Неходжкинские лимфомы и хронический лимфолейкоз

Общий профиль безопасности применения ритуксимаба при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе определен на основе данных по пациентам, участвовавшим в клинических исследованиях, и на основе данных послерегистрационного наблюдения. Пациенты получали ритуксимаб или в качестве монотерапии (с целью индукционного лечения или поддерживающей терапии после индукционной терапии) или в комбинации с химиотерапией.

Наиболее частые побочные реакции у пациентов, получавших ритуксимаб, были связаны с инфузионной реакцией и развивались преимущественно во время первой инфузии. Частота появления побочных реакций, связанных с инфузией, существенно уменьшается во время следующих инфузий и составляет менее 1% после введения восьмой дозы препарата.

Случаи инфекций (преимущественно бактериальных и вирусных) наблюдались в течение клинических исследований примерно у 30–55% пациентов с неходжкинской лимфомой и у 30–50% пациентов с хроническим лимфолейкозом.

Наиболее частыми серьезными побочными реакциями были те, которые связаны с инфузионной реакцией (в том числе синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли) инфекции; явления со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Особенности применения»).

Другие серьезные побочные реакции включали реактивацию гепатита В и прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ) (см. раздел «Особенности применения»).

Далее приводятся побочные реакции, которые наблюдались во время монотерапии ритуксимабом или при комбинированном применении с химиотерапией. В каждой группе частоты побочных реакций приводятся в порядке убывания серьезности. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 и <1/10), нечастые (≥1/1000 и <1/100), единичные (≥1/10000 и <1/1000), редкие (<1/10 000), частота неизвестна (нельзя рассчитать на основе имеющихся данных). Побочные реакции, идентифицированные только в течение послерегистрационного наблюдения, частоту которых нельзя рассчитать, указаны в категории «частота неизвестна».

Реакции на инфузию. Частые — озноб, недомогание, одышка, диспепсия, тошнота, рвота, слабость, головная боль, приливы крови, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, лихорадка, зуд, крапивница, сыпь, раздражение глотки, ринит, бронхоспазм, тахикардия, астения и признаки синдрома лизиса опухоли. В отдельных случаях при применении схемы R-СНОР химиотерапии — инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий и отек легких.

Во время исследований более чем у 50% пациентов были зарегистрированы симптомы, указывающие на инфузионные реакции, которые наблюдались преимущественно во время первой инфузии и обычно в течение первых 1–2 часов. Эти симптомы в большинстве случаев сочетали горячку, озноб и дрожь. Другие симптомы включали гиперемию, ангионевротический отек, бронхоспазм, рвоту, тошноту, крапивницу/сыпь, утомляемость, головную боль, раздражение слизистой оболочки горла, ринит, зуд, боль, тахикардию, артериальную гипертензию, гипотензию, одышку, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции (такие как бронхоспазм, артериальная гипотензия) развивались у приблизительно 12% пациентов. В некоторых случаях сообщалось об инфаркте миокарда, фибрилляции предсердий, отеке легких и острой обратимой тромбоцитопении. Обострение уже имеющихся сердечных заболеваний, например стенокардии или застойной сердечной недостаточности, или тяжелые явления со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная недостаточность и дыхательная недостаточность наблюдались с более низкой или неизвестной частотой. Частота появления инфузионных симптомов существенно уменьшалась при следующих инфузиях и составила <1% пациентов во время восьмого цикла лечения, в состав которого входило лечения.

Инфекции и инвазии. Очень частые — бактериальные инфекции, вирусные инфекции, бронхит*; частые — сепсис, пневмония*, фебрильная инфекция*, опоясывающий лишай*, инфекции дыхательных путей*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии, острый бронхит*, синусит*, гепатит В1; единичные — серьезные вирусные инфекции2, пневмоциcтная пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii; редкие — прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).

Со стороны иммунной системы. Очень частые — инфузионные реакции4, ангионевротический отек; частые — повышенная чувствительность; единичные — анафилаксия; редкие — синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов4, сывороточная болезнь; частота неизвестна — острая обратимая тромбоцитопения, связанная с инфузией4.

