фармакодинамика. Дексаметазон — мощный кортикостероид, оказывающий выраженное противовоспалительное действие и уменьшающий образование отека путем снижения отложения фибрина, проницаемости капилляров и фагоцитарной инфильтрации в ответ на воспаление. Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) — цитокин, который вырабатывается в повышенных концентрациях при урегулировании макулярного отека. Он является мощным стимулятором проницаемости сосудов. Продемонстрировано, что кортикостероиды препятствуют экспрессии фактора роста эндотелия сосудов. Кроме того, кортикостероиды предотвращают высвобождение простагландинов, которые были идентифицированы как медиаторы кистоидного макулярного отека.
Диабетический макулярный отек. Эффективность имплантата Озурдекс оценивали в двух 3-летних многоцентровых двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях по одинаковой схеме в параллельных группах с участием 1048 пациентов (исследование 206207-010 и 206207-011). Методом случайного отбора 351 пациент был отобран в группу Озурдекс, 347 — в группу дексаметазона с дозой по 350 мкг и 350 пациентов — в группу плацебо.
Участники исследования должны были проходить процедуру повторной имплантации на основании показателя толщины сетчатки глаза >175 мкм, который измеряли с помощью оптической когерентной томографии (OCT), или если показатели OCT, по мнению исследователей, подтверждали наличие остаточного отека сетчатки, состоящего из нескольких интраретинальных кист или нескольких участков с увеличенной толщиной сетчатки в пределах или за пределами центрального подполя. Пациентам проводили до 7 инъекций с интервалом не менее 6 мес.
Применение вспомогательной терапии разрешалось по решению исследователей на любом этапе исследования, но это приводило к исключению из исследования.
В общей сложности 36% пациентов, которым вводили Озурдекс, прекратили участие в исследовании по любой причине, по сравнению с 57% пациентов группы плацебо. Соотношение участников, прекративших участие в исследовании вследствие побочных реакций, было очень похожим как в группе Озурдекс, так и в группе плацебо (13% по сравнению с 11%). Соотношение участников, прекративших участие в исследовании из-за отсутствия эффективности, было меньше в группе Озурдекс, чем в группе плацебо (7% против 24%).
Первичные и ключевые вторичные конечные точки в исследованиях 206207-010 и 011 приведены в табл. 1. После улучшения зрение у пациентов группы DEX700 ухудшилось из-за образования катаракты. Улучшение зрения было повторно оценено после удаления катаракты.
Таблица 1. Данные по эффективности в исследованиях 206207-010 и 206207-011 (ITT (группа с учетом назначенного лечения))

Конечная точка	Исследование 206207-010		Исследование 206207-011		Суммарные данные исследований 206207-010 и 206207-011
Конечная точка	DEX 700 (n=163)	Плацебо (n=165)	DEX 700 (n=188)	Плацебо (n=185)	DEX 700 (n=351)	Плацебо (n=350)
Среднее изменение показателей по шкале BCVA* в течение 3 лет, подход по AUC** (буквы)	4,1	1,9	2,9	2,0	3,5	2,0
p	0,016		0,366		0,023
BCVA ≥15 букв улучшение от исходных показателей на 3-й год после введения/последнее посещение (%)	22,1	13,3	22,3	10,8	22,2	12,0
p	0,038		0,003		<0,001
Среднее изменение показателей по шкале BCVA от исходных показателей на 3-й год после введения/последнее посещение (буквы)	4,1	0,8	1,3	–0,0	2,6	0,4
p	0,020		0,505		0,054
Среднее изменение толщины сетчатки по показателям OCT в центральном подполе в течение 3 лет, подход по AUC (мкм)	–101,1	–37,8	–120,7	–45,8	–111,6	–41,9
p	<0,001		< 0,001		< 0,001

*Максимальная острота зрения с коррекцией (BCVA).
**Площадь под кривой (AUC).
Первичные и ключевые вторичные конечные точки с суммарным анализом псевдофакичных пациентов приведены в табл. 2.
Таблица 2. Эффективность у псевдофакичных пациентов (суммарные данные исследований 206207-010 и 206207-011)

