предупреждение. Возможно возникновение тяжелого молочнокислого ацидоза (см. Молочнокислый ацидоз) или гипогликемия.
Во время 1-й недели лечения необходим тщательный мониторинг состояния пациента из-за повышенного риска возникновения гипогликемии. Риск возникновения гипогликемии у пациентов существует при таких состояниях:
- нежелание или неспособность больного к сотрудничеству с врачом (особенно в пожилом возрасте);
- недоедание, нерегулярное питание, пропуск приемов пищи;
- дисбаланс между физической нагрузкой и потреблением углеводов;
- изменения в диете;
- употребление алкоголя, особенно в сочетании с пропуском приема пищи;
- нарушение функции почек (больные с нарушением функции почек могут иметь большую чувствительность к гипогликемизирующему эффекту этого препарата);
- передозировка препарата;
- определенные неметаболические заболевания эндокринной системы (например нарушение функции щитовидной железы и аденогипофизарная или адренокортикальная недостаточность), которые влияют на углеводный обмен и контррегуляцию гипогликемии;
- одновременное применение других лекарственных средств (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
При наличии факторов, повышающих риск развития гипогликемии, следует корректировать дозу препарата Амарил^® М СР или всю схему лечения. Это необходимо сделать также в случае любого заболевания или изменения образа жизни пациента. Симптомы гипогликемии, отражающие адренергическую контррегуляцию, могут быть сглажены или совсем отсутствовать в тех случаях, когда гипогликемия развивается постепенно: у лиц пожилого возраста, у больных с автономной нейропатией или у тех, кто одновременно получает лечение симпатолитиками.
Высокий риск смертности в результате сердечно-сосудистых заболеваний. Существуют сообщения о связи между применением противодиабетических препаратов и риском смертности в результате сердечно-сосудистых заболеваний, указанных выше, чем при применении только диетотерапии или диетотерапии в сочетании с инсулином. Это предупреждение основывается на данных проведенного в рамках Диабетической программы университетской группы (UGDP) долгосрочного проспективного клинического испытания, которое предусматривало оценку эффективности препаратов, снижающих уровень глюкозы, по предупреждению или замедлению развития осложнений со стороны сосудов у пациентов с инсулиннезависимым диабетом. По данным UGDP, среди пациентов, которые в течение 5–8 лет проходили диетотерапию плюс лечение тольбутамидом в фиксированной дозе (1,5 г/сут) или диетотерапию плюс лечение фенформином в фиксированной дозе (100 мг/сут), показатель смертности в результате сердечно-сосудистых заболеваний примерно в 2,5 раза превышал показатель среди пациентов, которым была назначена только диетотерапия, что приводило к отмене лечения в обоих случаях в рамках исследования UGDP. Несмотря на противоречия в интерпретации этих данных, сведения, полученные в ходе исследования UGDP, обеспечивают соответствующее основание для такого предупреждения. Пациент должен получить информацию о потенциальных рисках и пользе от применения метформина и наличии альтернативных видов лечения. Хотя в этом исследовании применялся только один препарат из группы препаратов сульфонилмочевины (тольбутамид) и один препарат из группы препаратов бигуанидов (фенформин), с точки зрения безопасности целесообразно считать, что это предупреждение может также касаться других соответствующих противодиабетических препаратов, учитывая сходство по действию и химической структуре препаратов каждой группы.
Общие меры предосторожности. Пациентам следует сообщить о том, что таблетку этого препарата следует глотать целиком, не измельчая и не разжевывая, а также о том, что неактивные ингредиенты могут иногда выводиться из организма с калом в виде мягкой массы, напоминающей таблетку.