Со стороны системы крови и лимфатической системы. Очень частые — лейкопения, нейтропения, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; частые — анемия, панцитопения, гранулоцитопения; нечастые — нарушение свертываемости крови, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия; редкие — временное повышение уровня IgM в сыворотке крови; частота неизвестна — поздняя нейтропения3.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Частые — бронхоспазм4, заболевания дыхательной системы, боль в груди, одышка, усиленный кашель, насморк, ринит, острая дыхательная недостаточность, легочные инфильтраты; нечастые — астма, облитерирующий бронхиолит, нарушение функции легких, гипоксия; единичные — интерстициальное заболевание легких7; редкие — дыхательная недостаточность4; частота неизвестна — легочные инфильтраты.

Со стороны организма в целом. Частые — раздражение глотки, ангионевротический отек, боль в спине, боль в грудной клетке, боль в области шеи, боль в очагах опухолей, гриппоподобный синдром, периферические отеки, мукозит, обморок, снижение массы тела, полиорганная недостаточность, синдром быстрого лизиса опухоли, лихорадка, дрожь, астения, головная боль, приливы; редкие — сывороточная болезнь, боль в месте инъекции, анафилактические реакции.

Со стороны пищеварительной системы. Очень частые — тошнота; частые — диспепсия, рвота, диарея, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боль в животе, анорексия, раздражение горла, нарушение вкусовых ощущений; нечастые — желудочно-кишечная перфорация7, вздутие живота; редкие — желудочно-кишечное перфорация.

Со стороны сердечно-сосудистой системы. Частые — артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия, вазодилатация, тахикардия, аритмия (включая желудочковую и наджелудочковой тахикардии, трепетание предсердий), мерцание (фибрилляция предсердий)*, инфаркт миокарда*, 4 и 6, нарушения со стороны сердца*; нечастые — левожелудочковая недостаточность*, желудочковая и суправентрикулярная тахикардия*, стенокардия, миокардиальная ишемия*, брадикардия; редкие — тяжелые заболевания серця4 и 6, редко — васкулит, преимущественно кожный, лейкоцитокластический васкулит, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен нижних конечностей, сердечная недостаточность4 и 6. Единичные — тяжелые заболевания сердца4 и 6.

Со стороны нервной системы. Частые — головокружение, головная боль, парестезии, гипестезия, мигрень, возбуждение, бессонница, расширение сосудов, тревога; нечастые — дисгевзия; редкие -нейропатия черепно-мозговых нервов, периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва5, снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, ишемические нарушения мозгового кровообращения; частота неизвестна — краниальная нейропатия, потеря другой чувствительности5.

Со стороны психики. Частые — спутанность сознания; нечастые — депрессия, нервозность, чувство тревоги.

Нарушение обмена веществ и питания. Частые — гипергликемия, периферические отеки, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия, декомпенсация сахарного диабета, снижение массы тела, отек лица.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани. Частые — миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, мышечные спазмы, остеоартрит, боль в суставах, боль, боль в спине, боль в шее.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень частые — зуд, сыпь, алопеция, раздражение кожи; частые — крапивница, повышенная потливость, ночная потливость, нарушения со стороны кожи; редкие — тяжелые буллезные кожные реакции, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла7) с возможным летальным исходом.

Со стороны органов зрения. Частые — нарушение слезотечение, конъюнктивит; редкие — тяжелая потеря зрения.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата. Частые — боль и шум в ушах; частота неизвестна — потеря слуха.

Со стороны почек и мочевыделительной системы. Редкие — почечная недостаточность4.

Со стороны лабораторных показателей. Частые — повышение активности ЛДГ, гипокальциемия, гиперхолестеринемия, гиперкалиемия, бактериемия, снижен уровень IgG.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень частые — лихорадка, озноб, астения, головная боль; частые — боль в опухоли, приливы, недомогание, синдром простуды, слабость*, дрожь*, полиорганная недостаточность4*; единичные — боль в месте инфузии.

Для каждой побочной реакции показатель частоты рассчитывался на основе реакций всех степеней тяжести (от легкой до тяжелой), за исключением побочных реакций, обозначенных "*", показатель частоты которых рассчитывался на основе лишь тяжелых реакций (≥3 степени тяжести по общим критериям токсичности Национального института рака (NCI)).

