фармакодинамика
Механизм действия. Варениклин с высокой аффинностью и селективностью связывается с α₄β₂-нейрональными никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами, в отношении которых он действует как частичный агонист: одновременно оказыввает как агонистическое (с более низкой чем у никотина внутренней активностью), так и антагонистическое действие в присутствии никотина.
Электрофизиологические исследования in vitro и нейрохимические исследования in vivo продемонстрировали, что варениклин связывается с никотиновыми α₄β₂-ацетилхолиновыми рецепторами нейронов и стимулирует активность, опосредованную рецепторами, но на значительно более низком уровне, чем никотин. Никотин конкурентно связывается с тем же участком α₄β₂-никотиновых ацетилхолиновых рецепторов нейронов человека, с которым варениклин имеет более высокое родство. Поэтому варениклин может эффективно блокировать способность никотина полностью активировать рецепторы α₄β₂ и мезолимбическую дофаминовую систему — нейрональный механизм, лежащий в основе реализации механизмов формирования никотитновой зависимости (получение удовольствия от курения). Варениклин — это высокоселективное вещество, которое связывается прочнее с подтипом рецепторов α₄β₂ (Ki=0,15 нМ), чем с другими общими никотиновыми рецепторами (α₃β₄ — Ki =84 нМ, α₇ — Ki = 620 нМ, α₁βγδ — Ki = 3,400 нМ), или с неникотиновыми рецепторами и транспортерами (Ki >1 µМ, кроме рецепторов 5-HT₃: Ki = 350 нМ).
Фармакодинамическое действие. Эффективность препарата Чемпикс как средства для лечения никотиновой зависимости обусловлена частичным агонистическим действием варениклина на α₄β₂-никотиновые рецепторы, связываение с которыми обеспечивает уменьшение симптомов тяги к курению и проявления синдрома отмены (агонистическое действие) и одновременно предотвращает связывание никоттина с α₄β₂-рецепторами, что, в свою очередь, приводит к снижению удовольствия от курения (антагонистическое действие).
Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность препарата Чемпикс для избавления от табачной зависимости была продемонстрирована в ходе трех клинических исследований с участием хронических курильщиков (≥10 сигарет в сутки). 2619 пациентов принимали Чемпикс в дозе 1 мг 2 раза в сутки (дозу титровали в течение первой недели), 669 пациентов принимали бупропион в дозе 150 мг 2 раза в сутки (дозу также титровали) и 684 пациента принимали плацебо.
Сравнительные клинические исследования. Эффективность препарата Чемпикс (1 мг 2 раза в сутки), бупропиона длительного высвобождения (150^мг 2 раза в сутки) и плацебо в отношении избавления от никотиновой зависимости проспективно сравнивали в 2 идентичных двойных слепых клинических исследованиях. В этих 52-недельных исследованиях пациенты получали лечение в течение 12 недель, после чего переходили в 40-недельную фазу без лечения.
В качестве первичной конечной точки в этих исследованиях использовался индекс 4-недельного (с 9 по 12 неделю) непрерывного воздержания от курения, подтвержденный уровнем оксида углерода (СО). Относительно достижения первичной конечной точки, Чемпикс продемонстрировал статистическое преимущество над бупропионом и плацебо.
После 40-недельной фазы без лечения на 52-й неделе в качестве основной вторичной конечной точки использовали индекс постоянного воздержания от курения. Данный показатель определялся как процент всех участников, получивших лечение в рамках исследования и не курили (и даже не вдыхали дым от сигарет) с 9 по 52 неделю, и у которых уровень СО на выдохе составлял не более 10 промилле. Индекс 4-недельного (с 9 по 12 неделю) непрерывного воздержания от курения и индекс постоянного воздержания от курения (с 9 по 52 неделю), полученные в исследованиях 1 и 2, приведены в таблице 1.
Таблица 1.

	Исследование 1 (n = 1022)		Исследование 2 (n = 1023)
	Индекс 4-недельного (с 9 по 12 неделю) непрерывного воздержания от курения	Индекс постоянного воздержания, 9 — 52 неделя	Индекс 4-недельного (с 9 по 12 неделю) непрерывного воздержания от курения	Индекс постоянного воздержания, 9 — 52 неделя
Чемпикс	44,4%	22,1%	44,0%	23,0%
Бупропион	29,5%	16,4%	30,0%	15,0%
Плацебо	17,7%	8,4%	17,7%	10,3%
Соотношение шансов (Чемпикс по сравнению с плацебо)	3,91 p <0,0001	3,13 p <0,0001	3,85 p <0,0001	2,66 p <0,0001
Соотношение шансов (Чемпикс по сравнению с плацебо)	1,96 p <0,0001	1,45 p = 0,0640	1,89 p <0,0001	1,72 p = 0,0062

