фармакодинамика. 1. Эпидемиологические данные. 10 пневмококковых серотипов, включенных в эту вакцину, представляют собой основные болезнетворные серотипы в Европе, охватывающие примерно 56–90% инвазивных пневмококковых инфекций (ИПИ) у детей в возрасте <5 лет. В этой возрастной группе серотипы 1; 5 и 7F являются причиной 3,3–24,1% ИПИ в зависимости от страны и исследуемого периода.
Пневмония различной этиологии является основной причиной детской заболеваемости и смертности во всем мире. В проспективных исследованиях установлено, что бактерия Streptococcus pneumoniae в 30–50% являлась вероятной причиной развития пневмонии.
Острый средний отит (ОСО) является частым детским заболеванием различной этиологии. Бактерии могут быть причиной 60–70% клинических эпизодов ОСО. Streptococcus pneumoniae и нетипируемый штамм Haemophilus influenzae являются наиболее частыми причинами возникновения бактериального ОСО во всем мире.
2. Эффективность при клинических исследованиях. Во время проведения многоцентрового двойного слепого кластерно-рандомизированного контролируемого клинического исследования III/IV фазы в Финляндии (FinIP) детей рандомизировали на 4 группы в соответствии с двумя режимами вакцинации для младенцев: 2+1 (3-й и 5-й месяц с последующим введением бустерной дозы в 11-м месяце) или 3+1 (3; 4 и 5-й месяц с последующим введением бустерной дозы в 11-м месяце) для получения или Синфлорикс (⅔ кластеров), или контрольных вакцин против гепатита (¹/₃ кластеров). В туровых когортах (довакцинация по возрасту) дети в возрасте 7–11 мес получали первую дозу вакцины Синфлорикс или контрольную вакцину против гепатита В в соответствии с двухдозовым режимом с последующим введением бустерной дозы, а дети в возрасте 12–18 мес при первой вакцинации получали две дозы вакцины Синфлорикс или контрольной вакцины против гепатита A. Средняя продолжительность периода последующего наблюдения, начиная от первой вакцинации, составляла 24–28 мес для инвазивного заболевания, диагностированной госпитальной пневмонии и амбулаторного лечения антимикробными препаратами. Во время кластерного исследования период последующего наблюдения младенцев составлял до 21 мес с целью оценки влияния на назофарингеальное носительство (НФН).
Во время многоцентрового рандомизированного двойного слепого клинического исследования III фазы (Клиническое исследование среднего отита и пневмонии — COMPAS) здоровые младенцы в возрасте 6–16 нед получали вакцину Синфлорикс или контрольную вакцину против гепатита B в 2; 4 и 6 мес с последующим применением вакцины Синфлорикс или контрольной вакцины против гепатита A в возрасте 15–18 мес.
2.1. ИПИ. Когорта младенцев в возрасте <7 мес на момент зачисления
Продемонстрирована эффективность вакцины (в исследовании FinIP) или эффективность вакцины (в исследовании COMPAS) в контексте предотвращения подтвержденных культуральным методом случаев ИПИ в результате вакцинных пневмококковых серотипов (табл. 1).
Таблица 1. Предотвращение ИПИ у младенцев, получивших хотя бы 1 дозу вакцины Синфлорикс (общая когорта вакцинированных младенцев)

Тип ИПИ			Серотип вакцины¹	Серотип вакцины 6В	Серотип вакцины 14	Любой серотип
FinIP	Количество случаев	Синфлорикс схема 3+1 (N=10 273)	0	0	0	0
FinIP	Количество случаев	Синфлорикс схема 2+1 (N=10 054)	1	0	0	2
		Контроль² (N=10 200)	12	5	4	14
	ЭВ,% (95% ДИ)	Схема 3+1	100%³ (82,8; 100)	100% (54,9; 100)	100% (39,6; 100)	100%⁵ (85,6; 100)
	ЭВ,% (95% ДИ)	Схема 2+1	91,8%⁴ (58,3; 99,6)	100% (54,5; 100)	100% (43,3; 100)	100% (49,1; 97,8)⁵
COMPAS	Количество случаев	Синфлорикс схема 3+1 (N=11 798)	0	0	0	7
	Количество случаев	Контроль (N=11 799)	18	2	9	21
	ЭВ,% (95% ДИ)	Схема 3+1	100% (77,3; 100)	–	100% (49,5; 100)	66,7% (21,8; 85,9)

ЭВ — эффективность вакцины в клиническом исследовании вакцины (FinIP) или эффективность вакцины в клиническом исследовании (COMPAS); N — количество субъектов в группе; тут и далее: ДИ — доверительный интервал.
