фармакодинамика. Гепацеф Комби является комбинацией сульбактама натрия и цефоперазона натрия.
Сульбактам натрия — производное основного пенициллинового ядра. Он является необратимым ингибитором бета-лактамазы и применяется только парентерально. По химической структуре это сульфон натрия пеницилината. Содержит 92 мг натрия (4 мЕкв) на 1 г. Сульбактам — очень легко растворимый в воде кристаллический порошок белого цвета. Молекулярная масса составляет 255,22.
Цефоперазон натрия — это полусинтетический цефалоспориновий антибиотик III поколения широкого спектра действия, применяется только парентерально. Содержит 34 мг натрия (1,5 мЕкв) на 1 г. Цефоперазон — это легко растворим в воде кристаллический порошок белого цвета. Молекулярная масса составляет 667,65.
Механизм действия. Антибактериальным компонентом препарата Гепацеф Комби является цефоперазон — цефалоспорин III поколения, действуюет против чувствительных микроорганизмов в стадии активной мультипликации путем угнетения биосинтеза мукопептида клеточной стенки. Сульбактам не имеет выраженной антибактериальной активности, за исключением активности против Neisseriaceae и Acinetobacter. Однако биохимические исследования на бесклеточных бактериальных системах показали, что сульбактам является необратимым ингибитором важнейших бета-лактамаз, продуцируемых микроорганизмами, резистентными к бета-лактамным антибиотикам.
Потенциал сульбактама по предотвращению деструкции пенициллинов и цефалоспоринов резистентными микроорганизмами был подтвержден в ходе исследований целостных микроорганизмов с использованием резистентных штаммов, при которых сульбактам продемонстрировал выраженный синергизм с пенициллинами и цефалоспоринами. Поскольку сульбактам также связывается с некоторыми пенициллинсвязывающими белками, часто чувствительные штаммы становятся более уязвимыми к действию препарата Гепацеф Комби, чем к действию одного цефоперазона.
Комбинация сульбактама и цефоперазона активна против всех микроорганизмов, чувствительных к цефоперазону. Кроме того, наблюдается синергизм действия (снижение минимальных концентраций комбинации, подавляющих микроорганизмы, примерно в 4 раза по сравнению с такими концентрациями для каждого компонента по отдельности) против различных микроорганизмов с наиболее выраженным действием против таких микроорганизмов: Haemophilus influenzae, виды Bacteroides, виды Staphylococcus, Acinetobacter calcoaceticus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus.
Гепацеф Комби проявляет активность in vitro в отношении широкого спектра клинически значимых микроорганизмов.
Грамположительные микроорганизмы:
— Staphylococcus aureus (штаммы, продуцирующие или не продуцирующие пенициллиназу);
— Staphylococcus epidermidis;
— Streptococcus pneumoniae (прежнее название — Diplococcus pneumoniae)
— Streptococcus pyogenes (бета-гемолитические стрептококки группы А);
— Streptococcus agalactiae (бета-гемолитические стрептококки группы В);
— большинство других штаммов бета-гемолитических стрептококков;
— большое количество штаммов Streptococcus faecalis (энтерококк).
Грамотрицательные микроорганизмы:
— Escherichia coli;
— виды Klebsiella;
— виды Enterobacter;
— виды Citrobacter;
— Haemophilus influenzae;
— Proteus mirabilis;
— Proteus vulgaris;
— Morganella morganii (прежнее название — Proteus morganii);
— Providencia rettgeri (прежнее название — Proteus rettgeri);
— виды Providencia;
— виды Serratia (включая S. marcescens);
— виды Salmonella и Shigella;
— Pseudomonas aeruginosa и некоторые другие виды Pseudomonas;
— Acinetobacter calcoaceticus;
— Neisseria gonorrhoeae;
— Neisseria meningitidis;
— Bordetella pertussis;
— Yersinia enterocolitica.
Анаэробные микроорганизмы:
— грамотрицательные бациллы (включая Bacteroides fragilis, другие виды Bacteroides и виды Fusobacterium);
— грамположительные и грамотрицательные кокки (включая виды Peptococcus, Peptostreptococcus и Veillonella);
— грамположительные бациллы (включая виды Clostridium, Eubacterium и Lactobacillus).
Установлен такой диапазон чувствительности к препарату Гепацеф Комби.
МИК (мкг/мл, как концентрации цефоперазона):

Чувствительные	≤16
Промежуточные	17–63
Резистентные	≥64

Размеры диска зоны чувствительности (мм, тест Кирби — Бауэра):