Тяга к курению, синдром отмены и подкрепляющий эффект курения. В период активного лечения в рамках исследований 1 и 2 у пациентов, рандомизированных в группу лечения препаратом Чемпикс, тяга к курению и синдром отмены были значительно менее выраженными, чем у пациентов, получавших плацебо. Кроме того, во время лечения Чемпикс значительно (по сравнению с плацебо) снижал подкрепляющий эффект курения, что может длительно сохранять привычку курить у курильщиков. В течение длительной фазы последующего наблюдения без лечения влияние варениклина на тягу к курению, синдром отмены и подкрепляющий эффект никотина не оценивали.
Исследование сохранения способности воздерживаться от курения. В третьем исследовании оценивали благоприятное влияние дополнительной 12-недельной терапии препаратом Чемпикс на сохранение способности воздерживаться от курения. В этом исследовании пациенты (n=1927) принимали Чемпикс в открытом режиме в дозе 1 мг 2 раза в сутки в течение 12 недель. После того пациенты, бросившие курить до 12 недели, были рандомизированы для приема препарата Чемпикс (1^мг 2 раза в сутки) или плацебо в течение еще 12 недель, причем общая продолжительность исследования составила 52 недели.
В качестве первичной конечной точки исследования использовался подтвержденный уровнем CO индекс постоянного воздержания с 13 по 24 неделю в рамках двойной слепой фазы лечения.
В качестве основной вторичной конечной точки использовался индекс постоянного воздержания от курения с 13 по 52 неделю. Это исследование продемонстрировало наличие благоприятного воздействия дополнительного 12-недельного лечения препаратом Чемпикс в дозе 1 мг 2 раза в сутки на сохранение способности воздерживаться от курения по сравнению с плацебо. Преимущество над плацебо при оценке индекса постоянного воздержания от курения сохранялось до истечения 52 недели. Основные результаты исследования представлены в таблице 2.
Таблица 2. Индекс непрерывного воздержания от курения среди пациентов, принимавших препарат Чемпикс, по сравнению с плацебо

Индекс	Чемпикс n = 602	Плацебо n = 604	Разница (95% ДИ)	Соотношение шансов (95% ДИ)
Индекс непрерывного воздержания, неделя 13−24	70,6%	49,8%	20,8% (15,4%; 26,2%)	2,47 (1,95; 3,15)
Индекс непрерывного воздержания, неделя 13−52	44,0%	37,1%	6,9% (1,4%; 12,5%)	1,35 (1,07; 1,70)

В настоящее время опыт клинического применения препарата Чемпикс у чернокожих пациентов ограничен, что не позволяет определить клиническую эффективность препарата для этой популяции пациентов.
Возможность выбора даты прекращения курения в течение недель 1—5. Эффективность и безопасность варениклина оценивали для курильщиков с возможностью выбора даты прекращения курения в период с 1 по 5 неделю лечения. В рамках этого 24-недельного исследования пациенты получали лечение в течение 12 недель, после чего переходили в 12-недельную фазу последующего наблюдения без лечения. Индекс 4-недельного (с 9 по 12 неделю) непрерывного воздержания от курения при применении варениклина и плацебо составил 53,9% и 19,4% соответственно (разница — 34,5%, 95% ДИ: 27,0—42,0%), а показатель индекса постоянного воздержания от курения в течение недель 9–24 составил 35,2% (варениклин) и 12,7% (плацебо) (разница — 22,5%, 95% ДИ: 15,8—29,1%). Пациентам, которые не желают или не способны установить конечную дату прекращения курения в течение 1–2 недель, можно предложить начинать лечение, а затем выбрать собственную дату в течение 5 недель.
Исследование с участием пациентов, получавших повторную терапию препаратом Чемпикс. Препарат Чемпикс оценивали в рамках двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием 494 пациентов, ранее уже пытавшихся бросить курить, применяя этот препарат, но которым это не удалось или вернувшихся к курению после окончания терапии. Пациенты, у которых во время предыдущей терапии возникали побочные реакции, которые вызвали беспокойство, были исключены. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в группу применения препарата Чемпикс в дозе 1 мг 2 раза в сутки (N=249) и группу плацебо (N=245) в течение периода 12 недель; после окончания лечения за их состоянием наблюдали в течение 40 недель. Пациенты, включенные в это исследование, минимум за 3 месяца до начала лечения принимали Чемпикс для прекращения курения (общее время терапии составило не менее 2 недель), а также курили в течение не менее 4 недель
У пациентов, получавших лечение препаратом Чемпикс, индекс воздержания от курения, подтвержденный уровнем CO, с 9 по 12 неделю был больше, также как и с 9 по 52 неделю, по сравнению с индексом у пациентов группы плацебо. Выводы по ключевым результатам приведены в таблице 3.
Таблица 3. Индекс непрерывного воздержания от курения среди пациентов, лечившихся препаратом Чемпикс по сравнению с плацебо

Индекс	Чемпикс N = 249	Плацебо N = 245	Соотношение шансов (95% ДИ), значение p
Индекс непрерывного воздержания, неделя 9−12	45,0%	11,8%	7,08 (4,34; 11,55) p < 0,0001
Индекс непрерывного воздержания, неделя 9−52	20,1%	3,3%	9,00 (3,97; 20,41) p <0,0001

