кларитромицин не взаимодействует с пероральными контрацептивами.
Применение следующих препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжелых последствий взаимодействия
Цизаприд, пимозид, астемизол, терфенадин. Повышение уровня цизаприда, пимозида и терфенадина в плазме крови отмечали при их сочетанном применении с кларитромицином, что может привести к удлинению интервала Q–T и возникновению аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и torsade de pointes. Подобные эффекты отмечали и при сочетанном применении астемизола и других макролидов.
Алкалоиды спорыньи. Постмаркетинговые исследования свидетельствуют, что одновременное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциировалось с признаками острого эрготизма, что характеризовалось вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая ЦНС. Сочетанное применение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику кларитромицина. Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP 3A (например рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться мониторинг плазменных уровней индуктора CYP 3A, которые могут быть повышены из-за ингибирования CYP 3A кларитромицином (см. также инструкцию по медицинскому применению соответствующего индуктора CYP 3A4). Одновременное применение рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровня рифабутина и снижению уровня кларитромицина в плазме крови с одновременным повышением риска возникновения увеита.
Влияние следующих лекарственных средств на концентрацию кларитромицина в крови известно или предполагается, поэтому может понадобиться изменение дозы или применение альтернативной терапии.
Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин. Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин, могут ускорять метаболизм кларитромицина, снижая его концентрацию в плазме крови, но повышая концентрацию 14-ОН-кларитромицина — микробиологически активного метаболита. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина разная относительно различных бактерий, ожидаемый терапевтический эффект может быть не достигнут из-за сочетанного применения кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450.
Этравирин. Действие кларитромицина ослаблялось этравирином; однако концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина повышались. Поскольку 14-ОН-кларитромицин проявляет сниженную активность против Mycobacterium avium complex (MAC), общая активность против этого патогена может быть изменена. Поэтому для лечения MAC следует рассмотреть применение альтернативных кларитромицину лекарственных средств.
Флуконазол. Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно не изменялись при одновременном применении с флуконазолом. Изменение дозы кларитромицина не требуется.
Ритонавир. Применение ритонавира и кларитромицина приводило к значительному угнетению метаболизма кларитромицина. C_max кларитромицина увеличивалась на 31%, C_min — на 182% и AUC — на 77%.
Отмечали полное угнетение образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за широкого терапевтического диапазона снижения дозы кларитромицина у пациентов с нормальной функцией почек не требуется. У лиц с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы: при клиренсе креатинина 30–60 мл/мин дозу кларитромицина необходимо снизить на 50%, при клиренсе креатинина <30 мл/мин — на 75%. Дозы кларитромицина, превышающие 1 г/сут, не следует применять одновременно с ритонавиром.
Такую же коррекцию дозы следует проводить у пациентов с нарушением функции почек при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир.
Влияние кларитромицина на фармакокинетику других лекарственных средств
Антиаритмические средства. Существуют постмаркетинговые сообщения о развитии пируэтной желудочковой тахикардии, возникшей при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-мониторирование для своевременного выявления удлинения интервала Q–T. Во время терапии кларитромицином следует контролировать концентрации этих препаратов в плазме крови.
CYP 3A4-связанные взаимодействия
Одновременное применение кларитромицина, известного ингибитора фермента CYP 3A, и препарата, в основном метаболизирующегося CYP 3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и риск возникновения побочных реакций.
Следует соблюдать осторожность при применении кларитромицина у пациентов, получающих терапию лекарственными средствами — субстратами CYP 3A, особенно если CYP 3A-субстрат имеет узкий терапевтический диапазон (например карбамазепин) и/или экстенсивно метаболизируется этим энзимом.
Могут понадобиться изменение дозы, и, по возможности, тщательный мониторинг плазменных концентраций лекарственного средства, метаболизирующегося CYP 3A, у пациентов, у которых одновременно применяют кларитромицин.
Известно (или предполагается), что следующие лекарственные препараты или группы препаратов метаболизируются одним и тем же изоферментом CYP 3A: альпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например варфарин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин, но этот список неполный. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, которые метаболизируются другим изоферментом системы цитохрома Р450.
Омепразол. Применение кларитромицина в комбинации с омепразолом у взрослых здоровых добровольцев приводило к повышению равновесных концентраций омепразола. При применении только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 ч составило 5,2, при одновременном применении омепразола с кларитромицином — 5,7.
Силденафил, тадалафил и варденафил. Существует вероятность повышения плазменных концентраций ингибиторов ФДЭ (силденафила, тадалафила и варденафила) при их сочетанном применении с кларитромицином, что может требовать снижения дозы ингибиторов ФДЭ.
Теофиллин, карбамазепин. Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое повышение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином.
Тольтеродин. Тольтеродин главным образом метаболизируется 2D6-изоформой цитохрома Р450 (CYP 2D6). Однако у пациентов без CYP 2D6 метаболизм происходит через CYP 3A. В этой популяции угнетение CYP 3A приводит к значительному повышению плазменных концентраций тольтеродина. Для таких пациентов понижение дозы тольтеродина может быть необходимым при его применении с ингибиторами CYP 3A, такими как кларитромицин.