Гипогликемия. Поскольку препарат снижает уровень глюкозы в крови, это может привести к развитию гипогликемии, которая, исходя из опыта применения других производных сульфонилмочевины, может рецидивировать. Поэтому пациент должен оставаться под медицинским наблюдением. К возможным симптомам гипогликемии относятся головная боль, сильное чувство голода («волчий» аппетит), тошнота, рвота, апатия, сонливость, беспокойство, нарушения сна, тревожность, агрессивность, нарушение концентрации внимания, снижение бдительности и реакции, депрессия, спутанность сознания, нарушение речи, афазия, нарушение зрения, тремор, парезы, нарушение чувствительности, головокружение, беспомощность, потеря самоконтроля, делирий, судороги центрального генеза, сонливость и потеря сознания вплоть до комы, поверхностное дыхание и брадикардия. Кроме того, могут отмечать признаки адренергической контррегуляции: повышенное потоотделение, липкая кожа, ощущение тревоги, тахикардия, АГ, ощущение сердцебиения, приступы стенокардии и аритмии сердца.
Клиническая картина тяжелого приступа гипогликемии может напоминать инсульт. Пациентам с тяжелой гипогликемией требуются немедленная терапия и осмотр врача, в некоторых случаях — госпитализация. Контроль над гипогликемией почти всегда можно быстро установить с помощью немедленного приема углеводов (глюкозы или сахара, например кусочка сахара, фруктового сока с сахаром, чая с сахаром и т.д.). Для таких случаев больные должны иметь при себе не менее 20 г сахара. Пациенты, а также члены их семьи должны быть информированы о риске гипогликемии, симптомах, лечении и факторах, способствующих ее возникновению. Может потребоваться помощь других, чтобы предотвратить развитие осложнений. Искусственные заменители сахара неэффективны для контроля гипогликемии.
Молочнокислый ацидоз. Молочнокислый ацидоз — редкое, но довольно серьезное метаболическое осложнение, которое развивается вследствие кумуляции метформина во время лечения этим препаратом. Если это состояние возникает, то почти в 50% случаев он заканчивается летально. Молочнокислый ацидоз может возникать при некоторых патофизиологических состояниях, таких как сахарный диабет, а также при любых состояниях, сопровождающихся значительной гипоперфузией тканей и гипоксемией. Для молочнокислого ацидоза характерно повышение уровня лактата в крови (≥5 ммоль/л), снижение рН крови, нарушение электролитного баланса, увеличение анионного интервала и соотношения лактат/пируват. В случаях, когда молочнокислый ацидоз вызван метформином, уровень метформина в плазме крови, как правило, превышает 5 мкг/мл.
Частота зарегистрированных случаев молочнокислого ацидоза у больных, принимавших метформина гидрохлорид, очень низкая (около 0,03 случаев/1000 пациенто-лет, в том числе около 0,015 фатальных случаев/1000 пациенто-лет). Зарегистрированные случаи возникали преимущественно у больных диабетом с выраженной почечной недостаточностью, вызванной как собственно поражением почек, так и снижением почечной гемодинамики, очень часто — при многочисленной сопутствующей терапевтической/хирургической патологии и приеме большого количества лекарственных средств.
Риск возникновения молочнокислого ацидоза возрастает пропорционально степени тяжести почечной дисфункции и возраста больного. Однако риск возникновения молочнокислого ацидоза у больных, принимающих метформин, можно значительно снизить путем постоянного наблюдения за функционированием почек и применения минимальных эффективных доз метформина.
Кроме этого, при появлении каких-либо состояний, сопровождающихся гипоксемией или дегидратацией, прием этого препарата необходимо прекратить.
В связи с тем, что при нарушении функции печени способность к выведению лактата может уменьшиться, препарат не следует принимать пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени. Больных следует предостеречь от чрезмерного употребления алкоголя (как разового, так и хронического) при лечении этим препаратом, поскольку алкоголь усиливает влияние метформина гидрохлорида на метаболизм лактата. Кроме того, прием препарата следует временно прекратить перед проведением любых исследований с внутрисосудистым введением рентгеноконтрастных средств и перед любым хирургическим вмешательством.
