фармакодинамика. Механизм действия. Фармакологические эффекты агонистов β₂-адренорецепторов отчасти обусловлены стимуляцией внутриклеточной аденилциклазы — фермента, катализирующего превращение АТФ в циклический 3´-, 5´-аденозинмонофосфат (циклический монофосфат). Повышенный уровень цАМФ приводит к расслаблению гладких мышц бронхов. Исследования in vitro показали, что индакатерол обладает активностью агониста β₂-рецепторов длительного действия, которая в 24 раза выше активности к β₁-рецепторам и в 20 раз выше активности к β₃-рецепторам. После ингаляции индакатерол действует местно в легких как бронходилататор. Индакатерол является частичным агонистом β₂-адренорецепторов человека с наномолярной активностью. В изолированном бронхе человека индакатерол продемонстрировал быстрое начало и большую продолжительность действия.
Хотя β₂-рецепторы преобладают среди адренорецепторов в гладких мышцах бронхов, а β₁-рецепторы — среди рецепторов в сердце человека, в сердце также есть β₂-адренорецепторы, составляющие 10–50% общего числа адренорецепторов. Точная функция β₂-адренорецепторов в сердце человека неизвестна, но их наличие повышает вероятность воздействия высокоселективных агонистов β₂-адренорецепторов на функцию сердца.
Фармакодинамические эффекты. Онбрез Бризхайлер, принимаемый 1 раз в сутки в дозах 150 и 300 мкг, обеспечивал постоянное значимое улучшение функции легких (объем форсированного выдоха за 1 с — ОФВ₁) в течение 24 ч во время ряда клинических фармакодинамических исследований и исследований эффективности применения препарата. Отмечено быстрое начало действия в течение 5 мин после ингаляции Онбрез Бризхайлер с повышением ОФВ₁ относительно исходного показателя на 110–160 мл по сравнению с быстродействующим агонистом β₂-адренорецепторов сальбутамолом 200 мкг и статистически значительно более быстрое начало действия по сравнению с сальметеролом/флутиказоном 50/500 мкг. Максимальное влияние препарата Онбрез Бризхайлер на ОФВ₁ относительно исходного показателя составляло 250–330 мл в равновесном состоянии. Бронхолитический эффект не зависел от времени введения дозы (утром или вечером).
Онбрез Бризхайлер сокращал перерастяжение легких как динамическое, так и в состоянии покоя, что приводило к увеличению дыхательной емкости по сравнению с плацебо.
Влияние на электрофизиологию сердца. Результаты двойного слепого плацебо- и активно- (моксифлоксацин) контролируемого исследования, проводившегося в течение 2 нед с участием 404 здоровых добровольцев, продемонстрировали максимальное среднее (90% доверительный интервал — ДИ) удлинение интервала Q–TcF (в мс) — 2,66 (0,55; 4,77), 2,98 (1,02; 4,93) и 3,34 (0,86; 5,82) после многократного применения препарата (150; 300 и 600 мкг соответственно). Таким образом, это указывает на отсутствие риска проаритмического потенциала, связанного с удлинением интервала Q–T при приеме препарата в рекомендуемых терапевтических дозах или дозах, которые в 2 раза превышают максимальную рекомендуемую дозу. Данных о связи концентрации препарата с дельта Q–Tc в диапазоне оцениваемых доз не получено.
Как было продемонстрировано в 26-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы с участием 605 пациентов с ХОБЛ, клинически значимое различие в развитии явлений аритмии при 24-часовом мониторинге на начальном уровне и трижды в течение 26-недельного лечения не отмечено между пациентами, которые получали рекомендованные дозы препарата Онбрез Бризхайлер, и пациентами, которые получали плацебо или тиотропий.
Клиническая эффективность и безопасность. Программа клинических исследований включала одно 12-недельное исследование, два 6-месячных исследования (одно из которых было продлено до 1 года для оценки безопасности применения и переносимости препарата) и одно 1-летнее рандомизированное контролируемое исследование с участием пациентов с клиническим диагнозом ХОБЛ. Эти исследования включали такие критерии оценки функции легких и состояния здоровья, как одышка, обострение заболевания и связанное со здоровьем качество жизни.