Конечная точка	DEX 700 (n=86)	Плацебо (n=101)	р
Среднее изменение показателей по шкале BCVA (максимальная острота зрения с коррекцией) в течение 3 лет, подход по AUC (буквы)	6,5	1,7	<0,001
BCVA ≥15 букв улучшение от исходных показателей на 3-й год после введения/последнее посещение (%)	23,3	10,9	0,024
Среднее изменение показателей по шкале BCVA от исходных показателей на 3-й год после введения/последнее посещение	6,1	1,1	0,004
Среднее изменение толщины сетчатки по показателям OCT в центральном подполе в течение 3 лет, подход по AUC (мкм)	–131,8	–50,8	<0,001

Первичные и ключевые вторичные конечные точки с суммарным анализом для пациентов, проходивших предварительное лечение, приведены в табл. 3.
Таблица 3. Данные по эффективности у пациентов, проходивших предварительное лечение (данные суммарных исследований 206207-010 и 206207-011)

Конечная точка	DEX 700 (n=247)	Плацебо (n=261)	р
Среднее изменение показателей по шкале BCVA (максимальная острота зрения с коррекцией) в течение 3 лет, подход по AUC (буквы)	3,2	1,5	0,024
BCVA ≥15 букв улучшение от исходных показателей на 3-й год после введения/последнее посещение (%)	21,5	11,1	0,002
Среднее изменение показателей по шкале BCVA от исходных показателей на 3-й год после введения/последнее посещение	2,7	0,1	0,055
Среднее изменение толщины сетчатки по показателям OCT в центральном подполе в течение 3 лет, подход по AUC (мкм)	–126,1	–39,0	<0,001

Окклюзия центральной вены сетчатки/окклюзия ветви вены сетчатки. Эффективность имплантата Озурдекс оценивали в двух многоцентровых двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых параллельных исследованиях идентичного типа, которые суммарно сравнивали 1267 пациентов, рандомизированных и прошедших лечение дексаметазоном 350 или 700 мкг или плацебо (исследование 206207-008 и 206207-009). В общем были рандомизированы 427 пациентов в группу Озурдекс, 414 — в группу дексаметазона с дозой 350 мкг и 426 пациентов — в группу плацебо.
Результаты объединенных исследований свидетельствуют о том, что лечение имплантатами Озурдекс выявило статистически значительно большее количество пациентов, определенных как таковые, которые достигли улучшения остроты зрения с максимальной коррекцией ≥15 символов через 90 дней после инъекции одного имплантата, по сравнению с исходными данными в группе плацебо (p<0,001).
Доля пациентов, достигших улучшения первичной эффективности ≥15 символов остроты зрения с максимальной коррекцией по сравнению с исходными данными после инъекции одного имплантата, приведена в табл. 4.
Терапевтический эффект наблюдается в первой точке наблюдения на 30-й день. Максимальный эффект от лечения наблюдался на 60-й день и разница в наличии положительных свидетельств была статистически более существенной в группе Озурдекс по сравнению с группой плацебо в течение всего времени до 90-го дня после инъекции. Оставалась тенденция улучшения остроты зрения с максимальной коррекцией ≥15 символов относительно начального уровня у значительно большей доли респондентов, лечившихся имплантатом Озурдекс по сравнению с группой плацебо на 180-й день.
Таблица 4. Соотношение пациентов с улучшением остроты зрения с максимальной коррекцией ≥15 символов относительно начального уровня исследуемого глаза (объединенные результаты ITT-группы)

День осмотра	Озурдекс,% (n=427)	Плацебо,% (n=426)
30-й	21,3^a	7,5
60-й	29,3^a	11,3
90-й	21,8^a	13,1
180-й	21,5	17,6

