препарат Зарсио содержит сорбит, поэтому пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы не следует его применять.
Препарат Зарсио не следует применять у пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией, у которых развился лейкоз, и больных с признаками лейкемической трансформации.
Реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, которые наблюдались в начале или во время лечения, зафиксированы у пациентов, принимавших филграстим. Следует прекратить прием препарата Зарсио пациентам с клинически значимыми реакциями гиперчувствительности.
Не следует применять препарат Зарсио у пациентов с повышенной чувствительностью к филграстиму или пегфилграстиму в анамнезе.
Как и при применении всех терапевтических белков, существует вероятность развития иммуногенности. Скорость возникновения антител к филграстиму обычно низкая. Связывающие антитела были выявлены, как и при применении всех биопрепаратов; однако они не ассоциируются с нейтрализующим действием.
Были сообщения об аортите после введения филграстима как у здоровых, так и у онкологических больных. Отмечались следующие симптомы: лихорадка, боль в животе, недомогание, боль в спине и повышенные воспалительные маркеры (например повышенный уровень С-реактивного белка и лейкоцитоз). В большинстве случаев аортит диагностировали путем КТ-сканирования и, как правило, он исчезал после отмены филграстима.
Нейтропения у больных, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний. Поскольку известно, что Г-КСФ способствуют росту миелоидных клеток in vitro, аналогичные эффекты могут наблюдаться in vivo.
Безопасность и эффективность применения препарата Зарсио у больных с миелодиспластическим синдромом и хроническим миелолейкозом не установлены, поэтому при этих заболеваниях применение препарата не показано. Особого внимания требует проведение дифференциального диагноза между бласт-трансформацией хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.
Поскольку данные о безопасности и эффективности препарата Зарсио для больных со вторичным острым миелоцитарным лейкозом (ОМЛ) ограничены, препарат следует назначать с осторожностью.
Безопасность и эффективность введения филграстима de novo у больных ОМЛ в возрасте <55 лет с благоприятным цитогенетическим прогнозом [t(8; 21), t(15; 17) и inv(16)] не установлены.
Особые предостережения относительно больных со злокачественными новообразованиями. После приема филграстима редко наблюдались случаи спленомегалии и разрыва селезенки. Некоторые случаи разрыва селезенки были летальными. Пациентов, которые принимают филграстим и жалуются на боль в верхней левой части живота и/или в левом плече, следует проверить на наличие увеличения размеров селезенки или разрыва селезенки.
Лейкоцитоз. Количество лейкоцитов в крови достигает или превышает 100·10⁹/л меньше чем у 5% больных, получающих дозу препарата более 0,3 млн ЕД/кг (3 мкг/кг) массы тела. Нет сведений относительно каких-либо побочных действий, непосредственно обусловленных развитием лейкоцитоза такой степени тяжести. Однако учитывая возможный риск, связанный с тяжелым лейкоцитозом, во время лечения препаратом Зарсио необходимо регулярно контролировать количество лейкоцитов. Если количество лейкоцитов превысит 50·10⁹/л после достижения ожидаемого уровня, следует немедленно отменить препарат. В случае применения препарата для мобилизации ПСКК его необходимо отменить или сделать коррекцию дозы при увеличении количества лейкоцитов до >70·10⁹/л.
Риск, связанный с повышением дозы химиотерапии. Следует соблюдать особую осторожность при лечении больных со злокачественными новообразованиями, получающих высокие дозы цитостатиков, поскольку в этих случаях результативность лечения не установлена. Известно, что повышенные дозы химиопрепаратов проявляли более выраженную токсичность, приводя к развитию сердечно-сосудистых, легочных, неврологических и дерматологических побочных реакций.
Монотерапия препаратом Зарсио не предотвращает развития тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. В случае применения более высоких доз химиопрепаратов (например полные дозы в соответствии с предназначенными схемами) риск тяжелой тромбоцитопении и анемии повышается.
Рекомендуется регулярно контролировать такие показатели клинического анализа крови, как гематокрит и количество тромбоцитов. Следует соблюдать особую осторожность при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических препаратов, которые могут вызвать тяжелую тромбоцитопению.
При применении препарата Зарсио для мобилизации ПСКК выявлено снижение степени тяжести и продолжительности тромбоцитопении, обусловленной миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапией.
Другие меры безопасности. Эффективность препарата для больных со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучалась. Зарсио повышает количество нейтрофилов путем воздействия, прежде всего на клетки — предшественники нейтрофилов. Поэтому у больных со сниженным количеством клеток-предшественников (например в результате интенсивной лучевой терапии, химиотерапии или в результате инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками) количество образующихся нейтрофилов может быть снижено.
