фармакодинамика. Механизм действия. Сибри Бризхайлер является антагонистом мускариновых рецепторов (антихолинергическое действие) длительного действия, применяется в виде ингаляции 1 раз в сутки как поддерживающая бронхолитическая терапия при ХОБЛ. Парасимпатические нервы являются основным бронхоконстрикторным невральным путем в дыхательных путях, а холинергический тонус — ключевым обратимым компонентом обструкции дыхательных путей при ХОБЛ. Сибри Бризхайлер блокирует бронхоконстрикторное действие ацетилхолина на клетки гладких мышц дыхательных путей, тем самым расширяя дыхательные пути. Из 5 известных подтипов мускариновых рецепторов (М_1–5) только подтипы М_1–3 выполняют определенную физиологическую функцию в легких человека. Гликопиррония бромид является антагонистом мускариновых рецепторов с высоким сродством к этим трем подтипам рецепторов. Он продемонстрировал примерно 4–5-кратную селективность к М₃- и М₁-рецепторам человека по сравнению с М₂-рецепторами человека в исследованиях конкурентного связывания. Он имеет быстрое начало действия, о чем свидетельствуют кинетические параметры ассоциации/диссоциации препарата с отмеченными рецепторами, и начало действия после ингаляции препарата в клинических исследованиях.
Продолжительное действие препарата может быть частично связано с устойчивой концентрацией действующего вещества в легких, о чем свидетельствует пролонгированный конечный Т_½ гликопиррония после ингаляции через ингалятор Сибри Бризхайлер, в отличие от Т_½ соединения после в/в введения. Фармакокинетические показатели в легких крыс после ингаляции гликопиррония бромида являются еще одним доказательством этого.
Фармакокинетика. Всасывание. После пероральной ингаляции с использованием ингалятора Сибри Бризхайлер гликопирроний быстро всасывался и достигал С_max в плазме крови на 5-й минуте после применения дозы препарата.
Абсолютная биодоступность гликопиррония, который вдыхался через ингалятор Сибри Бризхайлер, составляла около 40%. Около 90% системной экспозиции после ингаляции препарата происходит благодаря всасыванию в легких и 10% — путем всасывания в ЖКТ. Абсолютная биодоступность гликопиррония при пероральном применении составляла около 5%.
После многократных ингаляций при применении препарата 1 раз в сутки у больных ХОБЛ фармакокинетическое равновесное состояние гликопиррония достигалось в течение 1 нед после начала лечения. Средняя С_max и минимальная концентрация гликопиррония в плазме крови в равновесном состоянии при применении препарата в дозе 50 мкг 1 раз в сутки составляла 166 пг/мл и 8 пкг/мл соответственно. При применении препарата 1 раз в сутки в дозах 100 и 200 мкг экспозиция гликопиррония в стационарном состоянии (AUC в течение дозирования) была примерно в 1,4–1,7 раза выше, чем после применения первой дозы препарата. Данные по выведению препарата с мочой, полученные в стационарном состоянии, по сравнению с данными при применении первой дозы препарата позволяют предположить, что системное накопление не зависит от диапазона доз 25–200 мкг.
Распределение. После в/в применения препарата объем распределения гликопиррония в стационарном состоянии составил 83 л, а объем распределения в терминальной фазе — 376 л. Кажущийся объем распределения в терминальной фазе после ингаляции препарата составлял 7310 л, что указывает на очень медленное выведение препарата из организма после ингаляции. In vitro гликопирроний связывался с белками плазмы крови человека на 38–41% при применении препарата в концентрациях 1–10 нг/мл. Эти концентрации были по крайней мере в 6 раз выше, чем средние максимальные уровни в стационарном состоянии, которые достигались в плазме крови при применении препарата в дозе 50 мкг 1 раз в сутки.
Биотрансформация. В исследованиях метаболизма in vitro отмечали подобные метаболические пути для гликопиррония бромида у животных и людей. Не выявлено специфического для человека метаболита. Отмечали реакции гидроксилирования, приводящие к появлению различных моно- и бис-гидроксилированных метаболитов, реакции прямого гидролиза, приводящие к образованию производных карбоновых кислот (М9).
В исследованиях in vitro показано, что несколько изоферментов системы CYP способствуют окислительной биотрансформации гликопиррония. Гидролиз до образования М9, вероятно, катализируется представителями семейства холинэстераз.