Постепенный подход к прекращению курения. Препарат Чемпикс оценивали в рамках 52-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием 1510 пациентов, которые были не в состоянии или не желали бросить курить в течение 4 недель, но были готовы постепенно снижать частоту курения в течение 12-недельного периода до полного прекращения. Пациенты были рандомизированы в группу применения препарата Чемпикс в дозе 1 мг 2 раза в сутки (n=760) и группу плацебо (n=750) в течение периода 24 недели, после окончания лечения за их состоянием наблюдали в течение 52 недель. Пациентам было сказано уменьшить количество выкуренных сигарет по меньшей мере на 50% до окончания первых 4 недель лечения, а затем еще на 50% в течение 4—8 недели лечения с целью достижения полного воздержания до 12 недели. После первого 12-недельного этапа снижения количества сигарет пациенты продолжали лечение в течение 12 недель. Среди пациентов, принимавших Чемпикс, индекс непрерывного воздержания от курения был значительно выше по сравнению с плацебо; основные результаты исследования приведены в таблице 4.
Таблица 4. Индекс непрерывного воздержания от курения среди пациентов, лечившихся препаратом Чемпикс по сравнению с плацебо

Индекс	Чемпикс n = 760	Плацебо n = 750	Соотношение шансов (95% ДИ), значение p
Индекс непрерывного воздержания, неделя 15−24	32,1%	6,9%	8,74 (6,09; 12,53) p<0,0001
Индекс непрерывного воздержания, неделя 21–52	27,0%	9,9%	4,02 (2,94; 5,50) p<0,0001

Профиль безопасности препарата Чемпикс в этом исследовании соответствовал профилю передрегистрационных исследований.
Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Чемпикс оценивали во время рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием пациентов со стабильным течением сердечно-сосудистого заболевания (кроме АГ или в дополнение к АГ), которое было диагностировано более чем за 2 месяца.
Пациенты были рандомизированы в группы применения препарата Чемпикс в дозе 1 мг 2 раза в сутки (n=353) или плацебо (n=350) в течение 12 недель, а затем за их состоянием наблюдали в течение 40 недель после окончания лечения. Индекс 4-недельного (с 9 по 12 неделю) непрерывного воздержания от курения при применении варениклина и плацебо составил 47,3% и 14,3% соответственно, а показатель индекса постоянного воздержания от курения в течение 9–52 недель составил 19,8% (варениклин) и 7,4% (плацебо).
Летальные случаи и серьезные сердечно-сосудистые события оценивались комиссией на основании замаскированных данных. У ≥1% пациентов в обеих группах в период лечения (или в течение 30 дней после окончания лечения) наблюдались следующие сердечно-сосудистые события: инфаркт миокарда без летального исхода (1,1% и 0,3% при применении препарата Чемпикс и плацебо соответственно) и госпитализация по поводу стенокардии (0,6% и 1,1%). В течение 52-недельной фазы дальнейшего наблюдения без лечения наблюдались следующие сердечно-сосудистые события: необходимость выполнения коронарной реваскуляризации (2,0% и 0,6%), госпитализация по поводу стенокардии (1,7% и 1,1%) и впервые диагностированное заболевание периферических сосудов или госпитализация для проведения хирургического вмешательства по поводу заболевания периферических сосудов (1,4% и 0,6%). Некоторым пациентам, которым требовалось выполнение коронарной реваскуляризации, уже проводилось хирургическое вмешательство в рамках лечения инфаркта миокарда без летального исхода и госпитализации по поводу стенокардии.
В течение 52-недельного исследования летальный исход в результате сердечно-сосудистого заболевания наступил у 0,3% пациентов из группы применения препарата Чемпікс и у 0,6% пациентов из группы применения плацебо.
Для систематической оценки безопасности применения препарата Чемпікс для сердечно-сосудистой системы проводился метаанализ 15 клинических исследований с периодом лечения продолжительностью ≥12 недель с участием 7002 пациентов(4190 получали Чемпікс, 2812 — плацебо). Описанное выше исследование с участием пациентов со стабильным течением сердечно-сосудистого заболевания включено в метаанализ.
Основной анализ безопасности для сердечно-сосудистой системы включал в себя частоту и время достижения комбинированной конечной точки, то есть основных нежелательных сердечно-сосудистых событий, а именно летального исхода в результате сердечно-сосудистого заболевания, инфаркта миокарда без летального исхода и инсульта без летального исхода. Эти явления, из которых состояла конечная точка, оценивались независимой комиссией на основании замаскированных данных. Во время лечения в ходе исследований, включенных в метаанализ, наблюдалось небольшое количество основных нежелательных сердечно-сосудистых событий (при применении препарата Чемпикс: 7 [0,17%]; при применении плацебо: 2 [0,07%]). Кроме того, небольшое количество основных нежелательных сердечно-сосудистых событий возникли в течение 30 дней после окончания лечения (при применении препарата Чемпікс: 13 [0,31%]; при применении плацебо: 6 [0,21%]).
В результате метаанализа было установлено, что при применении препарата Чемпикс отношение рисков развития основных нежелательных сердечно-сосудистых событий у пациентов составляло 2,83(95% ДИ: 0,76—10,55, p=0,12) в период получения лечения и 1,95 (95% ДИ: 0,79—4,82, p=0,15) в течение 30-дневного периода после окончания лечения. Эти показатели эквивалентны установленному увеличению частоты возникновения основных нежелательных сердечно-сосудистых событий до 6,5 и до 6,3 на 1000 пациенто-лет соответственно. Отношение рисков развития основных нежелательных сердечно-сосудистых событий у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний в дополнение к курению было выше, чем у пациентов, у которых курение являлось единственным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Результаты метаанализа продемонстрировали аналогичные показатели летальных исходов вследствие всех причин (при применении препарата Чемпикс: 6 [0,14%]; при применении плацебо: 7 [0,25%]) и летальных исходов вследствие сердечно-сосудистых заболеваний (при применении препарата Чемпикс: 2 [0,05%]; при применении плацебо: 2 [0,07%]) в группе применения препарата Чемпикс и в группе применения плацебо.
Исследование сердечно-сосудистой безопасности при участии субъектов с наличием психических расстройств в анамнезе ибез них.
Сердечно-сосудистую безопасность препарата Чемпикс оценивали в исследовании с участием субъектов с наличием психических расстройств в анамнезе или без (первичное исследование; см. Безопасность для нервно-психической деятельности) и в расширенном исследовании сердечно-сосудистой безопасности, включавшем 4595 из 6293 субъектов, закончивших первичное исследование(N = 8058) и за ними наблюдали до недели 52. Среди всех субъектов, участвовавшиих в первичном исследовании, 1749(21,7%) имели средний риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и 644(8,0%) имели высокий риск по Фремингемской шкале.
Первичной конечной точкой являлось время до наступления серьезного сердечно-сосудистого события, которое включало сердечно-сосудистую смерть, нелетальный инфаркт миокарда или нелетальный инсульт в течение всего лечения. Летальные случаи и серьезные сердечно-сосудистые события оценивались независимой комиссией на основании замаскированных данных.
В таблице 5 приведена частота возникновения серьезных сердечно-сосудистых событий и соотношения рисков сравнительно с плацебо во всех группах пациентов во время лечения и суммарно с учетом 30 дней по завершению терапии, а также в конце исследования.
Таблица 5.