¹В ходе исследования FinIP другие серотипы, вызывающие ИПИ, включали 7F (1 случай в кластерах Синфлорикс 2+1), 18C, 19F и 23F (1 случай на каждый в контрольных кластерах). Во время исследования COMPAS серотипа 5 (2 случая), 18C (4 случая) и 23F (1 случай) также выявлены в контрольной группе дополнительно к серотипам 6B и 14.
²Две группы контрольных кластеров младенцев были объединены.
³ p-значение <0,0001.
⁴ p-значение =0,0009.
⁵ 93,0% (95% ДИ 74,9–98,9; 2 случая из 14) независимо от первичной схемы.
Туровые когорты. Среди 15 447 детей в туровых вакцинированных когортах не выявлено подтвержденных культуральным методом случаев ИПИ в группах вакцины Синфлорикс, в то время как в контрольных группах наблюдалось 7 случаев ИПИ (серотипы 7F и 14 в когорте детей в возрасте 7–11 мес и серотипы 3, 4, 6B, 15C и 19F в когорте детей в возрасте 12–18 мес).
2.2. Пневмония. Эффективность вакцины Синфлорикс для профилактики внебольничной пневмонии (ВП) вероятно бактериальной этиологии продемонстрирована в когорте пациентов в соответствии с протоколом (иммунизированных менее тремя дозами первичной схемы) (р≤0,002) в качестве первичной цели исследования COMPAS в течение периода последующего наблюдения 38 нед с момента начала исследования: 22,0% (95% ДИ 7,7; 34,2); 240 случаев/10 295 субъектов в группе Синфлорикс по сравнению с 304 случаями/10 201 субъектом в контрольной группе.
ВП вероятной бактериальной этиологии определялась как рентгенологически подтвержденные случаи ВП или альвеолярной консолидацией/плевральным выпотом на рентгенограмме органов грудной клетки или без альвеолярных инфильтратов, однако при уровне CРБ ≥40 мг/л.
Эффективность вакцины в профилактике ВП вероятно бактериальной этиологии с наличием альвеолярной консолидации или плеврального выпота составила 25,7% (95% ДИ 8,4; 39,6) и в профилактике клинически подозреваемой ВП с направлением на рентгенографию грудной клетки составляла 6,7% (95% ДИ 0,7; 12,3).
Во время длительного периода наблюдения на протяжении 48 мес с момента начала исследования эффективность вакцины в профилактике ВП вероятной бактериальной этиологии составила 18,2% (95% ДИ 4,1; 30,3), в профилактике ВП с альвеолярной консолидацией или гидротораксом — 22,4% (95% ДИ 5,7; 36,1) и клинически подозреваемой ВП с направлением на рентгенографию органов грудной клетки составила 7,3% (95% ДИ 1,6; 12,6).
Во время исследования FinIP эффективность вакцины в уменьшении количества случаев госпитально диагностированной пневмонии составила 26,7% (95% ДИ 4,9; 43,5) по схеме 3+1 для младенцев и 29,3% (95% ДИ 7,5; 46,3) по схеме 2+1 для младенцев. Для туровой вакцинации эффективность вакцины составила 33,2% (95% ДИ 3,0; 53,4) в когорте детей в возрасте 7–11 мес и 22,4% (95% ДИ 8,7; 44,8) в когорте детей в возрасте 12–18 мес.
2.3. ОСО. Эффективность вакцины в профилактике ОСО оценивали в ходе исследования COMPAS (табл. 2).
