фармакодинамика. Меропенем оказывает бактерицидное действие путем ингибирования синтеза стенок бактериальных клеток у грамположительных и грамотрицательных бактерий путем связывания с пенициллинсвязывающими белками (PBP).
Как и для других бета-лактамных антибактериальных средств, время, при котором концентрация меропенема превышала МПК (Т >МПК), указывало на высокую степень корреляции с эффективностью. На доклинических моделях меропенем продемонстрировал активность при концентрации в плазме крови, превышающей МПК для инфицирующих микроорганизмов примерно на 40% от интервала дозирования. Это целевое значение не было установлено клинически.
Бактериальная резистентность к меропенему может возникнуть в результате: 1) снижения проницаемости внешней мембраны грамотрицательных бактерий (в связи со снижением продукции поринов); 2) снижения сродства к целевым PBP; 3) повышения экспрессии компонентов эффлюксного насоса и 4) продукции бета-лактамаз, которые могут гидролизовать карбапенемы.
В Европейском Союзе зарегистрированы случаи инфекционных заболеваний, вызванных бактериями, устойчивыми к карбапенемам.
Перекрестная резистентность между меропенемом и лекарственными средствами, принадлежащими к классам хинолонов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинов, с учетом целевых микроорганизмов отсутствует. Тем не менее бактерии могут проявлять резистентность к более чем одному классу антибактериальных препаратов в случае, когда вовлеченный в действие механизм включает непроницаемость мембраны клеток и/или наличие эффлюксного(-ых) насоса(-ов).
Предельные значения МПК, которые были определены в ходе клинических исследований Европейским комитетом по определению чувствительности к противомикробным препаратам (EUCAST), приведены ниже.

Микроорганизм	Чувствительный (S), мг/л	Резистентный (R), мг/л
Enterobacteriaceae	≤2	>8
Pseudomonas	≤2	>8
Acinetobacter	≤2	>8
Streptococcus, группы A, B, C, G	≤2	>2
Streptococcus pneumoniae¹	≤2	>2
Другие стрептококки	2	2
Enterococcus	−	−
Staphylococcus²	Примечание³	Примечание³
Haemophilus influenzae¹ и Моraxella catarrhalis	≤2	>2
Neisseria meningitidis^2,4	≤0,25	>0,25
Грамположительные анаэробы	≤2	>8
Грамотрицательные анаэробы	≤2	>8
Предельные значения, не связанные с видами микроорганизмов⁵	≤2	>8

¹Граничное значение меропенема для Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae при менингите составляет 0,25/л мг/л.
²Штаммы микроорганизмов со значением МПК, выше предельного значения S/R, являются очень редкими или о них в настоящее время не сообщалось. Анализы относительно идентификации и противомикробной чувствительности по отношению к любому такому изоляту необходимо повторить, и если результат подтверждается, изолят направляется в референсную лабораторию. До того времени, пока есть данные о клиническом ответе верифицированных изолятов с МПК, выше текущих предельных значений резистентности, изоляты следует регистрировать как устойчивые.
³Чувствительность стафилококков к меропенему прогнозируется, исходя из данных чувствительности к метициллину.
⁴Граничное значение меропенема для Neisseria meningitidis относится только к менингиту.
⁵Граничное значение, не связанное с видами микроорганизмов, определено в основном, исходя из данных фармакокинетики и фармакодинамики, и не зависит от распределения МПК отдельных видов. Оно предназначено для использования в отношении видов, не указанных в таблице и сносках.
«−» Проведение анализа по определению чувствительности не рекомендуется, поскольку вид является плохой мишенью для применения лечения лекарственным средством.
Распространенность приобретенной резистентности может изменяться географически и во времени для отдельных видов, поэтому желательно опираться на местную информацию о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости, когда степень распространенности резистентности микроорганизмов на местном уровне является такой, что польза от применения лекарственного средства, по крайней мере по отношению к некоторым видам инфекций, вызывает сомнения, следует обратиться за консультацией к эксперту.
Далее перечисляются патогенные микроорганизмы на основании клинического опыта и терапевтических протоколов лечения заболеваний.
Обычно чувствительные виды

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis⁶, Staphylococcus aureus (метициллинчувствительный)⁷, Staphylococcus species (метициллинчувствительный), в том числе Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae (группа B), группа Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus и S. intermedius), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (группа A).
Грамотрицательные аэробы: Citrobacter freudii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria meningitides, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.
Грамположительные анаэробы: Clostridium perfringens, Peptoniphilus asaccharolyticus, Peptostreptococcus species (в том числе P. micros, P. anaerobius, P. magnus).
Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides caccae, группа Bacteroides fragilis, Prevotella bivia, Prevotella disiens.

Виды, для которых приобретенная резистентность может быть проблемой

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecium^6,8.
Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter species, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa.

По своей природе резистентные микроорганизмы

Грамотрицательные аэробы: Stenotrophomonas maltophilia, Legionella species.