Чувствительные	≥21
Промежуточные	16–20
Резистентные	≤15

Для определения МИК можно применять серийные разведения препарата Гепацеф Комби с помощью метода разведения в агаре или бульоне. Рекомендовано применение теста чувствительности диска, содержащего 30 мкг сульбактама и 75 мкг цефоперазона. Лабораторный ответ «чувствительный» означает, что терапия препаратом Гепацеф Комби, вероятно, будет эффективно влиять на микроорганизм-возбудитель инфекции, а ответ «резистентный» означает, что такое эффективное воздействие маловероятно. Ответ «промежуточный» означает, что микроорганизм может быть чувствительным к препарату Гепацеф Комби при применении последнего в более высоких дозах или если инфекция развилась в тех тканях или жидкостях организма, где достигаются высокие концентрации антибиотика.
Рекомендуемые лимиты контроля качества для дисков чувствительности к сульбактаму/цефоперазону 30 мкг/75 мкг:

Контрольный штамп	Размер зоны (мм)
Виды Acinetobacter ATCC 43498	26–32
Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853	22–28
Escherichia coli ATCC 25922	27–33
Staphylococcus aureus ATCC 25923	23–30

Фармакокинетика
Распределение. Средние значения C_max сульбактама и цефоперазона после введения в течение 5 мин разовой дозы 2 г (в соотношении 1:1) препарата Гепацеф Комби (1 г сульбактама + 1 г цефоперазона) у здоровых добровольцев составляли 130 и 236,8 мкг/мл соответственно. Это свидетельствует о большем объеме распределения сульбактама (Vd = 18,0–27,6 л) по сравнению с распределением цефоперазона (Vd = 10,2–11,3 л).
Средние значения C_max сульбактама и цефоперазона после введения в течение 15 мин разовой дозы 4,5 г (в соотношении 1:2) препарата Гепацеф Комби (1,5 г сульбактама + 3 г цефоперазона) у здоровых добровольцев составляли 88,3 мкг/мл и 416,1 мкг/мл соответственно.
C_max сульбактама и цефоперазона в сыворотке крови после первого введения 1,5 г препарата Гепацеф Комби (0,5 г сульбактама + 1 г цефоперазона) у здоровых добровольцев составляла 11 мкг/мл и 45,3 мкг/мл и 29 9 мкг/мл и 58,4 мкг/мл соответственно после введения седьмой дозы при применении препарата каждые 12 ч.
Выведение. При применении препарата Гепацеф Комби около 84% дозы сульбактама и 25% дозы цефоперазона выводится почками. Большая часть оставшейся дозы цефоперазона выводится с желчью. После введения препарата Гепацеф Комби Т_1/2сульбактама составляет примерно 1 ч, цефоперазона — 1,7 ч. Концентрации в плазме крови пропорциональны введенной дозы. Эти данные соответствуют ранее опубликованным результатам фармакокинетического исследования этих компонентов при их отдельном применении.
После введения 1,5 г препарата Гепацеф Комби (0,5 г сульбактама и 1 г цефоперазона) C_max сульбактама и цефоперазона в плазме крови достигались в период времени от 15 мин до 2 ч после введения препарата. Средние значения C_max в плазме крови составляли 19 и 64,2 мкг/мл для сульбактама и цефоперазона соответственно.
После многократного введения препарата не сообщалось о каких-либо существенных изменениях фармакокинетики компонентов препарата Гепацеф Комби и не наблюдалась их кумуляция при применении через каждые 8–12 ч.
Пациенты с нарушениями функции печени. См. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Пациенты с нарушениями функции почек. У пациентов с нарушением функции почек различной степени тяжести, которым вводили Гепацеф Комби, общий клиренс сульбактама в организме в значительной степени коррелирует с клиренсом креатинина. У пациентов с нефункционирующих почкой Т_½ сульбактама был значительно длиннее (в среднем 6,9 и 9,7 ч по данным разных исследований). Применение гемодиализа значительно изменяет Т_½, общий клиренс организма и объем распределения сульбактама. Не наблюдалось значимых различий в фармакокинетике цефоперазона у пациентов с почечной недостаточностью.
Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетику препарата Гепацеф Комби изучали у больных пожилого возраста с нарушением функции почек и печени. Оба компонента препарата, сульбактам и цефоперазон, имели более длительный Т_½, более низкий клиренс и больший объем распределения по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев. Фармакокинетические данные для сульбактама хорошо коррелируют со степенью нарушения функции почек, тогда как данные для цефоперазона хорошо коррелируют со степенью нарушения функции печени.
Дети. Исследования, проводившиеся с участием детей, продемонстрировали отсутствие каких-либо существенных изменений фармакокинетики компонентов препарата Гепацеф Комби по сравнению с данными для взрослых пациентов. У детей Т_½ сульбактама колебался в пределах 0,91–1,42 ч, цефоперазона — 1,44–1,88 ч.
Сульбактам и цефоперазон хорошо распределяются в различных тканях и жидкостях организма, включая желчь, желчный пузырь, кожу, аппендикс, фаллопиевы трубы, яичники, матку и др.
Нет доказательств любого фармакокинетического взаимодействия между сульбактамом и цефоперазоном при их совместном применении в форме препарата Гепацеф Комби.
Цефоперазон не замещает билирубин в местах связывания с белками плазмы крови.