Таблица 2. Эффективность вакцины против ОСО¹ в ходе исследования COMPAS (в соответствии с протоколом²: 5989 участников)

Тип или причина ОСО	ЭВ,%	(95% ДИ)
Клинически подтвержденный диагноз ОСО независимо от этиологии	16,1	(–1,1; 30,4)³
Любой пневмококковый серотип	56,1	(13,4; 77,8)
10 пневмококковых вакцинных серотипов	67,1	(17,0; 86,9)
Пневмококковые серотипы, связанные с вакциной	25,7	(–232,2; 83,4)
Невакцинные/не связаны с вакциной пневмококковые серотипы	25,7	(–231,9; 83,4)
Нетипированная гемофильная палочка (NTHi)	15,0	(–83,8; 60,7)

¹Первый эпизод.
²Период последующего наблюдения в течение максимум 40 мес, начиная со 2-й недели после 3-й дозы первичного курса вакцинации.
³Статистически незначимы по предварительно определенному критерию (односторонний р=0,032). Тем не менее во всех вакцинированных когортах эффект вакцины в контексте клинических эпизодов ОСО составил 19% (95% ДИ 4,4; 31,4).
Во время другого многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования (POET), которое проводили в Чешской Республике и Словакии, младенцы получали 11-валентную исследуемую вакцину (11Pn-PD), содержащую 10 серотипов Синфлорикс (вместе с серотипом 3, для которого продемонстрирована эффективность), или контрольную вакцину согласно схеме вакцинации в 3; 4; 5 и 12–15-й месяц. Эффективность вакцины представлена в табл. 3.
Таблица 3. Эффективность вакцины против ОСО¹ в ходе исследования POET (в соответствии с протоколом²: 4907 участников)

Тип или причина ОСО	ЭВ,%	(95% ДИ)
Клинически подтвержденный диагноз ОСО независимо от этиологии	33,6	(20,8; 44,3)
Любой пневмококковый серотип	51,5	(36,8; 62,9)
10 пневмококковых вакцинных серотипов, аналогичных Синфлорикс	67,9	(53,0; 78,1)
Пневмококковые серотипы, связанные с вакциной	65,5	(22,4; 84,7)
Невакцинные/не связаны с вакциной пневмококковые серотипы	8,5	(–64,2; 49,0)
Нетипированная гемофильная палочка (NTHi)	35,3	(1,8; 57,4)

¹Все эпизоды.
²Период последующего наблюдения в течение максимум 24 мес, начиная со 2-й недели после 3-й дозы первичного курса вакцинации.
Во время исследования POET эффективность вакцины 11Pn-PD в профилактике первого эпизода ОСО, вызванного серотипами вакцин, составила 52,6% (95% ДИ 35,0; 65,5). Продемонстрирована специфическая эффективность серотипов против первого эпизода ОСО, вызванного серотипами 6B, 14 19F и 23F.
Во время проведения исследования COMPAS (на основании нескольких зарегистрированных случаев) и исследования POET не наблюдалось повышения частоты случаев ОСО, вызванных бактериальными патогенами или серотипами, которые не входят в состав вакцины, или другими бактериями.
Влияние на применение антимикробных препаратов. В общей когорте вакцинированных младенцев в исследовании FinIP вакцинация Синфлориксом снизила уровень амбулаторного применения амоксициллина, который является наиболее часто назначаемым при ОСО антибиотиком, на 7,9% (95% ДИ 2,0; 13,4) по схеме 3+1 для младенцев и 7,5% (95% ДИ 0,9; 13,6) — по схеме 2+1 для младенцев. В группах Синфлорикса наблюдали тенденцию к снижению уровня амбулаторного применения любых антимикробных препаратов и противомикробных препаратов, обычно назначаемых в случае ОСО и респираторных инфекций.
2.4. Влияние на НФН. Влияние вакцинации Синфлорикс на НФН изучали в исследованиях FinIP (5092 участника) и в исследовании COMPAS (1921 участник). Во время обоих исследований вакцина Синфлорикс значительно снижала носительство вакцинных серотипов (комбинированное и каждого по отдельности 6B, 19F и 23F) с тенденцией к повышению после повторной вакцинации в носительстве невакцинных серотипов или серотипов, которые не входят в состав вакцины против НФН, что привело к уменьшению общего пневмококкового носительства. Во время исследования FinIP также наблюдали значительное снижение для вакцинного серотипа 14 и серотипа с перекрестной реактивностью 19A.