После ингаляции системная экспозиция М9 имела в среднем те же значения величин, что и экспозиция исходного препарата. Поскольку в ходе исследований in vitro не выявлено метаболизма в легких, а компонент М9 имел небольшое значение в кровообращении (около 4% C_max и AUC исходного препарата) после в/в введения препарата, то предполагается, что М9 формируется из части дозы препарата, которую проглотили во время пероральной ингаляции гликопиррония бромида путем пресистемного гидролиза и/или метаболизма первого прохождения. После ингаляции, а также после в/в введения препарата только минимальные количества М9 определяли в моче (≤0,5% дозы). Глюкуронидные и/или сульфатные конъюгаты гликопиррония выявлены в моче человека после повторных ингаляций, составлявших около 3% дозы препарата.
Исследования ингибирования in vitro показали, что гликопиррония бромид не имеет соответствующего потенциала для ингибирования CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 или CYP 3A4/5, эффлюкс-транспортеров MDR1, MRP2 или MXR и транспортеров поглощения ОСТ1 или ОСТ2. В исследованиях индукции ферментов in vitro гликопиррония бромид не выявил клинически значимой индукции относительно любого из ферментов цитохрома Р450, которые исследовали, или UGT1Al и транспортеров MDR1 и MRP2.
Выведение. После в/в введения ³Н-меченного гликопиррония бромида у людей среднее выведение радиоактивности с мочой в течение 48 ч составило 85% от дозы. Еще 5% дозы выявлено в желчи. Таким образом баланс был практически полный. Выделение почками исходного препарата составляет около 60–70% общего клиренса системно доступного гликопиррония, в то время как внепочечный клиренс составляет около 30–40%. Выведение с желчью способствует внепочечному выведению, но большая часть внепочечного выведения, как считается, связана с метаболизмом. После ингаляции однократной и повторных доз гликопиррония при применении препарата 1 раз в сутки в диапазоне доз 50–200 мкг у здоровых добровольцев и пациентов с ХОБЛ средний почечный клиренс гликопиррония после ингаляции находился в диапазоне 17,4–24,4 л/ч. Активная канальцевая секреция способствует выделению гликопиррония почками. До 20% дозы определяют в моче в виде исходного препарата.
Концентрация гликопиррония в плазме крови снижалась в несколько фаз. Средний окончательный Т_½ был гораздо длиннее после ингаляции (33–57 ч), чем после в/в (6,2 ч) и перорального (2,8 ч) применения препарата. Выведение исходного соединения предусматривает длительное всасывание в легких и/или перенесение гликопиррония в системный кровоток в течение 24 ч и более после ингаляции.
Линейность/нелинейность. У пациентов с ХОБЛ как системная экспозиция, так и общее выведение с мочой гликопиррония при показателях фармакокинетики в равновесном состоянии увеличивались примерно пропорционально дозе в диапазоне доз 50–200 мкг.
Особые популяции. Популяционный фармакокинетический анализ данных у пациентов с ХОБЛ определил массу тела и возраст пациентов как факторы, способствующие изменчивости системной экспозиции между пациентами. Сибри Бризхайлер в дозе 50 мкг 1 раз в сутки можно с уверенностью применять у пациентов всех возрастных групп и групп, в которых они распределены по массе тела.
Пол, курение и исходные уровни ОФВ1 не оказывали видимого влияния на системную экспозицию.
Не выявлено серьезных различий в общей системной экспозиции (AUC) между выходцами из Японии и лицами европеоидной расы после ингаляции гликопиррония бромида. Для других национальностей или рас фармакокинетические данные недостаточны.
Пациенты с нарушением функции печени. Клинические исследования не проводили с участием пациентов с нарушением функции печени. Гликопирроний из системного кровотока выводится преимущественно путем почечной экскреции. Нарушение печеночного метаболизма, вероятно, не приведет к клинически значимому увеличению системной экспозиции.
Пациенты с нарушением функции почек. Нарушение функции почек влияет на системную экспозицию гликопиррония бромида. Умеренное среднее увеличение общей системной экспозиции (AUC_last) до 1,4 раза отмечалось у пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени и до 2,2 раза у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени и болезнью почек в терминальной стадии. С помощью популяционного фармакокинетического анализа был сделан вывод, что пациенты с ХОБЛ с нарушением функции почек легкой и средней степени (скорость клубочковой фильтрации ≥30 мл/мин/1,73 м²) могут применять Сибри Бризхайлер в рекомендованной дозе.
Доклинические данные по безопасности. Доклинические данные не выявили какой-либо особой опасности для человека на основании традиционных исследований фармакологии безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала, токсичности по репродуктивной функции и развитию.