Показатель	Чемпикс N=2016	Бупропион N=2006	НЗТ N=2022	Плацебо N=2014
Во время лечения
Серьезные сердечно-сосудистые события, n (%)	1 (0,05)	2 (0,10)	1 (0,05)	4 (0,20)
Отношение рисков (95% ДИ) по сравнению с плацебо	0,29 (0,05; 1,68)	0.50 (0,10; 2,50)	0.29 (0,05; 1,70)
Во время лечения и в течение 30 дней после его завершения
Серьезные сердечно-сосудистые события, n (%)	1 (0,05)	2 (0,10)	2 (0,10)	4 (0,20)
Отношение рисков (95% ДИ) по сравнению с плацебо	0,29 (0,05; 1,70)	0.51 (0,10; 2,51)	0,50 (0,10; 2,48)
В конце исследования
Серьезные сердечно-сосудистые события, n (%)	3 (0,15)	9 (0,45)	6 (0,30)	8 (0,40)
Отношение рисков (95% ДИ) по сравнению с плацебо	0,39 (0,12; 1,27)	1,09 (0,42; 2,83)	0,75 (0,26; 2,13)

НЗТ — никотинозаместительная терапия
Применение препарата Чемпикс, бупропиона и никотинозаместительной терапии не ассоциировано с повышенным риском развития побочных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы у курильщиков, получавших лечение до 12 недель и находящихся под наблюдением в течение 1 года, по сравнению с плацебо; однако, учитывая относительно малое общее количество случаев, взаимосвязь установить полностью нельзя.
Пациенты с ХОБЛ легкой и средней степени тяжести. Эффективность и безопасность применения препарата Чемпикс (в дозе 1 мг 2 раза в сутки) при прекращении курения у пациентов с ХОБЛ легкой и средней степени тяжести установлены в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании. В рамках этого 52-недельного исследования пациенты получали лечение в течение 12 недель, после чего переходили в 40-недельную фазу последующего наблюдения без лечения. В качестве первичной конечной точки исследования применялся индекс 4-недельного (с 9 по 12 неделю) непрерывного воздержания от курения, подтвержденный уровнем CO, а в качестве основной вторичной конечной точки — индекс постоянного воздержания с 9 по 52 неделю. Профиль безопасности варениклина, в том числе безопасности со стороны легких сравним с профилем безопасности определенным в других исследованиях с участием общей популяции. Индекс 4-недельного (с 9 по 12 неделю) непрерывного воздержания от курения и индекс постоянного воздержания (с 9 по 52 неделю) приведены в таблице 6.
Таблица 6.