Иногда у больных, получавших высокодозовую химиотерапию с последующей трансплантацией аутологичного костного мозга, отмечали сосудистые нарушения, например окклюзии вен и нарушение водного обмена.
Существуют данные относительно развития реакции «трансплантат против хозяина» и летальных исходов у больных, получающих Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга.
Усиление гемопоэза в костном мозге в ответ на терапию ростовыми факторами ассоциируется с появлением преходящих патологических изменений, выявляемых при остеосцинтиграфии. Это следует учитывать при толковании диагностических изображений костей.
Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК). Нет ни одного рандомизированного сравнения двух рекомендуемых методов мобилизации (филграстим отдельно или в сочетании с миелосупрессивной химиотерапией) в пределах одной популяции пациентов. Степень вариации между отдельными пациентами и между лабораторными анализами CD34+ клеток означает, что непосредственное сравнение различных исследований затруднено. Поэтому трудно рекомендовать оптимальный метод. Выбор метода мобилизации следует рассматривать в связи с общими целями лечения для отдельного пациента.
Предшествующее лечение цитотоксическими средствами. У больных, которым ранее проводили интенсивную миелосупрессивную терапию, на фоне применения препарата Зарсио для мобилизации ПСКК может не происходить увеличение количества ПСКК до рекомендуемого минимального уровня (≥2,0·10⁶ CD34+ клеток/кг) или повышение скорости обновления тромбоцитов.
Некоторые цитотоксические средства проявляют особую токсичность относительно клеток — предшественников гемопоэза и негативно влияют на их мобилизацию. Длительное применение препаратов мелфалан, карбоплатин или кармустин (BCNU) перед мобилизацией клеток-предшественников может привести к ухудшению результатов. Однако одновременное применение мелфалана, карбоплатина или BCNU с филграстимом эффективно при мобилизации ПСКК. Если планируется трансплантация ПСКК, рекомендуется провести мобилизацию стволовых клеток на ранней стадии лечения больного. Особое внимание следует обратить на количество клеток-предшественников, активированных у таких больных до применения препаратов химиотерапии в высоких дозах. Если результаты мобилизации соответственно вышеприведенным критериям недостаточные, следует рассмотреть применение альтернативных методов лечения, не требующих использования клеток-предшественников.
Оценка количества мобилизованных периферических стволовых клеток крови. При проведении оценки количества ПСКК, мобилизованных у больных, получивших терапию с применением филграстима, особое внимание следует уделять методу количественного определения. Результаты проточного цитометрического анализа количества CD34+ клеток значительно отличаются в зависимости от примененной методологии определения, следовательно, следует с осторожностью относиться к результатам определения их количества, полученных в других лабораториях.
Результаты статистического анализа взаимосвязи количества введенных CD34+ клеток и скорости нормализации количества тромбоцитов после проведения химиотерапии с применением высоких доз химиопрепаратов свидетельствуют о сложной, но постоянной зависимости. Рекомендации о необходимости обеспечения минимального содержания на уровне ≥2,0·10⁶ CD34+ клеток/кг основываются на опубликованных данных об опыте адекватного восстановления гематологических показателей. При уровне, превышающем минимальный рекомендуемый, наблюдается быстрая нормализация, при уровне ниже рекомендуемого, — более длительная.
Особые меры безопасности для здоровых доноров, которые проходят мобилизацию ПСКК. Мобилизация ПСКК здоровых доноров влияет на состояние их здоровья и применяется исключительно для получения аллогенных стволовых клеток для трансплантации.
Доноры, которым проводят мобилизацию ПСКК для трансплантации, должны соответствовать стандартным требованиям по клиническим показаниям и результатам лабораторных анализов, предъявляемых к донорам стволовых клеток. Особое внимание следует обращать на показатели анализов крови и наличие инфекционных заболеваний. Безопасность и эффективность введения филграстима здоровым донорам в возрасте до 16 и старше 60 лет не оценивались.
Очень часто наблюдалась тромбоцитопения у пациентов, принимавших препарат Зарсио. Поэтому следует тщательно контролировать количество тромбоцитов.
Транзиторная тромбоцитопения (количество тромбоцитов <100·10⁹/л) после введения филграстима и лейкафереза наблюдалась у 35% пациентов. Среди них два случая снижения количества тромбоцитов <50·10⁹/л было сообщено и отнесено к процедуре лейкафереза.