1 В том числе реактивация и первичные инфекции; частота при применении режима R-FC (ритуксимаб-флударабин и циклофосфамид) при рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкозе.

2 См. раздел «Инфекции» ниже.

3 См. раздел «Побочные реакции со стороны крови» ниже.

4 См. раздел «Инфузионные реакции» ниже. Редко сообщалось о случаях с летальным исходом.

5 Симптомы черепно-мозговой нейропатии. Наблюдалось в разное время в период до нескольких месяцев после завершения терапии ритуксимабом.

6 Наблюдалось преимущественно у пациентов с ранее перенесенными сердечными заболеваниями и/или кардиотоксической химиотерапией, а также ассоциировалось преимущественно со связанными с инфузией реакциями.

7 В том числе случаи с летальным исходом.

Монотерапия Реддитуксом.

У больных с высокой опухолевой нагрузкой (размеры одиночных очагов более 10 см в диаметре) частота тяжелых (III-IV степени) побочных реакций повышена.

Реакции на инфузию. Чаще развиваются во время первых инъекций. Частота инфузионных реакций снижается с 80% (из них 7% — III-IV степени тяжести) при первой инфузии до 40% при последующих инфузиях.

Инфекции. Ритуксимаб вызывает истощение В-клеток примерно у 70–80% пациентов, однако связанное с ним снижение иммуноглобулинов сыворотки имеет меньшая часть пациентов, частота инфекций при этом не превышает ожидаемой для этой группы больных.

Со стороны системы крови и лимфатической системы. Тяжелая (III-IV степени) нейтропения возникала у 4,2%, анемия — у 1,1%, тромбоцитопения — у 1,7% пациентов. В течение поддерживающей терапии ритуксимабом продолжительностью до 2 лет сообщалось о более высокой частоте лейкопении (5% против 2%, III-IV степени), нейтропении (10% против 4%, III-IV степени) по сравнению с базовыми значениями. Частота тромбоцитопении была низкой (1 <степени III-IV%) и не отличалась в группах лечения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы. Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы отмечались у 18,8%. Чаще всего наблюдались артериальная гипо- и гипертензия. Сообщалось о случаях аритмии степени 3 и 4 (включая вентрикулярную и суправентрикулярную тахикардия) и стенокардии. В течение поддерживающего лечения случаи сердечно-сосудистых расстройств степени 3 и 4 были сравнимыми у пациентов, получавших лечение ритуксимабом, и в группе наблюдения. Сообщалось о серьезных сердечно-сосудистых расстройствах (включая фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковую недостаточность, миокардиальную ишемию) у 3% пациентов, которые лечились ритуксимабом по сравнению с <1% в группе наблюдения.

Пациенты в возрасте старше 65 лет.

Частота побочных реакций любой степени тяжести и побочных реакций степени 3 и 4 у пациентов пожилого возраста была близка к частоте у более молодых пациентов (<65 лет).

Высокая опухолевая нагрузки.

У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой частота побочных реакций степени 3 и 4 была выше по сравнению с пациентами без высокой опухолевой нагрузки (25,6% против 15,4%). Частота побочных реакций любой степени была сходной в обеих этих группах пациентов.

Повторное лечение.

Количество пациентов, которые сообщили о побочных реакциях при повторном лечении с дополнительными курсами приема препарата, было близко к количеству пациентов, которые сообщили о побочных реакциях во время первичного лечения (побочные реакции любой степени и степени 3 и 4).

Комбинированное лечение с химиотерапией по схеме СНОР (R-CHOP).

Реакции на инфузию. Инфузионные реакции III и IV степени (возникшие во время или в 1-й день после инфузии Реддитукса) отмечались во время первого цикла R-CHOP примерно у 9% больных. До 8-го цикла R-CHOP частота реакций во время инфузии снизилась до <1%.

Инфекции. Часть больных с инфекциями III-IV степени и/или фебрильной нейтропенией в группе R-CHOP составляла 54,5%, а в группе CHOP — 50,5%. Суммарная частота инфекций II и-IV степени в группе R-CHOP составляла 44,6%, а в группе CHOP — 41,3%, при этом не было никакой разницы в заболеваемости системными бактериальными и грибковыми инфекциями.