	Индекс 4-недельного (с 9^по 12 неделю) непрерывного воздержания от курения	Индекс, постоянного воздержания 9-52 неделя
Чемпикс (n = 248)	42,3%	18,5%
Плацебо (n=251)	8,8%	5,6%
Соотношение шансов (Чемпикс по сравнению с плацебо)	8,40 p <0,0001	4,04 p <0,0001

Исследование с участием пациентов с наличием тяжелого депрессивного нарушения в анамнезе. Эффективность варениклина была подтверждена в ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 525 пациентов с тяжелой депрессией в анамнезе в течение последних 2 лет или во время текущего стабильного лечения. Уровень избавления от зависимости в этой группе сопоставим таковому в общей популяции. Индекс непрерывного воздержания с 9 по 12 неделю составил 35,9% в группе применения варениклина по сравнению с 15,6% в группе применения плацебо (соотношение шансов 3,35; 95% ДИ: 2,16–5,21) , а с^9 по 52^неделю — 20,3% по сравнению с 10,4% соответственно (соотношение шансов 2,36; 95% ДИ: 1,40–3,98). Наиболее частыми побочными реакциями (≥10%) у пациентов, принимавших варениклин, являлись тошнота (27,0% по сравнению с 10,4% в группе применения плацебо), головная боль (16,8% по сравнению с 11,2%), аномальные сны (11,3% по сравнению с 8,2%), бессонница (10,9% по сравнению с 4,8%)) и раздражительность (10,9% по сравнению с 8,2%). Оценка в соответствии с психиатрическими шкалами не продемонстрировала разницы между группами применения варениклина и плацебо, а также общего ухудшения депрессии или возникновения других психических симптомов в ходе исследования в обеих группах терапии.
Исследование с участием пациентов со стабильным течением шизофрении или шизоаффективного расстройства. Безопасность и переносимость варениклина оценивались в двойном слепом исследовании с участием 128^курильщиков со стабильным течением шизофрении или шизоаффективного расстройства, принимавших нейролептические препараты. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в группе применения варениклина (в дозе 1 мг 2 раза в сутки) или плацебо в течение 12^недель с последующим 12-недельным периодом наблюдения без применения препарата.
Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, применявших варениклин, являлись тошнота (23,8% по сравнению с 14,0% в группе применения плацебо), головная боль (10,7% по сравнению с 18,6% в группе применения плацебо) и рвота (10,7% (по сравнению с 9,3% в группе применения плацебо). Среди зарегистрированных психоневрологических побочных реакций бессонница являлась единственным явлением, о котором сообщалось в каждой группе лечения ≥5% пациентов; частота этого явления в группе применения варениклина была выше, чем в группе применения плацебо (9,5% и 4,7%).
В целом ни в одной из групп лечения не обнаружено ухудшения симптомов шизофрении, оценку которого віполняли с помощью психиатрических шкал. Общие изменения экстрапирамидных симптомов отсутствовали.
В группе применения варениклина больший процент пациентов, чем в группе применения плацебо, сообщал о наличии суицидального мышления или поведения до включения в исследование (анамнез жизни) и после окончания периода активного лечения (с 33 по 85 день после получения последней терапевтической дозы). В период активного лечения частота явлений, связанных с суицидальностью, у пациентов, принимавших варениклин, и у пациентов, принимавших плацебо, была аналогичной (11 и 9,3% соответственно). Процент пациентов с явлениями, связанными с суицидальностью, во время фазы активного лечения и фазы после окончания лечения в группе приема варениклина была неизменной; в группе приема плацебо процент таких пациентов в фазе после окончания лечения был ниже. Хотя случаев завершенного самоубийства не было, один из пациентов группы применения варениклина, в анамнезе которого было несколько суицидальных попыток, совершил попытку суицида. В данном исследовании препарата для прекращения курения было получено недостаточно данных для окончательных выводов о безопасности применения этого средства у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством.
Безопасность для нервно-психической деятельности.
Исследование с участием пациентов с наличием или отсутствием психического расстройства в анамнезе. Варениклин оценивали в ходе рандомизированного двойного слепого с активным контролем и плацебо-контролируемого исследования с участием пациентов с наличием психического расстройства (психиатрическая когорта, N=4074) и пациентов без психического расстройства (непсихиатрическая когорта, n=3984). Субъекты исследования в возрасте 18–75 лет, которые выкуривали не менее 10 сигарет в сутки, были рандомизированы в соотношении 1:1:1:1 в следующие группы лечения: варениклином в дозе 1 мг 2 раза в сутки, бупропионом (пролонгированного действия) в дозе 150 мг 2 раза в сутки, группу никотинозаместительной терапии (трансдермальный никотиновый пластырь) в дозе 21 мг в сутки с постепенным снижением дозы, группу плацебо — на период лечения продолжительностью 12 недель; в дальнейшем за их состоянием наблюдали в течение 12 недель после окончания лечения.
Первичной конечной точкой оценки безопасности для пациентов являлась комбинация следующих психоневрологических побочных реакций: тяжелые случаи тревоги, депрессии, нездорового самочувствия или враждебность и/или умеренная или тяжелая ажитация, агрессия, бред, галлюцинации, гомицидальные идеи, мания, паника, паранойя, суицидальное мышление, суицидальное поведение или самоубийство.
В таблице 7 приведена частота возникновения комбинированной первичной конечной точки, т.е. развития комбинации психоневрологических побочных реакций, по группам лечения и значению разницы рисков {95% ДИ (доверительный интервал)] по сравнению с плацебо в непсихиатрической когорте.
Кроме этого, в таблице 7 показана частота возникновения комбинированной конечной точки с развитием тяжелых психоневрологических побочных реакций.
Таблица 7.