При необходимости проведения более чем одной процедуры лейкафереза особое внимание следует уделять донорам, содержание тромбоцитов у которых до начала лейкафереза составляет <100·10⁹/л; как правило, проведение лейкафереза не рекомендуется при содержании тромбоцитов <75·10⁹/л.
Лейкаферез не следует проводить донорам, которые нуждаются в антикоагулянтной терапии или с нарушениями гемостаза.
Дальнейшее введение филграстима следует отменить или снизить его дозу в случаях повышения лейкоцитов до уровня, превышающего 70·10⁹/л.
Мониторинг состояния доноров, которые получают Г-КСФ для мобилизации ПСКК, следует продолжать до нормализации гематологических показателей.
У здоровых доноров после введения Г-КСФ наблюдались временные цитогенные изменения. Значение этих изменений не определено.
Определение долговременной безопасности препарата при введении донорам продолжается. Риск содействия образованию злокачественных клонов миелоидных клеток не исключен. Центрам афереза рекомендуется проводить систематические обследования доноров стволовых клеток в период не менее 10 лет для обеспечения мониторинга показателей долговременной безопасности.
Нередки случаи бессимптомной спленомегалии. Случаи разрыва селезенки у здоровых доноров и пациентов вследствие введения Г-КСФ отмечали очень редко. Зафиксировано несколько случаев летального разрыва селезенки. Поэтому необходим тщательный мониторинг размера селезенки (клиническое и ультразвуковое обследование). Следует исключить диагноз разрыва селезенки у доноров и/или пациентов, которые жалуются на боль в левой верхней части живота или в левом плече.
В период постмаркетинговых исследований поступали сообщения об очень редких случаях побочных явлений со стороны легких (кровохарканье, легочные кровотечения, инфильтрация легких, одышка и кислородная недостаточность). В случае подозрения или подтверждения побочного явления со стороны легких дальнейшее применение филграстима следует прекратить и оказать пациенту соответствующую медицинскую помощь.
У здоровых доноров обычно отмечались одышка и другие побочные реакции со стороны дыхательной системы (кровохарканье, легочное кровотечение, инфильтраты в легких и гипоксия), которые регистрировались довольно редко. В случае предполагаемых или подтвержденных побочных эффектов, следует прекратить лечение филграстимом и оказать необходимую медицинскую помощь.
Трансплантация аллогенных ПСКК, мобилизованных введением филграстима. Данные свидетельствуют о том, что иммунологическому взаимодействию аллогенных ПСКК и реципиента свойственна большая степень риска развития острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» по сравнению с трансплантацией костного мозга.
Особые меры безопасности для пациентов с ТХН
Исследование состава крови. Необходим тщательный мониторинг количества тромбоцитов, особенно в течение первых недель терапии с применением филграстима. При развитии тромбоцитопении у пациентов, то есть устойчивого снижения содержания тромбоцитов до уровня <100 000/мм³, дальнейшую терапию с применением филграстима следует временно отменить или снизить дозу.
Возможны и другие изменения формулы крови, в том числе анемия и преходящее повышение содержания миелоидных клеток-предшественников; необходим тщательный мониторинг формулы крови.
Трансформация в лейкоз или предлейкоз. Особая осторожность необходима при диагностике тяжелой хронической нейтропении, чтобы дифференцировать ее от других гематологических заболеваний, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения следует провести развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также определить морфологическую картину костного мозга и кариотип.
Возникновение миелодиспластического синдрома (МДС) или лейкемии у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией, участвовавших в клинических исследованиях применения филграстима, наблюдается редко (примерно в 3% случаев). Указанные нарушения выявлены лишь у пациентов с врожденной нейтропенией. МДС и лейкоз являются частыми осложнениями заболевания, их связь с терапией с применением филграстима является неопределенной. Примерно у 12% пациентов (без цитогенетических нарушений до начала терапии) по результатам следующих анализов наблюдались отклонения, в том числе моносемия 7. В случаях возникновения у пациента с тяжелой хронической нейтропенией цитогенетических нарушений следует внимательно взвесить соотношение пользы и риска дальнейшего применения филграстима. Дальнейшее введение филграстима пациентам при развитии МДС или лейкемии следует отменить. Неизвестно, повышает ли долговременная терапия с применением филграстима у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией риск цитогенетических нарушений, МДС или трансформации заболевания лейкемией. Морфологическое и ультразвуковое обследование костного мозга пациентов следует проводить регулярно, с интервалом примерно каждые 12 мес.
Другие особые меры предосторожности. Следует исключить другие причины возникновения нейтропении, например вирусные инфекции.
