Парацетамол. Только факты

Парацетамол (международное название, которое используется в Европе) и ацетаминофен (международное название, которое используется в США) — два официальных названия одного и того же химического соединения N-ацетил-п-аминофенол. У препарата длинная история и, как это часто бывает, когда открывают важные препараты, открыт он был случайно. В 80-х годах XIX в. два молодых доктора из университета г. Страсбурга для уничтожения паразитических червей (гельминтов) больному по ошибке дали дозу ацетанилида. Они заметили, что препарат не подействовал на кишечных паразитов, однако при этом значительно снизилась высокая температура тела. Молодые врачи Арнольд Чан (Arnold Chan) и Пол Хеппа (Paul Heppa) быстро опубликовали свое открытие, и в 1886 г. ацетанилид был введен в медицинскую практику. Вскоре оказалось, что производство этого препарата было недорогостоящим, но выяснилось, что ацетанилид нельзя применять в качестве жаропонижающего препарата из-за его высокой токсичности, особенно в связи с тем, что он приводил к развитию метгемоглобинемии. Поэтому решили применять менее токсичные производные ацетанилида — фенацетин и N-ацетил-п-аминофенол, которые были менее токсичными, чем ацетанилид. Они были синтезированы ранее, в 1878 г., Хармоном Нортропом Морсом (Harmon Northrop Morse). Первые клинические исследования с этими двумя производными ацетанилида были проведены немецким фармакологом Йозефом фон Мерингом (Joseph von Mering). Однако, опираясь на полученные результаты, был сделан ошибочный вывод, что для парацетамола характерен высокий уровень токсичности, аналогичный ацетанилиду. Поэтому фенацетин был первым производным, введенным в медицинскую практику в 1887 г. Фенацетин, широко применялся в комплексных препаратах, назначаемых для обезболивания. И все же ацетаминофен/парацетамол стал популярным в 1948 г., когда Бернард Броди (Bernard Brodie) и Юлиус Аксельрод (Julius Axelrod) установили, что для парацетамола как основного активного метаболита характерны анальгетические и жаропонижающие свойства и что метгемоглобинемия индуцируется другим метаболитом, а именно фенилгидроксиламином. Это открытие привело к революции на фармацевтическом рынке обезболивающих препаратов и с тех пор началась ошеломляющая карьера парацетамола ((Jóźwiak-Bebenista M., Nowak J. Z., 2014).