Достаточно часто молочнокислый ацидоз начинается почти незаметно и сопровождается только неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгия, респираторный дистресс-синдром, усиление сонливости и неспецифический абдоминальный синдром. При более выраженном ацидозе могут развиваться гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмия. И пациент, и врач должны осознавать, насколько важными могут быть такие симптомы. Поэтому следует проинструктировать пациента, чтобы он немедленно сообщал врачу о появлении подобных симптомов. Также могут быть полезными исследования таких показателей, как уровень электролитов и кетоновых тел в плазме крови, уровень глюкозы в крови, рН крови, концентрация лактата и метформина в крови. Если у больного достигнута стабилизация состояния при приеме любой дозы препарата Амарил^® М НС, то возникновение неспецифических желудочно-кишечных симптомов, которые обычно возникают в начале терапии, вероятнее всего, не связано с применением препарата. Желудочно-кишечные симптомы, появившиеся со временем, могут быть вызваны молочнокислым ацидозом или другим серьезным заболеванием. Плазменный уровень лактата в венозной крови натощак, превышающий верхнюю границу нормы, но <5 ммоль/л у пациентов, принимающих этот препарат, не обязательно означает неизбежное появление молочнокислого ацидоза. Он может объясняться другими механизмами, такими как, например, неконтролируемый сахарный диабет или ожирение, интенсивная физическая нагрузка или же проблема технического характера при проведении анализа крови.
Возникновение молочнокислого ацидоза следует заподозрить у любого больного сахарным диабетом, у которого выявлен метаболический ацидоз, а признаки кетоацидоза (кетонурия и кетонемия) отсутствуют.
Молочнокислый ацидоз является состоянием, требующим неотложного стационарного лечения. У пациентов с молочнокислым ацидозом, получающих Амарил^® М СР, следует немедленно отменить его прием и сразу провести необходимые общие поддерживающие мероприятия. В связи с тем, что метформина гидрохлорид выводится путем диализа (клиренс до 170 мл/мин при надлежащей гемодинамике), рекомендуется немедленно провести гемодиализ с целью коррекции ацидоза и выведения накопленного метформина. Такие лечебные мероприятия зачастую способствуют быстрому исчезновению симптомов и выздоровлению пациента.
- Оптимальный уровень глюкозы в крови следует поддерживать за счет одновременного соблюдения диеты и выполнения физических упражнений, а также, когда это необходимо, за счет уменьшения массы тела и с помощью регулярного приема препарата Амарил^® М СР. Клиническими симптомами недостаточного снижения уровня глюкозы в крови являются повышение частоты мочеиспускания (олигурия), сильная жажда, сухость во рту и сухая кожа.
- Пациентов следует информировать о пользе и потенциальном риске, связанных с применением препарат Амарил^® М СР, а также о важности соблюдения диеты и регулярного выполнения физических упражнений.
- Реакцию на все методы лечения диабета необходимо отслеживать путем периодического определения уровня глюкозы и гликозилированного гемоглобина натощак с целью снижения этих уровней до нормы. В начале лечения при установлении дозы уровень глюкозы натощак может использоваться для определения терапевтического ответа. В дальнейшем следует контролировать концентрацию как глюкозы, так и гликозилированного гемоглобина. Определение уровня гликозилированного гемоглобина может быть особенно полезным для оценки длительного контроля.
- Если пациент лечится у другого врача (например во время госпитализации, несчастного случая, необходимости обратиться за медицинской помощью в выходные дни), он должен обязательно сообщить ему о своем заболевании сахарным диабетом и о предшествующем лечении.
- В исключительных стрессовых ситуациях (например при травме, хирургическом вмешательстве, инфекционном заболевании с высокой температурой тела) регуляция уровня глюкозы в крови может быть нарушена, и для обеспечения надлежащего метаболического контроля может возникнуть необходимость во временном переводе больного на инсулин.
- Лечение препаратом Амарил^® М НС следует начинать с минимальной дозы. Во время лечения необходимо регулярно контролировать уровень глюкозы в крови и моче. Кроме этого, рекомендуется определять уровень гликозилированного гемоглобина. Необходимо также оценивать эффективность лечения и, если она недостаточна, следует сразу же перевести больного на другую терапию.
- Контроль функции почек: известно, что Амарил^® М СР выделяется преимущественно почками, поэтому риск кумуляции метформина и развития молочнокислого ацидоза возрастает пропорционально степени тяжести почечной патологии. Таким образом, пациентам, у которых уровень креатинина в сыворотке крови превышает верхнюю возрастную границу нормы, нельзя принимать этот препарат. Больным пожилого возраста необходимо тщательное титрование дозы препарата Амарил^® М СР для того, чтобы определить минимальную дозу, которая оказывает надлежащий гликемический эффект, поскольку с возрастом функция почек снижается. У больных пожилого возраста следует регулярно контролировать функцию почек, а этот препарат обычно не следует титровать до максимальной дозы.