Увеличение селезенки является прямым следствием введения филграстима. У 31% пациентов, участвовавших в исследовании, наблюдалась спленомегалия, определенная по результатам пальпации. Увеличение объема, определенное по результатам радиографического обследования, происходит в начале терапии с применением филграстима, без дальнейшего роста. Снижение дозы тормозит или останавливает прогрессирование увеличения селезенки, 3% пациентов требовалась спленэктомия. Обследование для определения размеров селезенки следует проводить регулярно. Пальпация живота является достаточным методом для определения аномального увеличения объема селезенки.
Гематурия/протеинурия наблюдалась у небольшого количества пациентов. Для своевременного определения этих явлений необходимо регулярное проведение анализа мочи.
Показатели безопасности и эффективности при применении у новорожденных и пациентов с аутоиммунной нейтропенией не определено.
ВИЧ-инфекция. Отмечались частые случаи спленомегалии после применения филграстима. Поэтому пациентов, которые получали филграстим и начали жаловаться на боль в левой верхней части живота и/или плечи, нужно обследовать насчет увеличения или разрыва селезенки.
Формула крови. Необходим тщательный мониторинг значения абсолютного количества нейтрофилов (АНК), особенно в период первых недель терапии с применением филграстима. У некоторых пациентов наблюдается очень быстрая реакция со значительным увеличением количества нейтрофилов в ответ на первую дозу филграстима. Рекомендуется ежедневное определение АНК в течение первых 2–3 дней введения филграстима. В дальнейшем в течение первых 2 нед определение АНК рекомендуется проводить минимум 2 раза в неделю, в дальнейшем — 1 раз в неделю и через каждые 2 нед в период проведения поддерживающей терапии. В период очередного введения филграстима индивидуально определенной дозой и дозой 30 млн ЕД/сут (300 мкг/сут) возможны большие колебания значения АНК пациента. Для определения минимальных (низких значений АНК) рекомендуется получать образцы крови пациента для анализа содержания АНК непосредственно перед плановым введением филграстима.
Риск, обусловленный применением лекарственных препаратов миелосупрессивного действия в повышенных дозах. Введение филграстима изолированно не исключает возможности возникновения тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. Вследствие получения химиопрепаратов в высоких дозах или применение большего количества таких препаратов в сочетании с филграстимом риск развития тромбоцитопении и анемии у пациента может повышаться. Рекомендуется регулярно контролировать показатели формулы крови.
Инфекционные и злокачественные заболевания, которые вызывают миелосупрессию. Развитие нейтропении может быть следствием инфильтрации в костный мозг возбудителей оппортунистических инфекций, таких как представители бактерий Mycobacterium avium, или поражение его злокачественными новообразованиями, например лимфомой. В случае наличия у пациента инфекционных заболеваний или злокачественных новообразований, поражающих костный мозг, для устранения нейтропении, кроме введения филграстима, необходимо провести соответствующую терапию для лечения заболевания. Влияние филграстима на устранение нейтропении, вызванной инфекционными заболеваниями или злокачественными новообразованиями, поражающими костный мозг, не определялось.
Другие меры предосторожности. Необходимо исключить такие причины преходящей нейтропении, как вирусные инфекции. Увеличение селезенки является вероятным эффектом, связанным с лечением Зарсио. Во время клинических исследований у 31% больных при пальпации отмечали спленомегалию. При рентгенографии увеличение размеров селезенки выявляют сразу после начала лечения филграстимом и наблюдают тенденцию к стабилизации. Было отмечено, что снижение дозы Зарсио замедляет или останавливает увеличение размера селезенки; у 3% больных может возникнуть необходимость в спленэктомии. Необходимо регулярно контролировать размеры селезенки при клиническом осмотре.
У небольшого числа больных наблюдались гематурия/протеинурия. Для исключения этих проявлений следует регулярно проводить контроль общего анализа мочи.
Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и больных с аутоиммунной нейтропенией не установлены.
Снижение риска бактериальных инфекций и лечения устойчивой нейтропении у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции
Количество клеток крови. Необходимо тщательно контролировать абсолютное количество нейтрофилов (АКН), особенно в течение первых недель терапии препаратом Зарсио. У некоторых больных может отмечаться очень быстрое и значительное увеличение АКН при начальной дозе Зарсио. В течение первых 2–3 сут применения препарата рекомендуется ежедневно определять АКН. В дальнейшем АКН следует проверять минимум 2 раза в неделю в течение первых 2 нед и затем каждую неделю или через неделю в течение всего курса поддерживающей терапии. В случае перерыва в приеме препарата Зарсио в дозе 30 млн ЕД/сут (300 мкг/сут) у больных во время лечения может наблюдаться значительное колебание АКН. С целью определения минимального уровня АКН (надира) рекомендуется проводить контроль общего анализа крови перед каждым введением препарата Зарсио.