Другие микроорганизмы: Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae.
⁶Виды, которые проявили естественную промежуточную чувствительность.
⁷Все метициллинрезистентные стафилококки резистентны к меропенему.
⁸Показатель резистентности >50% в одной или нескольких странах Европейского Союза.
Фармакокинетика. У здоровых людей T_½ из плазмы крови составляет около 1 ч; средний объем распределения — примерно 0,25 л/кг (11–27 л); средний клиренс — 287 мл/мин при применении препарата в дозе 250 мг, со снижением клиренса до 205 мл/мин при применении препарата в дозе 2 г. При применении препарата в дозах 500; 1000 и 2000 мг, вводимых в виде инфузии в течение 30 мин, средние значения C_max составляют примерно 23; 49 и 115 мкг/мл соответственно; соответствующие значения AUC составляли 39,3; 62,3 и 153 мкг·ч/мл. После проведения инфузии в течение 5 мин значения C_max достигают 52 и 112 мкг/мл при введении препарата в дозах 500 и 1000 мг соответственно. При введении нескольких доз препарата каждые 8 ч пациентам с нормальной функцией почек накопления меропенема не отмечено.
Распределение. Среднее значение связывания меропенема с белками плазмы крови составляло примерно 2% и не зависело от концентрации препарата. После быстрого введения препарата (≤5 мин) фармакокинетика является биэкспоненциальной, но это гораздо менее очевидно после 30-минутной инфузии. Выявлено, что меропенем хорошо проникает в некоторые жидкости и ткани организма, включая легкие, бронхиальный секрет, желчь, СМЖ, ткани женских половых органов, кожу, фасции, мышцы и перитонеальные экссудаты.
Метаболизм. Меропенем метаболизируется путем гидролиза бета-лактамного кольца, образуя микробиологически неактивный метаболит. В условиях in vitro меропенем демонстрирует пониженную восприимчивость к гидролизу под действием дегидропептидазы-I человека по сравнению с имипенемом. Потребности в одновременном применении ингибитора дегидропептидазы-I нет.
Выведение. Меропенем в первую очередь выделяется в неизмененном виде почками; около 70% (50–75%) дозы препарата выводится в неизмененном виде в течение 12 ч. Еще 28% — в виде микробиологически неактивного метаболита. Выведение с калом представляет собой лишь около 2% дозы. Измеренный почечный клиренс и эффект пробенецида показывают, что меропенем подвергается как фильтрации, так и канальцевой секреции.
Почечная недостаточность. Нарушение функции почек приводит к появлению высоких показателей AUC в плазме крови и длительному T_½ меропенема. Отмечено увеличение показателей AUC в 2,4 раза у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) 33–74 мл/мин), в 5 раз — у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 4–23 мл/мин) и в 10 раз — у больных, находящихся на гемодиализе (КК <2 мл/мин) по сравнению со здоровыми лицами (КК >80 мл/мин). Показатели AUC микробиологически неактивного метаболита с открытым кольцом также значительно повышались у пациентов с нарушением функции почек. Коррекция дозы препарата рекомендуется больным с умеренным и тяжелым нарушением функции почек.
Меропенем выводится путем гемодиализа с клиренсом, который был во время проведения гемодиализа примерно в 4 раза выше, чем у пациентов с анурией.
Печеночная недостаточность. Исследование при участии пациентов с алкогольным циррозом печени показывает отсутствие влияния заболевания печени на фармакокинетику меропенема после применения повторных доз препарата.
Взрослые пациенты. Не выявлено значительных фармакокинетических различий по сравнению со здоровыми лицами с аналогичной функцией почек. Отмечена зависимость основного объема от массы тела, КК и возраста.
Дети. Исследования фармакокинетики у младенцев и детей с инфекцией при применении препарата в дозах 10; 20 и 40 мг/кг продемонстрировали C_max, которая приближается к значению, выявленному у взрослых после применения препарата в дозах 500; 1000 и 2000 мг соответственно. В ходе проведения сравнения установлены фармакокинетические характеристики между дозами препарата и T_½, подобные отмеченным у всех взрослых, кроме самых младших пациентов (<6 мес, T_½ 1,6 ч). Средний клиренс меропенема составлял 5,8 мл/мин/кг (6–12 лет), 6,2 мл/мин/кг (2–5 лет), 5,3 мл/мин/кг (6–23 мес) и 4,3 мл/мин/кг (2–5 мес). Около 60% дозы выводится с мочой в течение 12 ч в виде меропенема и еще 12% — в виде метаболита. Концентрации меропенема в СМЖ у детей с менингитом составляют около 20% одновременно выявленных уровней препарата в плазме крови, хотя отмечена значительная межиндивидуальная вариабельность показателей.
Фармакокинетика меропенема у новорожденных, у которых применяли антибактериальное лечение, продемонстрировала высокий клиренс у новорожденных с большим хронологическим или гестационным возрастом с общим средним T_½ 2,9 ч. Моделирование процесса по Монте-Карло с учетом популяционной фармакокинетической модели показало, что при режиме дозирования 20 мг/кг каждые 8 ч было достигнуто Т_½ >МПК 60% по отношению к P. aeruginosa у 95% новорожденных, родившихся преждевременно, и у 91% доношенных новорожденных.
Пациенты пожилого возраста. Исследования фармакокинетики у здоровых лиц пожилого возраста (65–80 лет) показали снижение клиренса плазмы крови, что коррелирует со снижением КК, связанным с возрастом, а также незначительное снижение непочечного клиренса. Коррекции дозы не требуется пациентам пожилого возраста, за исключением случаев умеренного и тяжелого нарушения функции почек.