Общие сведения

Эпирубицин следует вводить только под наблюдением компетентного врача, имеющего опыт применения химиотерапевтических средств. Необходимо наличие диагностического оборудования и создания условий для лечения возможных осложнений в следствии миелосупрессии, особенно при высокодозированной терапии эпирубицином.

Пациенты должны полностью излечиться от острой токсичности (например, стоматита, мукозита, нейтропении, тромбоцитопении и генерализованных инфекционных заболеваний), которая возникла в результате предварительного лечения цитотоксическими средствами, до начала лечения эпирубицином. Лечение высокими дозами эпирубицина (например, >90 мг/м 2 каждые 3–4 недели) вызывает в целом такие же побочные эффекты, которые наблюдались при введении стандартных доз (<90 мг/м 2 каждые 3–4 недели), может увеличиться степень тяжести нейтропении и стоматита/мукозита. Лечение высокими дозами эпирубицина требует особой внимательности из-за возможных клинических осложнений, связанных с выраженной миелосупрессией.

Функция сердца Кардиотоксичность представляет собой риск, связанный с лечением производными антрациклина, который может выявлять как ранние (то есть острые), так и поздние (то есть замедленные) нарушения.

Ранние (острые) нарушения

Ранние проявления кардиотоксичности эпирубицина заключаются в основном в развитии синусовой тахикардии и/или в изменениях кривой электрокардиограммы (ЭКГ), например неспецифические изменения S-T сегмента T-волны. Также зарегистрированы сообщения о случаях тахикардии, включая преждевременное сокращение желудочка, желудочковую тахикардию и брадикардию, а также предсердно-желудочковую и межжелудочковую блокаду. Данные эффекты обычно не являются предпосылкой для дальнейшего развития замедленной кардиотоксичности, они редко клинически значимы и обычно кратковременны и обратимы, их не следует рассматривать как показания для прекращения лечения эпирубицином.

Поздние (замедленные) нарушения

Замедленная кардиотоксичность обычно развивается на завершающем этапе курса лечения эпирубицином или через 2–3 месяца после завершения терапии, также зарегистрированы сообщения о ее поздних проявлениях (через несколько месяцев или лет после завершения лечения). Замедленная кардиомиопатия проявляется уменьшением фракции выброса левого желудочка (LVEF) и/или признаками и симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСН), например одышка, отек легких, ортостатический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигоурия, асцит,плевральный выпот и ритм галопа. ЗСН с угрозой для жизни является самой тяжелой формой кардиомиопатии, вызванной производными антрациклина, и представляет собой токсичность лекарственного средства, ограничивающего кумулятивную дозу. Сердечная недостаточность, которая не поддается специфическому медикаментозному лечению, может развиваться через несколько недель после прекращения терапии эпирубицином.

Риск развития ЗСН быстро увеличивается с увеличением общих кумулятивных доз эпирубицина, превышающих 900 мг/м2;превышать подобную кумулятивную дозу следует с особой осторожностью.

Мониторинг функции сердца

Перед началом и после окончания каждого курса терапии рекомендуется проводить ЭКГ-исследование. Такие изменения ЭКГ как уплощение или инверсия зубца Т, депрессия сегмента S-T или аритмии (обычно транзиторные и обратимые) не являются основанием для прекращения терапии препаратом.

Следует оценивать функцию сердца пациентов до начала лечения эпирубицином и тщательно контролировать ее в процессе терапии с целью минимизации риска возникновения тяжелой сердечной недостаточности.

Риск тяжелой сердечной недостаточности можно снизить с помощью регулярного мониторинга фракции выброса левого желудочка (LVEF) в процессе проведения курса лечения с быстрым прекращением введения эпирубицина при первых признаках нарушения функции. Подходящим способом повторной оценки функции сердца является оценка LVEF с помощью многоступенчатой радиоизотопной коронарографии (MUGA) или эхокардиографии (ЭхоКГ). Рекомендуется базовая оценка функции сердца с помощью электрокардиографии и сканирования MUGA или ЭхоКГ, особенно для пациентов с факторами риска, которые увеличивают вероятность кардиотоксичности. Следует проводить повторное определение LVEF с помощью MUGA или ЭхоКГ, особенно при применении более высоких кумулятивных доз антрациклина. Техника, которую используют для оценки при дальнейшем наблюдении, должна быть соответствующей.