3. Эффективность во время пострегистрационного фармаконадзора. В Бразилии вакцину Синфлорикс включили в Национальную программу иммунизации (НПИ) в марте 2010 г. для применения у новорожденных по схеме 3+1 с программой туровой иммунизации детей в возрасте до 2 лет. На основании исследования продолжительностью около 3 лет после включения вакцины Синфлорикс, в соответствующем исследовании случай — контроль сообщалось о значительном уменьшении количества случаев ИПИ, подтвержденных бактериологическим методом или методом полимеразной цепной реакции, в результате любого вакцинного серотипа (83,8%; 95% ДИ 65,9; 92,3) и ИПИ в результате серотипа 19A (82,2%; 95% ДИ 10,7; 96,4).
В Финляндии вакцину Синфлорикс включили в НПИ в сентябре 2010 г. для применения у новорожденных по схеме 2+1 без программы туровой иммунизации. Оценивали относительное снижение частоты случаев ИПИ у детей в возрасте ≤5 лет в течение первых 3 лет после введения НПИ. До и после введения НПИ сравнения предусматривает значительное снижение частоты любого бактериологически подтвержденного ИПИ (80%; 95% ДИ 72; 85), ИПИ любого вакцинного серотипа (92%; 95% ДИ 86; 95) и ИПИ вследствие серотипа 19A (62%; 95% ДИ 20; 85).
В провинции Квебек, Канада, вакцину Синфлорикс включили в программу иммунизации младенцев (2 первичные дозы для младенцев в возрасте до 6 мес и повторная доза в 12 мес) после 4,5 года применения семивалентной пневмококковой конъюгированной вакцины (PCV7). На основании исследования продолжительностью 1,5 года после введения вакцины Синфлорикс с охватом >90% возрастных групп, подлежащих иммунизации, наблюдалось снижение частоты случаев ИПИ вакцинных серотипов (главным образом вследствие изменения заболевания серотипом 7A) без одновременного повышения частоты случаев ИПИ невакцинных серотипов, что привело к общему снижению частоты случаев ИПИ в целевой возрастной группе по сравнению с частотой случаев, о которой сообщали в течение предыдущего периода.
4. Данные по иммуногенности
4.1. Иммунологическая эффективность, не уступающая PCV7. В прямом сравнительном исследовании с PCV7 продемонстрирована иммунологическая эффективность вакцины Синфлорикс, не уступающая таковой PCV7, установленная методом ELISA, для всех серотипов, кроме 6B и 23F. Для серотипов 6B и 23F соответственно 65,9 и 81,4% детей, вакцинированных в возрасте 2; 3 и 4 мес, достигли порога определения антител для ELISA (то есть 0,20 мкг/мл) спустя 1 мес после введения третьей дозы вакцины Синфлорикс по сравнению с 79,0 и 94,1% детей соответственно после введения трех доз PCV7. Клиническая значимость такой разницы не выяснена, поскольку во время клинического исследования отмечали эффективность вакцины Синфлорикс против вызванной серотипом 6B ИПИ (см. табл. 1). Процент вакцинированных, которые достигли порога определения для серотипов 1, 5 и 7F при применении вакцины Синфлорикс был не меньше совокупного иммунного ответа на PCV7 против 7 распространенных серотипов.
В этом же исследовании процент пациентов с функциональным иммунным ответом (опсонофагоцитирующая активность (OPA) ≥8) ко всем серотипам, входившим в состав каждой вакцины, был значительным (>87,7%), за исключением серотипа 1 для вакцины Синфлорикс во время ревакцинации (65,7%).
Применение четвертой (бустерной) дозы на протяжении второго года жизни вызвало анамнестический иммунный ответ для всех иммунных серотипов, что указывает на индукцию иммунной памяти после выполнения первичного курса вакцинации.
Также было показано, что вакцина Синфлорикс индуцирует иммунный ответ на перекрестно-реактивный серотип 19A с 6,1-кратным увеличением средней геометрической концентрации антител (GMC) и среднего геометрического титра (GMT) антител OPA, которые наблюдали спустя 1 мес после введения повторной дозы, по сравнению с концентрациями до ревакцинации.