Показатель	Непсихиатрическая когорта N = 3984
Показатель	Варениклин	Бупропион	НЗТ	Плацебо
Количество пациентов, получивших лечение	990	989	1006	999
Комбинированная первичная конечная точка (психоневрологические побочные реакции), n (%)	13 (1,3)	22 (2,2)	25 (2,5)	24 (2,4)
Разница рисков (95% ДИ) по сравнению с плацебо	–1,28 (–2,40, –0,15)	–0,08 (–1,37, 1,21)	–0,21 (–1,54, 1,12)
Комбинированная конечная точка (тяжелые психоневрологические побочные реакции), n (%)	1 (0,1)	4 (0,4)	3 (0,3)	5 (0,5)

НЗТ — трансдермальный никотиновый пластырь для никотинозаместительной терапии.
Частота возникновения реакций в комбинированной первичной конечной точке низкая во всех группах лечения и была аналогичной или ниже при применении каждого из препаратов по сравнению с плацебо. Применение варениклина, бупропиона и никотинзаместительной терапии у пациентов непсихиатрической когорты не связывалось со значительно повышенным риском развития психоневрологических побочных реакций в комбинированной первичной конечной точке по сравнению с плацебо (95% ДИ были ниже или включали ноль).
Доля субъектов исследования с суицидальным мышлением и/или поведением согласно Колумбийской шкале оценки серьезности суицидальных намерений (Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS) была аналогичной в группах варениклина и плацебо во время лечения, а также в течение периода последующего наблюдения без лечения, как показано в таблице 8.
Таблица 8.

Показатель	Непсихиатрическая когорта N = 3984
Показатель	Варениклин N = 990 n (%)	Бупропион N = 989 n (%)	НЗТ N = 1006 n (%)	Плацебо N = 999 n (%)
Во время лечения
Оцениваемое количество	988	983	996	995
Суицидальное поведение и/или мышление	7 (0,7)	4 (0,4)	3 (0,3)	7 (0,7)
Суицидальное поведение	0	0	1 (0,1)	1 (0,1)
Суицидальное мышление	7 (0,7)	4 (0,4)	3 (0,3)	6 (0,6)
Во время дальнейшего
Оцениваемое количество	807	816	800	805
Суицидальное поведение и/или мышление	3 (0,4)	2 (0,2)	3 (0,4)	4 (0,5)
Суицидальное поведение	0	1 (0,1)	0	0
Суицидальное мышление	3 (0,4)	2 (0,2)	3 (0,4)	4 (0,5)

НЗТ — трансдермальный никотиновый пластырь для никотинозаместительной терапии.
Во время лечения зарегистрировано одно самоубийство пациента в непсихиатрической когорте, который принимал плацебо.
В таблице 9 указана частота возникновения комбинированной первичной конечной точки, то есть развитие комбинации психоневрологических побочных реакций, по группах лечения и значению разницы риска (95% ДИ) по сравнению с плацебо в психиатрической когорте. Также показаны отдельные компоненты конечной точки.
Кроме этого, в таблице 9 показана частота возникновения комбинированной конечной точки с развитием тяжелых психоневрологических побочных реакций.
Таблица 9.

Показатель	Психиатрическая когорта N = 4074
Показатель	Варениклин	Бупропион	НЗТ	Плацебо
Количество пациентов, получивших лечение	1026	1017	1016	1015
Комбинированная первичная конечная точка (психоневрологические побочные реакции), n (%)	67 (6,5)	68 (6,7)	53 (5,2)	50 (4,9)
Разница рисков (95% ДИ) по сравнению с плацебо	1,59 (–0,42, 3,59)	1,78 (–0,24, 3,81)	0,37 (–1,53, 2,26)
Компоненты комбинированной первичной конечной точки (психоневрологические побочные реакции), n (%) Тревога^а Депрессия^а Нездоровое самочувствие^а Враждебность^а Ажитация^б Агрессся^б Бред^б Галлюцинации^б Гомицидальньные идеи^б Мания^б Паника^б Паранойя^б Психоз^б Суицидальное поведение^б Суицидальное мышление^б Самоубийство^б	5 (0,5) 6 (0,6) 0 0 25 (2,4) 14 (1,4) 1 (0,1) 5 (0,5) 0 7 (0,7) 7 (0,7) 1 (0,1) 4 (0,4) 1 (0,1) 5 (0,5) 0	4 (0,4) 4 (0,4) 1 (0,1) 0 29 (2,9) 9 (0,9) 1 (0,1) 4 (0,4) 0 9 (0,9) 16 (1,6) 0 2 (0,2) 1 (0,1) 2 (0,2) 0	6 (0,6) 7 (0,7) 0 0 21 (2,1) 7 (0,7) 1 (0,1) 2 (0,2) 0 3 (0,3) 13 (1,3) 0 3 (0,3) 0 3 (0,3) 0	2 (0,2) 6 (0,6) 0 0 22 (2,2) 8 (0,8) 0 2 (0,2) 0 6 (0,6) 7 (0,7) 2 (0,2) 1 (0,1) 1 (0,1) 2 (0,2) 0
Комбинированная конечная точка (тяжелые психоневрологические побочные реакции), n (%)	14 (1,4)	14 (1,4)	14 (1,4)	13 (1,3)