Частота грибковых инфекций III-IV степени тяжести в группе R-CHOP была выше, чем в группе CHOP (4,5 и 2,6% соответственно); эта разница была обусловлена более высокой частотой местных кандидозов при терапии. Частота возникновения герпетической инфекции III-IV степени, в т.ч. с поражением глаз, была выше в группе R-CHOP (4,5%), чем в группе CHOP (1%). В 7 из 9 случаев, отмечались в группе R-CHOP, это заболевание возникало во время терапии.

Система кроветворения. После каждого цикла R-CHOP лейкопения и нейтропения III-IV степени отмечались чаще (88 и 97%), чем в группе CHOP (79 и 87% соответственно). Период до исчезновения всех гематологических нарушений в двух терапевтических группах был подобен.

Сердечно-сосудистая система. Частота нарушений сердечного ритма III и IV степени, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, дрожь и фибрилляция предсердий), в группе R-CHOP была выше (5,9%), чем в группе CHOP (1%).

Нервная система. На этапе лечения во время первого цикла терапии у 4 больных (2%) группы R-CHOP, в которых были сердечно-сосудистые факторы риска, появились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения. Не было разницы между лечебными группами относительно других тромбоэмболических событий. Для сравнения, 3 пациента (1,5%) из группы, получавшей СНОР — терапию, имели цереброваскулярные нарушения, возникшие в течение периода наблюдения.

Получены сообщения о случаях синдрома задней реверсивной энцефалопатии (СЗРЭ)/синдрома задней реверсивной лейкоэнцефалопатии (СЗРЛ) при аутоиммунных заболеваниях. Симптомы включали нарушения зрения, головную боль, судороги и изменение психического состояния с артериальной гипертензией или без нее. Диагноз СЗРЭ/СЗРЛ необходимо подтвердить путем томографии головного мозга. В зарегистрированных случаях имелись признанные факторы риска развития СЗРЭ/СЗРЛ, в том числе сопутствующая патология, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Дыхательная система. Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, некоторые из них были летальными.

Желудочно-кишечный тракт. Желудочно-кишечная перфорация в некоторых случаях приводила к смерти пациентов, получавших лечение ритуксимабом по поводу неходжкинской лимфомы. В большинстве случаев ритуксимаб применяли с химиотерапией.

Уровни IgG.

В клинических исследованиях поддерживающего лечения ритуксимабом средние уровни IgG были ниже нижней границы нормального значения (LLN) (<7 г/л) после начального лечения в обеих группах: наблюдательной и ритуксимаба. В наблюдательной группе средний уровень IgG впоследствии увеличивался до уровня LLN, но оставался неизмененным в группе ритуксимаба в течение 2-летнего лечения, тогда как он уменьшился в наблюдательном группе (36% после 2 лет).

Комбинированное лечение с химиотерапией по схеме СVР (R-CVP).

Реакции на инфузию. Симптомы тяжелых или угрожающих жизни (III и IV степени) инфузионных реакций, которые возникали во время или в течение суток от начала инфузии, наблюдались у 9% больных, получавших лечение по схеме R-CVР.

Инфекции. Количество больных с инфекциями во время лечения и в течение 28 дней после его окончания в группе R-CVР составляло 33%, в группе CVР — 32%.

Система кроветворения. Нейтропения III-IV степени, которая возникла во время лечения, была зарегистрирована у 24% пациентов, получавших R-CVР, и у 14% пациентов, получавших CVР.

Сердечно-сосудистая система. Частота кардиологических проявлений была очень низкой (4% в группе R-CVР, 5% — для CVР).

Общая информация о гематологических побочных реакциях.

Более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших ритуксимаб и химиотерапию, не была связана с более высокой частотой инфекций и инвазий сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию, и нейтропения не была пролонгированная в группе ритуксимаба. Некоторые случаи поздней нейтропении возникали более чем через 4 недели после последней инфузии ритуксимаба. В исследованиях ритуксимаба у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема обратимое повышение в сыворотке уровней IgM было отмечено после начала лечения, что могло ассоциироваться с синдромом гипервязкости крови и сопутствующими симптомами. Обратимое повышение уровня IgM обычно возвращалось как минимум до базового уровня течение 4 месяцев.