Кардиотоксичность в сочетании с трастузумабом

Сердечная недостаточность (NYHA, класс II — IV) наблюдается у пациентов, применяющих в качестве монотерапии трастузумаб или комбинированную терапию с антрациклинами, такими как эпирубицин. Она может варьировать от умеренной до тяжелой и может привести к летальному исходу (риск особенно повышен у пациентов пожилого возраста).

Трастузумаб и антрациклины, например эпирубицин, не следует применять в комбинации, если не проводится тщательный контроль функции сердца пациента во время хорошо контролируемых клинических испытаниях. Пациенты, ранее получавшие антрациклины, также находятся в зоне повышенного риска развития кардиотоксичности при применении трастузумаба, хотя риск меньше, чем при одновременном применении трастузумаба и антрациклинов.

Сообщалось, что период полувыведения трастузумаба является переменным. Вещество может находиться в кровообращении до 7 месяцев. Поэтому следует,по возможности, избегать терапии на основе антрациклинов в течение 7 месяцев после прекращения приема трастузумаба. Если до этого времени используются антрациклины, рекомендуется тщательный мониторинг сердечной функции. В случае появления симптомов сердечной недостаточности при применении трастузумаба после лечения эпирубицином необходимо применять стандартные препараты.

Учитывая возможный риск развития кардиомиопатии, при превышении кумулятивной дозы эпирубицина 900 мг/м2 следует быть особенно осторожным.

Кардиомиопатия, вызванная производными антрациклина, сопровождается постоянным уменьшением напряжения интервала Q-R-S, пролонгацией сверх нормальных пределов систолического интервала (фаза передизгнания PEP) и уменьшением фракции выброса (период изгнания с левого желудочка LVET). Изменения на ЭКГ могут указывать на кардиомиопатию, вызванную производными антрациклина, но ЭКГ не является чувствительным или специфическим методом для выявления кардиотоксичности, связанной с применением производных антрациклина.

Факторы риска кардиотоксичности могут наблюдаться у пациентов с активным или скрытым сердечно-сосудистым заболеванием, у пациентов, которые получают одновременно с эпирубицином лучевую терапию или предварительную лучевую терапию участка средостения/участка перикарда, у пациентов, ранее получавших лечение другими производными антрациклина или антрацендиона, а также при одновременном применении других лекарственных средств, способных ингибировать сократительную способность сердца, или кардиотоксических лекарственных средств, например трастузумаба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В повышенной зоне риска находятся пациенты пожилого возраста.

У пациентов, которые получают высокие кумулятивные дозы препарата, а также у пациентов, входящих в группу факторов риска, следует проводить тщательный мониторинг функции сердца. Однако кардиотоксичность, связанная с эпирубицином, может развиваться и при более низких кумулятивных дозах, независимо от того, имеются или отсутствуют факторы риска.

Вероятно, токсичность эпирубицина и других производных антрациклина или антрацендиона является аддитивной.

Гематологическая токсичность

Как и другие цитотоксические средства, эпирубицин может вызывать миелосупрессию. Гематологический профиль следует оценивать в начале лечения и в процессе каждого цикла лечения эпирубицином, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов. Дозозависимая обратимая лейкопения и/или гранулоцитопения (нейтропения) является преимущественным проявлением гематологической токсичности эпирубицина и представляет собой наиболее распространенный вид острой токсичности данного лекарственного средства, ограничивающий дозу. Обычно лейкопения и нейтропения выявляются в более тяжелой форме при применении высоких доз, достигая в большинстве случаев самого низкого уровня между 10-м и 14-м днями после введения данного лекарственного средства; они обычно носят временный характер, причем уровень форменных элементов крови в большинстве случаев возвращается к норме на 21-й день. Также могут наблюдаться тромбоцитопения и анемия. Клинические последствия тяжелой миелосупрессии включают лихорадку, инфекцию, сепсис/септицемию, септический шок, кровоизлияние, гипоксию тканей или летальный исход.