4.2. Иммуногенность у младенцев в возрасте 6 нед–6 мес. Первичная вакцинация, включающая 3 дозы. Иммуногенность вакцины Синфлорикс оценивали во время клинических исследований после 3-дозового первичного курса вакцинации в соответствии с различными схемами (включая 6–10–14 нед, 2–3–4, 3–4–5 или 2-4-6 мес) и после 4-й (бустерной) дозы вводилась не ранее чем через 6 мес после 3-й дозы начиная с 9-месячного возраста.
Первичная схема вакцинации, включающая 2 дозы. В ходе клинического исследования, в котором оценивалась иммуногенность вакцины Синфлорикс после применения пациентам 2-дозовой или 3-дозовой первичной схемы вакцинации, не наблюдалось значимой разницы между двумя группами в процентах субъектов, достигших порога определения антител для ELISA, наблюдался более низкий процент субъектов, достигших порога определения OPA, для некоторых вакцинных серотипов, а также для перекрестно-реактивного серотипа 19A у субъектов, которым применялась 2-дозовая первичная схема. В обеих схемах наблюдалась ответ на ревакцинацию, которая указывала на иммунологическую подготовку, для каждого вакцинного серотипа и серотипа 19А.
3-дозовая первичная схема продемонстрировала более высокий уровень иммунного ответа на протеин D по сравнению с 2-дозовой первичной схемой. Клиническая значимость этого наблюдения неизвестна.
В исследовании, проведенном в ЮАР, оценивали иммуногенность вакцины Синфлорикс, которую вводили в виде бустерной дозы в возрасте 9–10 мес после 3-дозовой (в возрасте 6, 10 и 14 нед) или 2-дозовой (в возрасте 6 и 14 нед) первичного курса вакцинации. Бустерная доза вызвала значительное повышение СГК антител и ГСТ антител OPA (анализ опсонофагоцитирующей активности) для каждого серотипа вакцины и серотипа 19A, как в группах 2-дозового, так и в группах А3-дозового первичного курса вакцинации, что свидетельствовало о иммунологическом ответе после первичного курса.
Иммунная память. После применения однократной нагрузочной дозы вакцины Синфлорикс на протяжении 4-го года жизни многократное повышение GMC антител, определенных методом ELISA, и GMT антител OPA, как до, так и после вакцинации, у субъектов, получивших предварительную вакцинацию по двухдозовой и трехдозовой схеме, было идентичным и указывало на анамнестический иммунный ответ для всех вакцинных серотипов и перекрестно-реактивного серотипа 19A. Обе схемы продемонстрировали анамнестические иммунные ответы на протеин D.
4.3. Иммуногенность у невакцинированных младенцев и детей в возрасте ≥7 мес (туровая вакцинация). Во время исследований у предварительно вакцинированных детей 7–11 мес (по схеме 2+1) и детей в возрасте от 12 мес до 5 лет (по двухдозовой схеме) уровень GMC антител, определенных методом ELISA, и GMT антител OPA для всех вакцинных серотипов и перекрестно-реактивного серотипа 19A был идентичным или выше уровня, индуцированного трехдозовой первичной схемой вакцинации для младенцев. Идентичный иммунный ответ наблюдали для протеина D у детей в возрасте 2–5 лет и младенцев после трехдозовой первичной схемы.
4.4. Иммуногенность у недоношенных младенцев. Оценивали иммуногенность вакцины Синфлорикс у глубоко недоношенных и недоношенных младенцев (период гестации — 27–30 и 31–36 нед соответственно), а также у доношенных младенцев (3 первичные дозы в 2; 4; 6 мес с ревакцинацией в 15–18 мес).
После первичной вакцинации для каждого вакцинного серотипа доля лиц с концентрациями антител для ELISA ≥0,20 мкг/мл и титрами антител OPA ≥8 была идентичной, независимо от степени доношенности. Что касается доношенных младенцев, идентичную иммуногенность наблюдали в группах недоношенных младенцев, за исключением более низкого уровня GMC для серотипов 4, 5, 9V и перекрестно-реактивного серотипа 19A и более низкого уровня GMT антител OPA для серотипа 5.