Общая информация о сердечно-сосудистых реакциях.

В исследованиях применения ритуксимаба в комбинации с химиотерапией частота случаев кардиальной аритмии степени 3 и 4, преимущественно желудочковой аритмии, например тахикардии и мерцания/фибрилляции предсердий была выше в группе R-CHOP (14 пациентов, 6,9%) по сравнению с группой CHOP (3 пациенты, 1,5%). Эти аритмии или возникли во время инфузии ритуксимаба, либо были связаны с такими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда, или с уже имеющимися респираторными и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Разница между группой R-CHOP и группой CHOP не отмечено относительно других сердечных явлений 3 и 4 степени, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и проявления ишемической болезни сердца.

Описание отдельных побочных реакций.

Инфекции.

Ритуксимаб индуцирует В-клеточное истощение примерно у 70–80% пациентов, но только у меньшей части пациентов применение препарата сопровождалось снижением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови.

О случаях локализованной кандидозной инфекции, а также о случаях опоясывающего лишая сообщалось с более высокой частотой в группах пациентов, которые в ходе рандомизированных исследований получали лечение ритуксимабом. Тяжелые инфекции развились примерно у 4% пациентов, получавших препарат в качестве монотерапии. Более высокая частота инфекций в целом, в том числе инфекций 3 или 4 степени, наблюдалась на фоне поддерживающего лечения ритуксимабом в течение периода продолжительностью до 2 лет по сравнению с группой наблюдения. Не отмечалось кумулятивной токсичности относительно инфекций, зарегистрированных в течение двухлетнего периода лечения. Кроме того, при лечении ритуксимабом сообщалось о других серьезных вирусных инфекциях (первое появление, реактивация или обострение) в некоторых случаях с летальным исходом. Большинство пациентов получали лечение ритуксимабом в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные вирусами герпеса (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса), вирусом Джона Канингема (JC) (прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)) и вирусом гепатита С. Случаи ПМЛ с летальным исходом, возникающие после прогрессирования заболевания и повторного лечения, также наблюдались во время клинических исследований. Поступали сообщения о случаях реактивации вируса гепатита В, большинство из которых наблюдались у пациентов, получавших лечение препаратом в комбинации с цитотоксической химиотерапией. Прогрессирования саркомы Капоши наблюдалось у пациентов с уже имеющейся саркомой Капоши, получавших лечение ритуксимабом. Указанные случаи наблюдались при применении препарата по незарегистрированным показаниям, а большинство пациентов были ВИЧ-положительными.

Побочные реакции со стороны крови.

В клинических исследованиях монотерапии ритуксимабом, который вводился пациентам в течение 4 недель, отклонения в анализе крови наблюдались в меньшем количестве пациентов и обычно были легкими и имели обратимый характер. Тяжелая (степени 3/4) нейтропения возникала у 4,2% пациентов, анемия — у 1,1%, а тромбоцитопения — у 1,7% пациентов. Во время поддерживающего лечения ритуксимабом в течение периода до 2 лет про лейкопению (5% против 2%, степень 3/4) и нейтропению (10% против 4%, степень 3/4) сообщалось чаще, чем в группе наблюдения. Частота тромбоцитопении была низкой (<1%, степень 3/4) и не отличалась между группами лечения. Однако высокая частота нейтропении у пациентов, получавших лечение ритуксимабом с химиотерапией, не ассоциировалась с высокой частотой развития инфекций и паразитарных заболеваний по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Нет сообщений о различиях относительно частоты анемии и тромбоцитопении. Сообщалось об отдельных случаях поздней нейтропении, которая развивалась более чем через четыре недели после последней инфузии препарата. В исследованиях препарата с участием пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема наблюдалось преходящее повышение уровня IgM в сыворотке крови после начала лечения, которое может сопровождаться повышением вязкости крови и сопутствующими симптомами. Транзиторное повышение уровня IgM обычно возвращалось по крайней мере до начального уровня в течение 4 месяцев.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы.