Механизм действия парацетамола

Парацетамол был выявлен более 100 лет назад и широко применяется в медицине в течение более полувека, но механизм его действия до сих пор окончательно не выяснен (Howard S.S., 2002).
Для него характерны обезболивающие и жаропонижающие свойства, аналогично НПВП, но в отличие от них он не проявляет противовоспалительной активности (а точнее только в незначительной степени). И при применении в рекомендуемых дозах не вызывает типичных для НПВП побочных реакций со стороны ЖКТ. Тем не менее он подавляет синтез простагландина так же, как и НПВП. Но в связи с тем, что для парацетамола нехарактерно противовоспалительное действие, его не относят к группе НПВП.
В течение последних десятилетий считалось, что парацетамол обладает только обезболивающими и жаропонижающими свойствами.
Парацетамол действует на центры боли и терморегуляции, неселективно ингибирует ЦОГ-1 (конституционная) и ЦОГ-2 (индуцированная, появляется только при воспалении и контролирует синтез простагландинов, которые, в свою очередь, поддерживают воспалительный процесс). Он применяется как антипростагландиновый препарат. Эта концепция была основана на оригинальном исследовании, проведенном Вейном (Vane) и соавторами, результаты исследования были опубликован в начале 70-х годов прошлого века. Ученые зафиксировали, что парацетамол угнетал синтез простагландинов в головном и спинном мозге в 10 раз сильнее, чем в селезенке (Flower R.J. et al., 1972).
Однако в то время изоформы ЦОГ не были известны, изофермент ЦОГ-2 был идентифицирован только в начале 90-х годов прошлого века (Fu J.Y. at al.,1990; Xie W.L. et al., 1991). Десять лет спустя в результате исследований, проведенных на ткани головного мозга собаки, выявили наличие ЦОГ-3, которая продемонстрировала особую чувствительность к парацетамолу (Chandrasekharan N.V. et al., 2002). Однако немного позже оказалось, что чувствительная к парацетамолу ЦОГ-3 не функционирует в организме человека.
Человеческий аналог собачьей ЦОГ-3, который отмечается в некоторых тканях, особенно ЦНС, образуется в результате альтернативного сплайсинга ЦОГ-1 без преимущественной чувствительности к парацетамолу, кодирующему белки аминокислотной последовательности, отличные от ЦОГ и не проявляющие ЦОГ-активности (Dinchuk J.E. et al., 2003; Kis B. et al., 2005; Simmons D.L. et al., 2005).
Таким образом, вовлечение ЦОГ-3 в механизм действия парацетамола на человека не было оправдано, что было подтверждено Б. Кис (B. Kis) и соавторами, а также Б. Гинзом (B. Hinz) и К. Брюном (K. Brune). Концепция ЦОГ-3-зависимого центрального механизм действия парацетамола не выдержала испытания временем (Kis B. et al., 2005). Во-первых, в результате исследования, проведенного Грэмом (Graham) и Скоттом (Scott), было установлено, что парацетамол действительно ингибирует синтез простагландина в активно функционирующих клетках, однако он не оказывал такого же эффекта в гомогенате ткани/клетки, где концентрация арахидоновой кислоты низкая (Graham G.G., Scott K.F., 2005). Во-вторых, было выявлено, что парацетамол ингибирует активность ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в периферических тканях, хотя не в равной степени, так как более сильный эффект всегда наблюдался по отношению к ЦОГ-2, особенно в клетках сосудистого эндотелия. Хинз (Hinz) и соавторы установили, что пероральное введение парацетамола в дозе 1 г ингибирует 80% активность ЦОГ-2 в моноцитах крови человека (Hinz B. et al., 2008). Результаты обширных исследований, проведенных Хинцем и Брюном в 2006–2012 гг., демонстрируют, что парацетамол является преимущественным ингибитором изофермента ЦОГ-2. Однако его влияние в значительной степени зависит от состояния окисления/восстановления окружающей среды (редокс — это окислительно-восстановительный потенциал) (Hinz B. et al., 2012). Однако дискуссии относительно потенциальной роли ЦОГ в механизме действия парацетамола все еще продолжаются (Ayoub S.S. et al., 2006; Botting R.M., 2006; Botting R.M., 2010).

Преимущества парацетамола

(при назначении препарата в рекомендованных терапевтических дозах, максимальная доза 4 г сут):

широкое терапевтическое применение;
хорошая переносимость;
после перорального приема хорошая биодоступность (Т_½ — 2 ч);
быстро выводится из организма;
количество взаимодействий с другими лекарственными средствами небольшое;
низкая токсичность при низких дозах (≤2 г/сут) для пищеварительного тракта и почек;
низкая токсичность для детей;
побочные эффекты редкие (как правило, аллергические кожные реакции);
доступен в различных лекарственных формах.

Недостатки парацетамола:

метаболизируется до токсического метаболита (N-ацетил-п-бензохинонимин);
терапевтический индекс — это отношение количества препарата, которое вызывает терапевтический эффект, к количеству этого же препарата, которое проявляет токсичность (часто неэффективный при низкой дозе).

Длительное применение может привести к:

нарушению функции почек;
повышению артериального давления;
повышению распространенности инфаркта миокарда.

Низкая терапевтическая эффективность:

обезболивающее действие в дозе 1 г, назначаемой 2, 3 и 4 р/сут;
слабое противовоспалительное действие.

Гепатотоксичность:

повышенная аминотрансферазная активность в терапевтических дозах;
печеночная недостаточность в случае чрезмерного применения (частое применение дозы, которая превышает максимальную терапевтическую дозу в 2 раза);
наличие повреждения печени, вызванное употреблением алкоголя;
комбинация с НПВП может привести к большей вероятности развития нарушений со стороны ЖКТ.