Вторичный лейкоз

Вторичный лейкоз с предлейкемической фазой или без нее зарегистрирован у пациентов, получавших производные антрациклина, включая эпирубицин. Вторичный лейкоз наблюдается чаще, если подобные лекарственные средства применять в комбинации с антинеопластическими средствами, которые разрушают ДНК, в комбинации с лучевой терапией, если проводилось интенсивное предварительное лечение пациентов цитотоксическими лекарственными средствами, или при повышенных дозах производных антрациклина.

Подобным видам лейкоза может предшествовать латентный период продолжительностью 1 — 3 лет.

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

Эпирубицин представляет собой рвотное (эметогенное) средство. Обычно после введения лекарственного средства развивается мукозит/стоматит, в тяжелой форме он может прогрессировать в течение нескольких дней и приводить к образованию язв на слизистой оболочке. В течение 3-й недели лечения у большинства пациентов данный побочный эффект исчезает.

Функция печени

Гепатобилиарная система является основным путём выведения эпирубицина из организма. До начала терапии эпирубицином и в процессе лечения следует оценивать общие уровни билирубина и оксалоацетаттрансаминазы в плазме крови. У пациентов с повышенным уровнем билирубина или оксалоацетаттрансаминазы с увеличением общей токсичности может наблюдаться уменьшение клиренса эпирубицина. Для таких пациентов рекомендуется снижение дозы. Пациентам с нарушениями функции печени не следует принимать эпирубицин.

Функция почек

Следует регулярно проверять уровень креатинина плазмы крови до начала и во время лечения. Для пациентов с повышенным уровнем креатинина плазмы крови (> 5 мг/дл) необходима коррекция дозы.

Реакции в месте введения

Флебосклероз может возникнуть в результате инъекции в сосуды небольшого размера или повторных инъекций в одну и ту же вену. Соблюдение рекомендованных методик введения способствует минимизации риска развития флебита/тромбофлебита в месте инъекции.

Экстравазация

Экстравазация эпирубицина из вены в процессе инъекции может вызвать местные болевые ощущения, тяжелые повреждения (образование пузырей, выраженный целлюлит) и некроз ткани. При появлении признаков или симптомов экстравазации во время внутривенного введения эпирубицина следует немедленно прекратить инфузию данного лекарственного средства. Побочный эффект экстравазации можно предупредить или уменьшить с помощью немедленного применения специальной терапии, например, дексразоксаном (см. соответствующие инструкции к применению). Боль пациента можно облегчить путем охлаждения места инъекции, поддерживая охлажденное состояние, применяя гиалуроновую кислоту и используя местную аппликацию диметилсульфоксида. За состоянием пациента следует вести особо тщательное наблюдение и в дальнейшем, поскольку некроз тканей может развиваться через несколько недель. Если происходит экстравазация, необходимо проконсультироваться с пластическим хирургом по поводу возможной резекции пораженного участка.

Другое

Как и в случае применения других цитотоксических средств, при применении эпирубицина зарегистрированы частные случаи развития тромбофлебита и тромбоэмболии, включая легочную эмболию (в некоторых случаях летальную).

Эпирубицин может окрашивать мочу в красный цвет в течение 1–2 дней после введения.

Синдром лизиса опухоли

Эпирубицин может вызывать гиперурикемию в результате обширного катаболизма пуринов, что сопровождается быстрым лизисом неопластических клеток под влиянием данного лекарственного средства (синдром лизиса опухоли). Следовательно, в процессе лечения следует контролировать уровни мочевой кислоты, калия, кальция фосфата и креатинина в крови. Гидратация, подщелачивание мочи и профилактика аллопуринолом для предупреждения гиперурикемии могут минимизировать потенциальные осложнения синдрома лизиса опухоли.