Сообщалось про реакции со стороны сердечно-сосудистой системы во время клинических исследований монотерапии ритуксимабом у 18,8% пациентов, при этом чаще всего в сообщениях говорилось о явлениях артериальной гипотензии и артериальной гипертензии. Во время инфузий сообщалось о случаях аритмии 3 или 4 степени (в том числе желудочковая и наджелудочковая тахикардия) и стенокардии. На фоне поддерживающего лечения частота нарушений со стороны сердца 3/4 степени была сопоставимой у пациентов, получавших лечение препаратом, и в группе наблюдения. О серьезных нежелательных явлениях со стороны сердца (включая фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковую недостаточность, ишемию миокарда) сообщалось в 3% пациентов, получавших препарат, по сравнению с

Органы дыхания.

Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, некоторые с летальным исходом.

Неврологические нарушения.

Во время терапии (начальная фаза лечения в составе терапии по схеме R-CHOP не более 8 циклов) у пациентов, получавших лечение по схеме R-CHOP, все с факторами риска для сердечно-сосудистой системы, на фоне первого цикла лечения развились острые расстройства мозгового кровообращения тромбоэмболического генеза. Различий между группами лечения по частоте других тромбоэмболических явлений не было. Для сравнения, у пациентов в группе лечения по схеме СНОР наблюдались цереброваскулярные явления, развившиеся во время периода последующего наблюдения. Сообщалось о синдроме реверсивной задней энцефалопатии/синдроме реверсивной задней лейкоэнцефалопатии. Симптомы включали зрительные расстройства, головная боль, эпилепсию и изменения психического состояния, которые сопровождались или не сопровождались артериальной гипертензией. Диагноз синдрома реверсивной задней энцефалопатии/синдрома реверсивной задней лейкоэнцефалопатии требует подтверждения с помощью томографии головного мозга. В случаях, о которых сообщалось, отмечались определенные факторы риска развития синдрома реверсивной задней энцефалопатии/синдрома реверсивной задней лейкоэнцефалопатии, в том числе основное заболевание пациента, артериальная гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

В некоторых случаях у пациентов, получавших препарат для лечения неходжкинской лимфомы, наблюдалась перфорация желудочно-кишечного тракта, иногда с летальным исходом. В большинстве таких случаев препарат назначался вместе с химиотерапией.

Уровни IgG.

В клинических исследованиях поддерживающего лечения ритуксимабом при рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфоме медиана уровня IgG находилась ниже нижней границы нормального значения (LLN) (<7 г/л) после индукционного лечения как в группе наблюдения, так и в группе лечения. В группе наблюдения медиана уровня IgG в дальнейшем возрастала, достигая значения выше LLN, но оставалась неизменной в группе лечения ритуксимабом. Доля пациентов с уровнем IgG ниже LLN составляла около 60% в группе приема ритуксимаба в течение 2 лет периода лечения, тогда как в группе наблюдения отмечено ее снижение (36% после 2 лет).

У детей, получавших лечение ритуксимабом, наблюдалось небольшое число случаев гипогаммаглобулинемии (спонтанных и описанных в литературных источниках), которые иногда были тяжелыми и требовали длительной заместительной терапии иммуноглобулином. Последствия длительного истощения В-клеток у детей неизвестны.

Со стороны кожи.

Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса — Джонсона, некоторые из них имели летальный исход.

Субпопуляции пациентов (монотерапия препаратом Реддитукс).

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет): частота побочных реакций всех степеней тяжести и побочных реакций степени 3/4 у пациентов пожилого возраста была близка к частоте у более молодых пациентов (<65 лет).

Высокая опухолевая нагрузка.

У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой частота побочных реакций 3/4 степени была выше по сравнению с пациентами без высокой опухолевой нагрузки (25,6% против 5,4%). Частота побочных реакций всех степеней была сходной в обеих группах пациентов.

Повторное лечение.

Количество пациентов, которые сообщили о побочных реакциях при повторном лечении с дополнительными курсами приема ритуксимаба, было близко к количеству пациентов, которые сообщили о побочных реакциях во время первичного лечения (побочные реакции всех степеней и 3/4 степени).

Реддитукс концентрат для раствора для инфузий 100 мг флакон 10 мл №1