Риск, обусловленный применением высоких доз миелосупрессивных лекарственных средств. Монотерапию препаратом Зарсио не применять для предотвращения развития тромбоцитопении и анемии на фоне приема миелосупрессивных препаратов. В случае применения более высоких доз или одновременно нескольких миелосупрессивных лекарственных средств в сочетании с терапией Зарсио риск развития тромбоцитопении и анемии повышается. Рекомендуется регулярный контроль общего анализа крови.
Развитие миелосупрессии вследствие инфекций или опухолевых новообразований. Нейтропения может быть обусловлена поражением костного мозга при оппортунистических инфекциях, вызванных возбудителями Mycobacterium avium complex или злокачественными новообразованиями, например лимфомой. При выявлении инфильтративного поражения костного мозга воспалительного происхождения или злокачественного новообразования одновременно с применением препарата Зарсио для лечения нейтропении необходимо назначить соответствующую терапию диагностированных заболеваний. Эффективность применения Зарсио при лечении нейтропении, обусловленной поражением костного мозга инфекционного генеза или опухолевыми новообразованиями, не установлена.
Другие меры предосторожности. Существуют данные о редких случаях нежелательного воздействия на органы дыхания, в частности о развитии интерстициальной пневмонии на фоне применения Г-КСФ. Больные, которые недавно перенесли инфильтративное заболевание легких или пневмонию, могут иметь высокий риск. Появление таких симптомов, как кашель, повышение температуры тела и одышка в сочетании с выявленным инфильтративным поражением легких при рентгенологическом исследовании и признаками прогрессирующей дыхательной недостаточности позволяют предположить наличие респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ). В случае выявления РДСВ применение препарата Зарсио следует прекратить и назначить соответствующее лечение.
У больных с сопутствующей костной патологией и остеопорозом при длительном (более 6 мес) применении препарата Зарсио рекомендуется регулярно контролировать плотность костной ткани.
Пациенты, которые являются носителями серповидных клеток, и пациенты с серповидно-клеточной анемией. У больных с серповидно-клеточной анемией отмечаются случаи развития острого гемолитического криза (увеличение количества измененных клеток), иногда с летальным исходом. Таким больным необходимо с осторожностью назначать препарат Зарсио и в ходе терапии тщательно контролировать соответствующие клинические и лабораторные показатели, обращая особое внимание на возможное увеличение селезенки и развитие тромбоза кровеносных сосудов.
При рентгенографии костной ткани в динамике выявлено повышение гемопоэтической активности костного мозга в ответ на терапию фактором роста. Эти данные следует учитывать при анализе результатов рентгенографии костей.
Сообщалось о случаях синдрома повышенной проницаемости капилляров после применения Г-КСФ, который характеризуется гипотонией, гипоальбуминемией, отеками и гемоконцентрацией. Пациенты, у которых появились признаки синдрома повышенной проницаемости капилляров, нуждаются в тщательном наблюдении, симптоматической терапии, включая реанимационные мероприятия.
Гломерулонефрит зарегистрирован у пациентов, получающих филграстим. Как правило, гломерулонефрит проходит после снижения дозы или отмены филграстима. Рекомендуется периодически проводить анализ мочи.
С целью улучшения прослеживаемости Г-КСФ, название вводимого лекарственного средства должно быть четко указано в файле пациента.
Пациенты с повышенной чувствительностью к латексу. Защитный колпачок содержит производное натурального каучукового латекса. Хотя в самом лекарственном средстве не содержится натурального каучукового латекса. Безопасность применения продукта у пациентов, чувствительных к латексу, не изучали.
Применение в период беременности или кормления грудью. Безопасность филграстима для беременных не установлена. Существуют данные о проникновении филграстима через плацентарный барьер. Данных о тератогенности филграстима в ходе исследований на животных не получено. По результатам исследований на животных выявлена репродуктивная токсичность. У животных, получавших филграстим, наблюдалась повышенная частота выкидышей.
Препарат Зарсио не рекомендуется применять в период беременности.
Неизвестно, проникают ли филграстим и его метаболиты в грудное молоко, следовательно риск для младенцев нельзя исключить. Поэтому необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или применении филграстима с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.
В исследованиях на животных установлено, что филграстим не влияет на их репродуктивную систему или фертильность.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Филграстим может оказать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами, а именно — возможно головокружение.