Перед началом лечения этим препаратом, а также по меньшей мере 1 раз в год следует проводить оценку функции почек и подтверждать их нормальное функционирование. У больных, у которых предполагается развитие дисфункции почек, функцию почек следует оценивать более часто и при наличии признаков почечной недостаточности прекращать прием препарата. Особая осторожность необходима в начале лечения антигипертензивными средствами или диуретиками, а также в случаях, когда функция почек снижается в начале приема НПВП.
- Этот препарат необходимо назначать только пациентам, у которых диагностирован сахарный диабет. Их следует отличать от пациентов с заболеваниями, сопровождающимися диабетоподобными симптомами (почечный диабет, нарушения метаболизма глюкозы пожилого возраста, нарушение функции щитовидной железы и т.д.), в том числе такими, как нарушение толерантности к глюкозе или положительные результаты анализа на наличие глюкозы в моче.
- Для некоторых пациентов пероральные противодиабетические препараты уже могут быть ненужными или может потребоваться снижение дозы. У многих пациентов эффективность пероральных противодиабетических препаратов снижается со временем из-за прогрессирования основного заболевания или инфекционного осложнения. Таким образом, вопрос о продолжении терапии такими препаратами, их дозах и сопутствующей терапии необходимо определять с учетом приема пищи, изменения массы тела, уровня глюкозы в крови, наличия инфекций.
- Гипоксические состояния: сердечно-сосудистый коллапс (шок) любого генеза, острая застойная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, для которых характерна гипоксемия, могут сопровождаться появлением молочнокислого ацидоза, а также могут вызвать преренальную азотемию. Если у больных, принимающих Амарил^® М СР, возникнут подобные состояния, препарат следует немедленно отменить.
- Употребление алкоголя: известно, что алкоголь усиливает действие метформина на метаболизм лактата. Поэтому больных необходимо предостеречь от чрезмерного разового или хронического употребления алкоголя во время приема препарата Амарил^® М СР.
- Нарушение функции печени: поскольку отмечали случаи возникновения молочнокислого ацидоза при нарушении функции печени, этот препарат, как правило, не следует назначать больным с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.
- Уровень витамина В₁₂: во время контролируемых клинических исследований, продолжавшихся в течение 29 нед, почти у 7% больных, принимавших Амарил^® М СР, отмечали снижение уровня витамина В₁₂ в плазме крови ниже нормы, не сопровождавшееся клиническими проявлениями. Вероятно, это снижение обусловлено влиянием комплекса витамин В₁₂ — интринзинг-фактор на абсорбцию витамина В₁₂, однако оно очень редко сопровождается анемией и при прекращении приема этого препарата или при назначении витамина В₁₂ достаточно быстро исчезает.
Пациентам, принимающим Амарил^® М СР, рекомендуется ежегодно проводить анализ крови, а при выявлении отклонений от нормы проводить необходимое обследование и лечение.
У некоторых лиц (с недостаточным уровнем потребления или усвоения витамина В₁₂ или кальция) выявляют склонность к снижению уровня витамина В₁₂. Для таких больных может быть полезным регулярное, каждые 2–3 года, определение уровня витамина В₁₂ в плазме крови.
- Изменение клинического состояния больного с ранее контролируемым сахарным диабетом: при отклонении лабораторных показателей от нормы или появлении клинических признаков заболевания (особенно нечетко выраженных) у пациента, у которого ранее был достигнут контроль над течением сахарного диабета при применении таблеток метформина гидрохлорида, показано немедленное обследование по поводу кетоацидоза и молочнокислого ацидоза. Необходимо определить концентрацию электролитов и кетоновых тел в плазме крови, уровень глюкозы в крови, а также, если есть показания, рН крови, уровни лактата, пирувата и метформина. При наличии любой формы ацидоза прием препарата Амарил^® М НС следует немедленно прекратить и начать другие необходимые методы коррекции.