^а Тяжелая побочная реакция.
^б Побочная реакция умеренной тяжести или тяжелая.
НЗТ — трансдермальный никотиновый пластырь для никотинозаместительной терапии.
Наблюдалось большее количество реакций у пациентов психиатрической когорты по сравнению с пациентами непсихиатрической когорты. Частота возникновения реакций в комбинированной конечной точке была выше в каждой группе активного лечения по сравнению с плацебо. Однако применение варениклина, бупропиона и никотинозаместительной терапии у пациентов психиатрической когорты не связывалось со значительно повышенным риском развития психоневрологических побочных реакций в комбинированной первичной конечной точке по сравнению с плацебо (95% ДИ включали ноль).
В психиатрической когорте доля субъектов исследования с суицидальным мышлением и/или поведением согласно Колумбийской шкале оценки серьезности суицидальных намерений была одинаковой в группах варениклина и плацебо во время лечения, а также в период последующего наблюдения без лечения, как показано в таблице 10.
Таблица 10.

Показатель	Психиатрическая когорта N = 4074
Показатель	Варениклин N = 1026 n (%)	Бупропион N = 1017 n (%)	НЗТ N = 1016 n (%)	Плацебо N = 1015 n (%)
Во время лечения
Оцениваемое количество	1017	1012	1006	1006
Суицидальное поведение и/или мышление	27 (2,7)	15 (1,5)	20 (2,0)	25 (2,5)
Суицидальное поведение	0	1 (0,1)	0	2 (0,2)
Суицидальное мышление	27 (2,7)	15 (1,5)	20 (2,0)	25 (2,5)
Во время дальнейшего наблюдения
Оцениваемое количество	833	836	824	791
Суицидальное поведение и/или мышление	14 (1,7)	4 (0,5)	9 (1,1)	11 (1,4)
Суицидальное поведение	1 (0,1)	0	1 (0,1)	1 (0,1)
Суицидальное мышление	14 (1,7)	4 (0,5)	9 (1,1)	11 (1,4)

НЗТ — трансдермальный никотиновый пластырь для никотинозаместительной терапии.
Ни одного самоубийства не было зарегистрировано в психиатрической когорте.
Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших варениклин в этом исследовании, являлись реакции, аналогичные наблюдавшимся во время дорегистрационных исследований.
Пациенты обеих когорт, получавших лечение варениклином, демонстрировали статистическое преимущество по воздержанию от курения, которое подтверждалось уровнем CO, с 9 по 12 неделю и с 9 по 24 неделю по сравнению с пациентами, получавших лечение бупропионом, никотиновым пластырем и плацебо (см. табл. 11). В таблице 11 приведены основные результаты эффективности.
Таблица 11.

	Непсихиатрическая когорта	Психиатрическая когорта
Индекс непрерывного воздержания, неделя 9−12, n/N (%)
Варениклин	382/1005 (38,0%)	301/1032 (29,2%)
Бупропион	261/1001 (26,1%)	199/1033 (19,3%)
НЗТ	267/1013 (26,4%)	209/1025 (20,4%)
Плацебо	138/1009 (13,7%)	117/1026 (11,4%)
Сравнение терапий: соотношение шансов (95% ДИ), значення p
Варениклин по сравнению с плацебо	4,00 (3,20, 5,00), p<0,0001	3,24 (2,56, 4,11), p<0,0001
Бупропион по сравнению с плацебо	2,26 (1,80, 2,85), p<0,0001	1,87 (1,46, 2,39), p<0,0001
НЗТ по сравнению с плацебо	2,30 (1,83, 2,90), p<0,0001	2,00 (1,56, 2,55), p<0,0001
Варениклин по сравнению с бупропионом	1,77 (1,46, 2,14), p<0,0001	1,74 (1,41, 2,14), p<0,0001
Варениклин по сравнению с НЗТ	1,74 (1,43, 2,10), p<0,0001	1,62 (1,32, 1,99), p<0,0001
Индекс непрерывного воздержания, неделя 9−24, n/N (%)
Варениклин	256/1005 (25,5%)	189/1032 (18,3%)
Бупропион	188/1001 (18,8%)	142/1033 (13,7%)
НЗТ	187/1013 (18,5%)	133/1025 (13,0%)
Плацебо	106/1009 (10,5%)	85/1026 (8,3%)
Сравнение терапий: соотношение шансов (95% ДИ), значення p
Варениклин по сравнению с плацебо	2,99 (2,33, 3,83), p<0,0001	2,50 (1,90, 3,29), p<0,0001
Бупропион по сравнению с плацебо	2,00 (1,54, 2,59), p<0,0001	1,77 (1,33, 2,36), p<0,0001
НЗТ по сравнению с плацебо	1,96 (1,51, 2,54), p<0,0001	1,65 (1,24, 2,20), p = 0,0007
Варениклин по сравнению с бупропионом	1,49 (1,20, 1,85), p = 0,0003	1,41 (1,11, 1,79), p = 0,0047
Варениклин по сравнению с НЗТ	1,52 (1,23, 1,89), p = 0,0001	1,51 (1,19, 1,93), p = 0,0008