Парацетамол на фармацевтическом рынке

Парацетамол доступен на рынке под различными торговыми названиями. Он выпускается в качестве монопрепарата (отпускается из аптек без рецепта), либо входит в состав многокомпонентных лекарственных средств (некоторые из которых отпускаются только по рецепту врача). Парацетамол производится в форме таблеток, шипучих таблеток, капсул, суспензии, порошка для приготовления перорального жидкого препарата (саше), ректальных суппозиториев, раствора для инфузий. При пероральном приеме клиническое действие парацетамола наступает через 30 мин. Содержание парацетамола в пероральных препаратах отличается; чаще всего это 500 мг. Однако существуют препараты (чаще всего многокомпонентные), которые содержат 325 мг парацетамола или 750 мг, или даже 1000 мг. Самое быстрое действие парацетамола, уже через 15 мин, происходит в случае применения таблеток быстрого высвобождения, в состав которых входит бикарбонат натрия, который ускоряет опорожнение желудка. Благодаря этому процессу парацетамол быстрее поступает в тонкую кишку, где подвергается всасыванию. Если препарат вводится ректально (суппозитории), то биодоступность парацетамола ниже, около ⅔ доступности по сравнению с пероральным введением. Время, необходимое для достижения терапевтической концентрации для суппозиториев, — 120–180 мин, а это значит, что обезболивающее действие наступает через 2–3 ч после введения препарата. Биодоступность и скорость всасывания парацетамола в форме суппозиториев зависят от многочисленных факторов: доза препарата (для взрослых обычно 650 мг; для детей 80–325 мг), размер суппозитория (чем меньше он по размеру и чем ниже доза действующего вещества, тем выше биодоступность), тип основы суппозитория (чем выше липофильность носителя, тем выше биодоступность и более быстрый терапевтический эффект, но более короткое время действия препарата) и степени ректальной васкуляризации.
Также существует информация, что скорость всасывания активного вещества из препарата, который вводится в прямую кишку (влияет на возникновение терапевтический эффект), зависит также от формы и состава адъювантных веществ, содержащихся в суппозитории. Те же факторы влияют на суппозитории, содержащие парацетамол.
Парацетамол можно применять в/в, следовательно, он широко применяется в послеоперационной терапии боли (в течение первого часа), когда другой путь введения препарата невозможен (Moller P.L. et al., 2005; Pasero C. et al., 2012).

Парацетамол. Подводя итоги

Подводя итоги, можно отметить, что монотерапия парацетамолом эффективна, хорошо переносится большинством пациентов и безопасна при условии, что препарат вводится в терапевтических дозах.
Однако следует помнить, что частое применение парацетамола в высоких дозах может привести к серьезному повреждению печени. Длительное применение высоких доз парацетамола чревато риском развития побочных реакций, характерных для ингибиторов ЦОГ-2, таких как гипертензия, инфаркт миокарда или почечная недостаточность. Это является результатом периферического селективного ингибирования ЦОГ-2 парацетамолом. Более того, сочетанное применение парацетамола с НПВП может привести к увеличению выраженности побочных реакций со стороны ЖКТ (Jóźwiak-Bebenista M., Nowak J. Z., 2014).
Парацетамол легко всасывается из ЖКТ, С_max в плазме крови достигается через 10–60 мин после перорального приема. Парацетамол распределяется в большинстве тканей организма. Он проникает через плаценту и определяется в грудном молоке. Связывание с белками плазмы крови незначительное при обычных терапевтических концентрациях, но увеличивается с повышением концентрации. Т_½ парацетамола варьирует в пределах 1–3 ч. Парацетамол метаболизируется главным образом в печени и выводится с мочой в виде конъюгатов глюкуронида и сульфата. Менее 5% препарата выводится из организма в неизмененном виде. Гидроксилированный метаболит (N-ацетил-п-бензохинонимин), как правило, образуется в очень небольшом количестве изоферментами цитохрома P450 (главным образом CYP 2E1 и CYP 3A4) в печени и почках. Он обычно детоксифицируется путем конъюгации с глутатионом, но может накапливаться при передозировке парацетамола и, следовательно, вызвать повреждение тканей.