Функция легких. Препарат Онбрез Бризхайлер при применении в дозах 150 и 300 мкг 1 раз в сутки показал клинически значимое улучшение функции легких. В 12-недельной первичной конечной точке (24-часовой минимальный ОФВ₁) применение препарата в дозе 150 мкг привело к увеличению показателя на 130–180 мл по сравнению с приемом плацебо (р<0,001), а также его увеличению на 60 мл по сравнению с применением сальметерола в дозе 50 мкг 2 раза в сутки (р<0,001). Прием препарата в дозе 300 мкг способствовал увеличению ОФВ₁ на 170–180 мл по сравнению с применением плацебо (р<0,001) и к увеличению показателя на 100 мл по сравнению с приемом формотерола в дозе 12 мкг 2 раза в сутки (р<0,001). Применение препарата в обеих дозах привело к увеличению на 40–50 мл показателя по сравнению с незамаскированным применением тиотропия в дозе 18 мкг 1 раз в сутки (15 мкг, р=0,004; 300 мкг, р=0,01). 24-часовой бронхолитический эффект препарата Онбрез Бризхайлер поддерживался после применения первой дозы в течение 1-летнего периода лечения без признаков потери эффективности (тахифилаксии).
Симптоматические преимущества. Обе дозы показали статистически значимое уменьшение выраженности симптомов заболевания по сравнению с применением плацебо — одышку и общее состояние здоровья оценивали с помощью динамического индекса одышки (TDI) и опросника Госпиталя Святого Георгия для оценки дыхательной функции (SGRQ) соответственно. Уровень ответа был обычно выше, чем это было выявлено при применении активных препаратов сравнения (таблица). Кроме того, у пациентов, получавших препарат Онбрез Бризхайлер, была потребность в применении значительно меньшего количества лекарственных средств неотложной помощи, отмечено значительно большее количество дней, когда не было необходимости в применении этих препаратов по сравнению с плацебо, а также был значительно больший процент дней с отсутствием симптомов заболевания в дневное время.
Объединенный анализ данных эффективности лечения в течение 6 мес показал, что частота обострений ХОБЛ была статистически значимо ниже, чем частота обострений заболевания в группе применения плацебо. При сопоставлении видов лечения по сравнению с плацебо при применении препарата в дозах 150 и 300 мкг определено соотношение частоты на уровне 0,68 (95% ДИ [0,47; 0,98], р=0,036) и 0,74 (95% ДИ [0,56; 0,96], р=0,026) соответственно.
В отношении лиц негроидной расы опыт лечения ограничен.
Таблица Уменьшение выраженности симптомов при проведении лечения продолжительностью 6 мес

Доза препарата	Индакатерол 150 мкг 1 раз в сутки	Индакатерол 300 мкг 1 раз в сутки	Тиотропий 18 мкг 1 раз в сутки	Сальметерол 50 мкг 2 раза в сутки	Формотерол 12 мкг 2 раза в сутки	Плацебо
Количество пациентов, которые достигли MCID TDI*	57^a 62^b	71^b 59^c	57^b	54^a	54^c	45^a 47^b 41^c
Количество пациентов, которые достигли MCID SGRQ*	53^a 58^b	53^b 55^c	47^b	49^a	51^c	38^a 46^b 40^c
Уменьшение количества ингаляций лекарственного средства в сутки, которое применяют для неотложной помощи, по сравнению с исходным значением	1,3^a 1,5^b	1,6^b	1,0^b	1,2^a	н/о	0,3^a 0,4^b
Количество дней, когда лекарственные средства для неотложной помощи не применяли	60^a 57^b	58^b	46^b	55^a	н/о	42^a 42^b

Дизайн исследования с применением:
^аиндакатерола в дозе 150 мкг, сальметерола и плацебо;
^bиндакатерола в дозах 150 и 300 мкг, тиотропия и плацебо;
^синдакатерола в дозе 300 мкг, формотерола и плацебо.
*MCID — минимальное клинически важное различие (изменение в TDI на ≥1 пункт, изменение в SGRQ на ≥4 пункта);
н/о — не оценивали в течение 6 мес.
Дети
Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства представить результаты исследований препарата Онбрез Бризхайлер во всех подгруппах пациентов детского возраста при ХОБЛ.