^aКоэффициент в группе Озурдекс значительно выше по сравнению с группой плацебо (p<0,001).
Средний показатель изменения остроты зрения с максимальной коррекцией по сравнению с исходным уровнем был значительно выше в группе Озурдекс по сравнению с группой плацебо во время всех наблюдений.
В каждом исследовании III фазы и объединенном анализе время, необходимое для достижения улучшения остроты зрения с максимальной коррекцией ≥15 символов (3 линии) на кумулятивных кривых ответа, значительно отличалось в группе Озурдекс по сравнению с группой плацебо (p<0,001); пациенты, применявшие имплантат Озурдекс, раньше достигали улучшения остроты зрения в 3 линии с максимальной коррекцией, чем пациенты группы плацебо.
В числовом соотношении имплантат Озурдекс был значительно эффективнее, чем плацебо, для предотвращения потери зрения, что продемонстрировано меньшей долей пациентов, имевших ухудшение зрения ≥15 символов в группе Озурдекс в течение 6-месячного периода оценки.
В каждом исследовании III фазы и объединенном анализе средний показатель толщины сетчатки глаза был значительно меньше, а среднее снижение от начального показателя было значительно больше в группе Озурдекс (–207,9 мкм) по сравнению с группой плацебо (–95,0 мкм) на 90-й день (p<0,001, объединенные данные).
Лечебный эффект, как подтверждается оценкой максимальной остроты зрения с коррекцией на 90-й день, поддерживался этим анатомическим явлением. Среднее снижение (–119,3 мкм) толщины сетчатки глаза до 180-го дня по сравнению с группой плацебо не было существенным.
Пациенты, имевшие показатель максимальной остроты зрения с коррекцией <84 или показатель толщины сетчатки глаза >250 мкм, который измерялся с помощью OCT, и по мнению исследователей, не подвергавшиеся риску при применении терапии, имели право быть выбранными для лечения имплантатом Озурдекс в открытом исследовании. Из пациентов, лечившихся в открытой фазе исследования, 98% получили инъекцию имплантата Озурдекс между 5-м и 7-м месяцем после начала лечения.
Относительно первоначального лечения максимальную реакцию наблюдали на 60-й день в открытой фазе исследования. Кумулятивные коэффициенты ответа были выше в течение открытой фазы исследования у пациентов, получивших две последовательные инъекции имплантата Озурдекс, по сравнению с теми пациентами, которые не получили инъекции имплантата Озурдекс в начальной фазе.
Доля респондентов в каждый период была всегда больше после второго лечения по сравнению с первым лечением. Между тем, задержка лечения на 6 мес приводит к меньшей доле респондентов во время всех периодов по сравнению с теми, кто получил вторую инъекцию Озурдекс в открытой фазе исследования.
Увеит. Клиническую эффективность имплантата Озурдекс оценивали в единичном многоцентровом анонимном рандомизированном исследовании лечения при неинфекционном воспалении заднего сегмента глаза у пациентов с увеитом.
В общем 229 пациентов были рандомизированы на введение имплантатов дексаметазона 350 или 700 мкг либо на введение плацебо. Из них всего 77 пациентов были рандомизированы на введение имплантата Озурдекс, 76 — на 350 мкг дексаметазона и 76 — на плацебо. Всего 95% пациентов завершили 26-недельное исследование.
Доля пациентов с помутнением стекловидного тела с показателем 0 исследуемого глаза на 8-й неделе исследования (первичная конечная точка) был в 4 раза (46,8%) больше по сравнению с группой плацебо (11,8%); p<0,001. Статистическое преимущество длилось до 26-й недели включительно (p≤0,014), как указано в табл. 5.
Кривые кумулятивного коэффициента ответа (продолжительность до установления помутнения стекловидного тела с показателем 0) значительно отличались у пациентов, получавших лечение имплантатом Озурдекс, по сравнению с группой плацебо (p<0,001). Улучшение наступает раньше и отмечается более значительная реакция на лечение.
Уменьшение помутнения стекловидного тела сопровождалось улучшением остроты зрения. Соотношение пациентов с улучшением максимальной остроты зрения с коррекцией не менее ≥15 символов по сравнению с исходными данными в исследовании глаза на 8-й неделе было в 6 раз больше (42,9%) в группе Озурдекс (42,9%) по сравнению с плацебо-группой (6,6%); p<0,001. Статистическое преимущество достигалось на 3-й неделе и длилось до 26-й недели включительно (p<0,001) (см. табл. 5).
Доля пациентов, нуждавшихся в альтернативных мерах лечения до 8-й недели, была в 3 раза меньше в группе Озурдекс (7,8%), чем в группе плацебо (22,4%) (p=0,012), по сравнению с исходными данными.
Таблица 5. Соотношение пациентов с помутнением стекловидного тела с показателем 0 и с улучшением остроты зрения с максимальной коррекцией ≥15 символов (ITT-группа), %