Через месяц после ревакцинации была продемонстрирована иммунологическая память для каждого вакцинного серотипа и для перекрестно-реактивного серотипа 19A.
Фармакокинетика. Оценка фармакокинетических свойств не является обязательной для вакцин.
Данные доклинических исследований безопасности. В проведенных на кроликах исследованиях токсичности многократных доз пневмококковой конъюгированной вакцины не было выявлено каких-либо существенных местных или системных токсических эффектов.
4.5. Иммуногенность в особых группах населения
ВИЧ-положительные (ВИЧ +/+) младенцы и ВИЧ-отрицательные младенцы, рожденные ВИЧ-положительными матерями (ВИЧ +/-).
В клиническом исследовании, проведенном в ЮАР, иммуногенность вакцины Синфлорикс, которую назначали в виде первичного курса 3-дозовой вакцинации (в возрасте 6, 10 и 14 нед) с последующим введением бустерной дозы (в возрасте 9–10 мес), оценивали у 70 ВИЧ-положительных (ВИЧ +/+) младенцев (бессимптомных или с легким течением заболевания), 91 ВИЧ-отрицательного младенца, рожденных ВИЧ-позитивными матерями (ВИЧ +/-), и 93 ВИЧ-отрицательных младенцев, рожденных ВИЧ-отрицательными матерями (ВИЧ -/-).
Для большинства серотипов вакцины сравнения в группах не указывалось на какие-то различия после первичного иммунного ответа между ВИЧ +/+ и ВИЧ -/- группами или ВИЧ +/- и ВИЧ -/- группами, за исключением тенденции к более низкому проценту пациентов, у которых титры антител OPA достигали ≥8 и были более низкие ГСТ OPA в ВИЧ +/+ группе. Клиническое значение этого более низкого постпервичного ответа антител OPA неизвестно. В отношении перекрестно-реактивного серотипа 19A результаты не указывали на какие-либо различия между группами СГК антител и ГСТ антител OPA, определенных с помощью ИФА.
Бустерная доза вакцины Синфлорикс у ВИЧ +/+ и ВИЧ +/- младенцев вызвала стойкое повышение СГК антител и ГСТ антител OPA, определенных с помощью ИФА, для каждого серотипа вакцины и серотипа 19A, что указывало на первичный иммунологический ответ. Для большинства серотипов вакцины и серотипа 19A сравнения в группах не указывало на любые различия после первичной дозы между ВИЧ +/+ и ВИЧ -/- группами или ВИЧ +/- и ВИЧ -/- группами в отношении СГК антител и ГСТ антител OPA, определенных с помощью ИФА.
Результаты в отношении белка D указывали на подобный иммунный ответ после первой и бустерной вакцинации.
Дети с серповидноклеточной анемией (СКА)
В клиническом исследовании, проведенном в Буркина-Фасо, оценивали иммуногенность вакцины Синфлорикс, которую вводили 146 детям с СКА (48 детей в возрасте <6 мес получили первичную вакцинацию в возрасте 8, 12 и 16 нед, с последующей бустерной дозой в возрасте 9–10 мес, 50 детей в возрасте 7–11 мес и 48 — в возрасте 12–23 мес начинали туровую вакцинацию в соответствии с возрастом) по сравнению с 143 детьми соответствующего возраста без СКА. Наличие СКА не влияло на иммунный ответ на вакцину Синфлорикс для каждого серотипа вакцины и серотипа 19A, а также к белку D.
Дети с нарушением функции селезенки
Иммуногенность и безопасность вакцины Синфлорикс оценивали у ограниченного числа пациентов с врожденной или приобретенной аспленией, нарушением функции селезенки или недостаточностью комплемента: 6 пациентов в возрасте 2–5 лет и 40 пациентов в возрасте 6–17 лет (вакцина Синфлорикс показана детям до 5 лет включительно). В этом исследовании было продемонстрировано, что вакцина Синфлорикс является иммуногенной, новых побочных реакций не наблюдалось.