Фармакокинетика. Абсорбция. Среднее время достижения C_max индакатерола в плазме крови составляло примерно 15 мин после введения одноразовых или повторных ингаляционных доз. Системное действие индакатерола увеличивалось при пропорциональном повышении дозы (с 150 до 600 мкг). Абсолютная биодоступность индакатерола после применения ингаляционной дозы в среднем составляла 43%. Системное действие обусловливается сочетанием абсорбции индакатерола в легких (около 75%) и кишечнике (около 25%).
Концентрация индакатерола в плазме крови повышается при повторном введении индакатерола 1 раз в сутки. Равновесное состояние достигается в течение 12–14 дней. Среднее отношение кумуляции индакатерола, то есть AUC при 24-часовом интервале дозирования на 14-й день, в сравнении с 1-м днем находилось в диапазоне от 2,9 до 3,5 для ингаляционных доз от 150 до 600 мкг 1 раз в сутки.
Распределение. После в/в инфузии объем распределения индакатерола на протяжении фазы конечного выведения составлял 2557 л, что свидетельствует о его значительном распределении. Связывание индакатерола in vitro с белками сыворотки и плазмы крови составляло 94,1–95,3 и 95,1–96,2% соответственно.
Биотрансформация. После перорального применения радиоактивно меченного индакатерола при исследовании ADME (абсорбции, распределения, метаболизма и выведения) у людей индакатерол в неизмененном виде был основным компонентом, который выявляли в плазме крови, и составил около ¹/₃ суммарного показателя AUC за 24 ч. Гидроксилированный производный метаболит был наиболее значимым в плазме крови. Фенольный О-глюкуронид индакатерола и гидроксилированный индакатерол также были значимыми метаболитами. Также были определены следующие метаболиты: диастереомер гидроксилированного производного, N-глюкуронид индакатерола и С- и N-деалкилированные продукты.
Исследования in vitro показали, что изоформа UGT1А1 оказывается единственной изоформой уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (UGT), которая метаболизировала индакатерол до фенольного О-глюкуронида. Окислительные метаболиты выявлены при инкубации с рекомбинантными CYP 1A1, CYP 2D6 и CYP 3A4. CYP 3A4 считается доминирующим изоферментом, участвующим в процессе гидроксилирования индакатерола. Исследования in vitro также показали, что индакатерол является низкоаффинным субстратом для эффлюксной помпы Р-gp.
Выведение. В клинических исследованиях, включавших анализ мочи, количество индакатерола, выведенного в неизмененном виде с мочой, в целом было меньше, чем 2% дозы. Почечный клиренс индакатерола в среднем 0,46–1,20 л/ч. При сравнении с плазменным клиренсом индакатерола 23,3 л/ч становится очевидным, что почечный клиренс играет незначительную роль (около 2–5% системного клиренса) в выведении системно доступного индакатерола.
В исследовании ADME у лиц, у которых индакатерол применяли перорально, путь выведения индакатерола с калом преобладал над выведением индакатерола с мочой. Индакатерол выводился с калом человека в основном в виде неизмененного исходного вещества (54% дозы) и в меньшей степени — в виде гидроксилированных метаболитов индакатерола (23% дозы). Баланс массы был полным при ≥90% дозы, определенной в выделениях.
Концентрация индакатерола в плазме крови снижается в несколько этапов со средним значением конечного Т_½ в диапазоне от 45,5 до 126 ч. Эффективный Т_½, определенный на основании показателя кумуляции индакатерола после введения повторной дозы, изменялся в диапазоне от 40 до 52 ч, что согласуется со временем достижения равновесного состояния, которое составляет около 12–14 дней.
Особые группы пациентов. Популяционный фармакокинетический анализ данных не выявил клинически значимого влияния возраста (взрослые в возрасте до 88 лет), пола, массы тела (32–168 кг) или расы на фармакокинетику индакатерола. Этот анализ не продемонстрировал никакой разницы между этническими подгруппами в этой группе населения. Соответствующие изменения в C_max или AUC индакатерола у пациентов с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени не отмечены, также не выявили различий в связывании индакатерола с белками у больных с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени по сравнению со здоровыми участниками исследования в контрольных группах. Исследований с участием пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени не проводили.
Ввиду очень малой доли выведения индакатерола с мочой относительно общего выведения препарата из организма исследований с участием пациентов с нарушениями функции почек не проводили.

Онбрез Бризхайлер (Onbrez® Breezhaler®)

Онбрез Бризхайлер (Onbrez^® Breezhaler^®)