Время осмотра, неделя	Помутнение стекловидного тела с показателем 0		Улучшение остроты зрения с максимальной коррекцией ≥15 символов от начального уровня
Время осмотра, неделя	Дексаметазон 700 (n=77)	Плацебо (n=76)	Дексаметазон 700 (n=77)	Плацебо (n=76)
3-я	23,4	11,8	32,5^a	3,9
6-я	42,9^a	9,2	41,6^a	7,9
8-я	46,8^a	11,8	42,9^a	6,6
12-я	45,5^a	13,2	41,6^a	13,2
16-я	40,3^b	21,1	39,0^a	13,2
20-я	39,0^c	19,7	40,3^a	13,2
26-я	31,2^d	14,5	37,7^a	13,2

^ap<0,001; ^bp=0,010; ^cp=0,009; ^dp=0,014.
Дети. Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства по предоставлению результатов исследований по имплантату Озурдекс во всех педиатрических подгруппах по окклюзии вены сетчатки, а также по диабетическому макулярному отеку.
Фармакокинетика. Данные о концентрации препарата в плазме крови получены в подгруппе из 21 пациента в двух 6-месячных исследованиях эффективности перед дозированием на 7-, 30-, 60- и 90-й день после введения интравитреального имплантата, содержащего 350 или 700 мкг дексаметазона. 95% показателей концентрации дексаметазона в плазме крови для группы с дозированием 350 мкг и 86% — для группы с дозированием 700 мкг были ниже границы количественной оценки (0,05 нг/мл). C_max в плазме крови 0,094 нг/мл отмечали у 1 пациента группы с дозированием 700 мкг. Оказалось, что концентрация дексаметазона в плазме крови не зависит от возраста, массы тела или пола пациента.
Данные по концентрации в плазме крови получены в подгруппе пациентов на основании двух экспериментальных исследований диабетического макулярного отека перед введением дозы и на 1-, 7- и 21-й день, а также через 1,5 и 3 мес после интравитреальной инъекции интравитреального имплантата для одноразового использования, содержащего 350 или 700 мкг дексаметазона. 100% концентрации дексаметазона в плазме крови для группы дозирования 350 мкг и 90% — для группы дозирования 700 мкг были ниже самой низкой границы количественной оценки (0,05 нг/мл). C_max в плазме крови в 0,102 нг/мл наблюдалась у 1 пациента группы дозирования 700 мкг. Оказалось, что концентрация дексаметазона в плазме крови не зависит от возраста, массы тела или пола пациентов.
В 6-месячном исследовании на животных после единственной интравитреальной инъекции имплантата Озурдекс средняя C_max дексаметазона в стекловидном теле глаза составляла 100 нг/мл на 42-й день после инъекции и 5,57 нг/мл — на 91-й день. Дексаметазон определяли в стекловидном теле еще через 6 мес после инъекции. Порядок ранжирования концентрации дексаметазона был следующий: сетчатка>радужная оболочка>цилиарное тело>стекловидное тело>внутриглазная жидкость>плазма крови.
В исследовании метаболизма in vitro после 18 ч инкубации ¹⁴C-дексаметазона с человеческой роговой оболочкой, радужной оболочкой, цилиарным телом, сосудистой оболочкой, сетчаткой, стекловидным телом и тканями склеры метаболитов препарата не выявлено. Эти результаты соответствуют результатам исследований метаболизма глаза животных.
Дексаметазон метаболизируется до конечных жиро- и водорастворимых производных, которые выводятся с желчью и мочой.
Матрица Озурдекс медленно распадается до молочной и гликолевой кислоты благодаря простому гидролизу, затем — до углерода диоксида и воды.

Озурдекс™ (Ozurdex®)

Озурдекс™ (Ozurdex^®)