Триазолбензодиазепины (например альпразолам, мидазолам, триазолам). Следует избегать комбинированного применения перорального мидазолама и кларитромицина. При в/в применении мидазолама с кларитромицином следует проводить тщательный мониторинг пациента для своевременной коррекции дозы.
Следует соблюдать те же меры предосторожности при применении других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP 3A, включая триазолам и альпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP 3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно.
Имеются постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны ЦНС (такие как сонливость и спутанность сознания) при сочетанном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать пациента, учитывая возможность увеличения выраженности фармакологических эффектов со стороны ЦНС.
Другие виды взаимодействий
Колхицин. Колхицин является субстратом CYP 3A и Р-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды способны угнетать CYP 3A и Pgp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина угнетение Pgp и/или CYP 3A кларитромицином может привести к увеличению экспозиции колхицина. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов относительно выявления клинических симптомов токсичности колхицина. Дозу колхицина следует понизить при одновременном применении с кларитромицином у пациентов с нормальной почечной и печеночной функцией. Одновременное применение кларитромицина и колхицина у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Дигоксин. Дигоксин считается субстратом P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин способен угнетать Pgp. При одновременном применении угнетение Pgp может привести к повышению экспозиции дигоксина. При постмаркетинговом наблюдении сообщалось о повышении концентрации дигоксина в плазме крови пациентов, получающих кларитромицин одновременно с дигоксином. У некоторых больных развились признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально летальные аритмии. Следует тщательно контролировать концентрации дигоксина в плазме крови пациентов при его применении с кларитромицином.
Зидовудин. Одновременное применение таблеток кларитромицина немедленного высвобождения и зидовудина у ВИЧ-инфицированных пациентов может вызвать снижение равновесных концентраций зидовудина в плазме крови. Кларитромицин способен препятствовать абсорбции перорального зидовудина при одновременном приеме, но этого в существенной степени можно избежать путем соблюдения 4-часового интервала между приемами кларитромицина и зидовудина. О таком взаимодействии при применении суспензии кларитромицина и зидовудина или дидеоксинозина у детей не сообщалось. Поскольку кларитромицин при приеме внутрь у взрослых влиял на абсорбцию зидовудина после перорального применения, такого взаимодействия не следует ожидать при применении кларитромицина при в/в введении.
Фенитоин и вальпроат. Были спонтанные или опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP 3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются метаболизируемыми CYP 3A (например фенитоин и вальпроат). Рекомендуется определение уровней этих лекарственных средств в плазме крови при одновременном применении их с кларитромицином. Сообщалось о повышении их уровней в плазме крови.
Двусторонне направленные лекарственные взаимодействия
Атазанавир. Применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с атазанавиром (400 мг 1 раз в сутки), являющихся субстратами и ингибиторами CYP 3A, приводило к увеличению экспозиции кларитромицина в 2 раза и уменьшению экспозиции 14-ОН-кларитромицина на 70% с увеличением AUC атазанавира на 28%. Поскольку кларитромицин имеет большой терапевтический диапазон, нет необходимости в понижении дозы для пациентов с нормальной функцией почек. Дозу кларитромицина необходимо снизить на 50% для пациентов с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин и на 75% — для пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин. Дозы кларитромицина >1000 мг/сут не следует применять вместе с ингибиторами протеазы.
Блокаторы кальциевых каналов. Из-за риска развития артериальной гипотензии следует с осторожностью применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, метаболизирующимися CYP 3A4 (например верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться плазменные концентрации как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, получавших кларитромицин вместе с верапамилом, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмии и лактоацидоз.
Итраконазол. Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP 3A, в связи с чем кларитромицин может повышать плазменные уровни итраконазола и наоборот. При применении итраконазола вместе с кларитромицином пациенты требуют пристального наблюдения для выявления проявлений или симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.
Саквинавир. Применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с саквинавиром (мягкие желатиновые капсулы, 1200 мг 3 раза в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP 3A, у 12 здоровых добровольцев приводило к увеличению AUC равновесного состояния на 177% и C_max на 187% в сравнении с применением только саквинавира. При этом AUC и C_max кларитромицина увеличивались на ≈40% в сравнении с применением только кларитромицина. Нет необходимости в коррекции доз, если оба лекарственных средства применяют одновременно на протяжении ограниченного промежутка времени и в вышеуказанных дозах/лекарственных формах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением мягких желатиновых капсул могут не соответствовать эффектам, наблюдающимся при применении саквинавира в форме твердых желатиновых капсул. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением только саквинавира могут не соответствовать эффектам, наблюдающимся при терапии саквинавиром/ритонавиром. Когда саквинавир применяют вместе с ритонавиром, необходимо учитывать возможные эффекты ритонавира на кларитромицин (см. выше).
Несовместимость. Для растворения порошка необходимо применять только рекомендованные растворители.