Угнетение иммунитета/повышенная предрасположенность к инфекциям

Введение живых или аттенуированных живых вакцин пациентам, у которых иммунная система ослаблена химиотерапевтическими средствами, включая эпирубицин, может привести к тяжелым или летальным инфекциям. Это также относится к 6 месяцам после прекращения химиотерапии. Пациентам, которые получают эпирубицин, следует избегать вакцинации живыми вакцинами. Можно использовать инактивированные или убитые вакцины, но реакция на них может быть уменьшена. Следует избегать контактов с лицами, недавно привитыми против полиомиелита.

Воздействие на репродуктивную функцию

Эпирубицин может вызвать повреждение хромосом в сперматозоидах человека (генотоксическое воздействие). Пациентам-мужчинам, которые получают эпирубицин, не рекомендуется зачинать ребенка во время лечения и в течение 6 месяцев после прекращения лечения; следует рассмотреть вопрос о консервации спермы до начала лечения эпирубицином из-за вероятности развития бесплодия после лечения эпирубицином. Мужчинам и женщинам, которые принимают эпирубицин, необходимо применять соответствующие средства контрацепции. Пациентам, желающим иметь детей после завершения лечения данным лекарственным средством следует, по возможности, рассмотреть вопрос о генетической консультации. Эпирубицин может вызывать аменорею или преждевременную менопаузу у женщин доклимактерического возраста.

Дополнительные предупреждения и меры предосторожности при других способах введения

Внутрипузырное введение

Введение эпирубицина может приводить к появлению симптомов химического цистита (например дизурии, полиурии, никтурии, странгурии, гематурии, расстройству мочеиспускания, некрозу стенки мочевого пузыря) и сморщивания мочевого пузыря. Особое внимание следует уделять проблемам, связанным с катетеризацией (например, непроходимость уретры через внутрипузырные опухоли большого размера). Если есть рефлюкс мочи из мочевого пузыря в почечную миску (пузырно-почечный рефлюкс), необходим регулярный контроль функции почек.

Внутриартериальное введение

Внутриартериальное введение эпирубицина (черезкатетерная эмболизация артерии для местного или регионарного лечения первичной злокачественной гепатомы или метастазов в печени) может приводить (кроме системной токсичности, подобной к токсичности, наблюдающейся после внутривенного введения эпирубицина) к местному или региональному действию, включая язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, в результате рефлюкса лекарственных средств к желудочной артерии) и сужение протока желчного пузыря в результате склерозирующего холангита, вызванного лекарственным средством. Данный способ введения может приводить к обширному некрозу перфузированной ткани.

Это лекарственное средство содержит 0,154 ммоль (или 3,54 мг) натрия на миллилитр раствора для инъекций, что следует учитывать пациентам на диете с контролируемым содержанием натрия.

Различные упаковки этого лекарственного средства содержат следующие количества натрия

Флакон 5 мл содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть по существу не содержит натрия.

Флакон 10 мл содержит 35,42 мг натрия, что эквивалентно 1,77% рекомендуемой ВООЗ максимальной суточной диетической нормы 2 г натрия для взрослого человека.

Флакон 25 мл содержит 88,55 мг натрия, что эквивалентно 4,43% рекомендуемой ВООЗ максимальной суточной диетической нормы 2 г натрия для взрослого человека.

Флакон 50 мл содержит 177,1 мг натрия, что эквивалентно 8,86% рекомендуемой ВООЗ максимальной суточной диетической нормы 2 г натрия для взрослого человека.

Флакон 100 мл содержит 354,21 мг натрия, что соответствует 17,71% рекомендованной ВООЗ максимальной суточной диетической нормы 2 г натрия для взрослого человека.