- Потеря контроля над уровнем глюкозы в крови: когда пациент, состояние которого было стабилизировано с помощью любой антидиабетической схемы лечения, получает стресс, такой как повышение температуры тела, травма, инфекция или хирургическое вмешательство, возможна временная потеря гликемического контроля. В таких случаях может возникнуть необходимость в отмене препарата и временном переводе больного на инсулин. Метформина гидрохлорид можно снова назначить после устранения этого острого эпизода. Если на фоне монотерапии метформином или производным сульфонилмочевины возникнет вторичная потеря контроля гликемии, можно назначить комбинированную терапию метформином и производным сульфонилмочевины. Если на фоне комбинированной терапии метформином и производным сульфонилмочевины возникнет вторичная потеря контроля гликемии, необходимо рассмотреть целесообразность альтернативных подходов к лечению, в том числе начало инсулинотерапии. Метформина гидрохлорид необходимо отменить за 48 ч до хирургического вмешательства, требует общей анестезии. Обычно его прием не следует восстанавливать ранее чем через 48 ч.
- Лица, выполняющие особые задачи: для пациентов, которые работают на высоте или управляют автомобилем, препарат следует назначать с осторожностью, так как может возникнуть молочнокислый ацидоз или серьезная отсроченная гипогликемия. Для соблюдения осторожности пациент и его семья должны получить полную информацию о риске развития молочнокислого ацидоза и гипогликемии. Кроме того, их следует проинформировать о важности соблюдения указаний по рациону питания, программе регулярных физических нагрузок и регулярных проверок уровня глюкозы, гликозилированного гемоглобина в крови, функции почек и гематологических параметров.
- Применение препаратов сульфонилмочевины для лечения больных с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы может привести к гемолитической анемии. Поскольку глимепирид относится к классу препаратов сульфонилмочевины, следует соблюдать осторожность при его применении у больных с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и рассмотреть возможность применения альтернативных средств, не являющихся производными сульфонилмочевины.
Применение у пациентов пожилого возраста. Известно, что метформин выделяется преимущественно почками. Поскольку риск развития тяжелых побочных реакций на Амарил^® М СР у больных с нарушением функции почек значительно выше, препарат можно применять только у больных с нормальной функцией почек. В связи с тем, что с возрастом функция почек снижается, у лиц пожилого возраста метформин следует применять с осторожностью. Необходимо тщательно подбирать дозу и проводить регулярный контроль функции почек у пациента.
Применение в педиатрии. Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены.
Лабораторные анализы. Необходимо проводить первичный и периодический контроль гематологических показателей (например гемоглобин/гематокрит и определение эритроцитарных индексов) и функции почек (креатинин в плазме крови) по крайней мере ежегодно. При применении метформина мегалобластная анемия отмечается достаточно редко, однако если есть подозрение на ее возникновение, необходимо исключить дефицит витамина В₁₂.
Применение в период беременности и кормления грудью. Амарил^® М СР нельзя принимать в период беременности в связи с риском вредного воздействия на ребенка. В исследованиях на животных установлена тератогенность препарата, сообщалось о риске возникновения лактатацидоза. Беременные и пациентки, планирующие беременность, должны сообщать об этом своему врачу. Таких больных необходимо перевести на инсулин для поддержания по возможности близких к норме уровней глюкозы в крови, чтобы снизить риск пороков развития плода, ассоциированных с отклонениями от нормы со стороны уровня глюкозы в крови.
Исследования на животных показали, что метформин и глимепирид экскретируются в грудное молоко. Во избежание попадания препарата Амарил^® М СР вместе с грудным молоком матери в организм ребенка его не следует принимать в период кормления грудью. Если это необходимо, больная должна применять инсулин или полностью отказаться от кормления грудью.
Дети. Препарат противопоказан детям. Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Пациентов следует предупредить о необходимости соблюдать осторожность при управлении транспортным средством и при работе с механизмами. Гипо- и гипергликемия могут снижать внимание и скорость реакций особенно в начале или после изменения лечения и в случае нерегулярного приема этого препарата. Это может влиять на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами.