функции печени средней степени тяжести была на 65% выше, чем у здоровых добровольцев. Среднее значение C_max олмесартана у больных с нарушением функции печени и здоровых добровольцев было подобным. Олмесартана медоксомил не оценивали у больных с тяжелым нарушением печени (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Доступны только очень ограниченные клинические данные по применению амлодипина у больных с тяжелыми нарушениями функций печени. У больных с нарушением функции печени отмечают снижение клиренса амлодипина и удлинение T_½, что приводит к увеличению AUC примерно на 40–60% (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Доклинические данные по безопасности. Учитывая доклинический профиль токсичности каждого действующего вещества, повышения токсичности для комбинированного препарата можно не опасаться, поскольку эти вещества влияют на различные органы: олмесартана медоксомил действует на почки, а амлодипин — на сердце.
В 3-месячном исследовании токсичности комбинированного препарата олмесартана медоксомила/амлодипина на крысах при многократном приеме внутрь были отмечены следующие изменения: снижение эритроцитарных параметров и изменения в почках (оба этих эффекта могут быть вызваны олмесартана медоксомилом), изменения в кишечнике (увеличение просвета и диффузное утолщение слизистой оболочки подвздошной и ободочной кишки), надпочечников (гипертрофия клеток клубочковой зоны коры и вакуолизация клеток пучковой зоны), а также гипертрофия протоков молочных желез, которая может быть вызвана амлодипином. Эти изменения не дополняют ранее полученные данные о токсичности отдельных компонентов препарата и не свидетельствуют о появлении новых токсических эффектов или о наличии синергической токсичности.
Олмесартана медоксомил. В исследованиях хронической токсичности на крысах и собаках эффекты олмесартана медоксомила были сходны с таковыми других антагонистов рецепторов AT₁ и ингибиторов АПФ: повышение уровня мочевины (BUN) и креатинина в крови, уменьшение массы сердца, снижение эритроцитарных параметров (концентрация эритроцитов и гемоглобина, гематокрита), гистологические признаки поражения почек (регенеративные повреждения почечного эпителия, утолщение базальной мембраны, расширение канальцев). Эти побочные действия, вызванные фармакологическим действием олмесартана медоксомила, наблюдались также в доклинических исследованиях с другими антагонистами рецептора AT₁ и ингибиторами АПФ и могут быть уменьшены путем добавления натрия хлорида внутрь. В обоих случаях наблюдали повышенную активность ренина в плазме крови и гипертрофию/гиперплазию юкстагломерулярных клеток почек. Эти изменения, являющиеся типичным эффектом класса ингибиторов АПФ и других антагонистов рецептора AT₁, вероятно, не имеют клинического значения.
Подобно другим антагонистам рецепторов AT₁, олмесартана медоксомил повышает частоту хромосомных разрывов в культуре клеток in vitro. Однако подобные эффекты были воспроизведены в нескольких исследованиях in vivo, где олмесартана медоксомил применяли в очень высоких дозах, до 2000 мг/кг массы тела внутрь. В целом данные всестороннего исследования на генотоксичность свидетельствуют о том, что генотоксическое действие олмесартана при клиническом применении маловероятно.
В рамках 2-летнего исследования на крысах или 6-месячного исследования канцерогенности на трансгенных мышах не выявлено канцерогенных свойств олмесартана медоксомила.
В исследованиях токсичности в отношении к репродуктивным органам у крыс олмесартана медоксомил не влиял на фертильность и не оказывал тератогенного действия. Как и при применении других антагонистов рецепторов ангиотензина II, после экспозиции олмесартана медоксомила выживание потомства было снижено, а у самок, получавших препарат на поздних сроках беременности и в период кормления грудью, отмечалась дилатация почечных лоханок. Как и другие гипотензивные препараты, олмесартана медоксомил был более токсичен для беременных кроликов, чем для беременных крыс, однако не оказывал при этом фетотоксического действия.
Амлодипин
Репродуктивная токсичность. Исследование репродуктивной функции на крысах и мышах выявило задержку наступления родов, увеличение времени схваток и уменьшение выживания потомства при приеме доз, примерно в 50 раз выше, чем максимальная рекомендуемая доза для человека, который основывается на расчете на 1 кг массы тела (мг/кг).
Фертильность. Влияния на фертильность у крыс, получавших амлодипин (самцы в течение 64 дней, самки за 14 дней до спаривания) в дозах до 10 мг/кг/сут (в 8 раз* превышает максимально рекомендованную дозу для человека, что составляет 10 мг в пересчете на мг/м²), не выявлено. В ходе другого исследования, в котором самцы крыс получали амлодипина бесилат течение 30 дней в дозах, сопоставимых с дозой для человека в пересчете на мг/м², было отмечено снижение концентраций ФСГ и тестостерона в плазме крови, а также снижение плотности спермы, уменьшение количества зрелых сперматид и клеток Сертоли.
Канцерогенез, мутагенез. Испытания на крысах и мышах, получавших лечение амлодипином с едой в течение 2 лет в концентрациях, рассчитанных для воспроизведения суточных дозировок 0,5; 1,25 и 2,5 мг/кг, не выявили признаков канцерогенности. Самая высокая доза (для мышей эквивалентна максимальной рекомендуемой дозе 10 мг в пересчете на мг/м², а для крыс — в 2 раза выше максимальной рекомендованной дозы) была близка к максимальной переносимой дозе для мышей, но не для крыс.
Исследования мутагенности не выявили связанных с препаратом эффектов на уровне генов или хромосом.
*Если масса тела пациента = 50 кг.