ДИ — доверительный интервал;
НЗТ — трансдермальный никотиновый пластырь для никотинозаместительной терапии.
Метаанализ безопасности для нервно-психической деятельности и обсервационные исследования. Анализ данных клинических исследований не обнаружил повышенный риск возникновения серьезных психоневрологических явлений при приеме варениклина по сравнению с плацебо. Кроме того, независимые клинические наблюдения не подтвердили повышенный риск возникновения серьезных психоневрологических явлений у пациентов, принимавших варениклин, по сравнению с пациентами, которым была назначена никотинозаместительная терапия или бупропион.
Прекращение лечения. Частота прекращения приема из-за побочных реакций составила 11,4% в группе варениклина по сравнению с 9,7% в группе плацебо. У пациентов, принимавших варениклин, частота прекращения приема из-за наиболее частых побочных реакций была следующей: тошнота (2,7% против 0,6% в группе плацебо), головная боль (0,6% против 1,0% в группе плацебо), бессонница (1,3%). против 1,2% в группе плацебо) и аномальные сновидения (0,2% против 0,2% в группе плацебо).
Анализ данных клинических исследований.
Был выполнен мета-анализ 5 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с участием 1907 пациентов (1130 принимали варениклин и 777 — плацебо) для оценки суицидальных мыслей и поведения согласно Колумбийской шкалой оценки серьезности суицидальных намерений намірів (Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS). Этот мета-анализ включал одно исследование (N=127) у больных с шизофренией или шизоаффективным расстройством в анамнезе и еще одно исследование (N=525) с участием пациентов с наличием депрессии в анамнезе. Результаты не продемонстрировали увеличения частоты возникновения суицидального мышления и/или поведения у пациентов, принимавшимх лечение варениклином, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, как показано в таблице 12. Из 55 пациентов, у которых наблюдалось наличие суицидального мышления или поведение 48 (24 принимали варениклин и 24 —плацебо) являлись участниками двух исследований с участием пациентов с наличием в анамнезе у них шизофрении, шизоаффективного расстройства или депрессии. Несколько пациенты сообщили об этих событиях в трех других исследованиях (4, которые принимали варениклин и 3 — плацебо).
Таблица 12. Количество пациентов и отношение рисков развития суицидального мышления и/или поведения по шкале C-SSRS на основании метаанализа данных 5 клинических исследований, в которых сравнивали варениклин и плацебо

Показатель	Варениклин (N = 1130)	Плацебо (N = 777)
Пациенты с суицидальным мышлением и/или поведением* [n (%)]**	28 (2,5)	27 (3,5)
Пациенто-лет применения	325	217
Отношение рисков^# (95% ДИ)	0,79 (0,46; 1,36)
* Из них один пациент в каждой группе сообщал о суицидальном поведении ** Пациенты, у которых указанные явления наблюдались в течение 30 дней после лечения; % не определяется с помощью исследования. ^# Отношение рисков частоты возникновения на 100 пациенто-лет.

Выполнен метаанализ 18 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований для оценки безопасности варениклина для нервно-психической деятельности. Эти исследования включали 5 вышеупомянутых исследований, в которых применяли шкалу C-SSRS и в общей сложности принимали участие 8521 пациент (5072, принимавших варениклин, 3449 — плацебо), у некоторых из них наблюдались психические расстройства. Результаты продемонстрировали аналогичную частоту возникновения комбинированных психоневрологических побочных реакций, за исключением нарушений сна, у пациентов, лечившихся варениклином, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, с отношением рисков 1,01 (95% ДИ: 0,89–1,15). Объединенные данные этих исследований продемонстровали аналогичную частоту возникновения отдельных категорий психических явлений у пациентов, лечившихся варениклином, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. В таблице 13 указаны категории психических побочных реакций, за исключением нарушений сна, о которых сообщалось наиболее часто (≥1%).
Таблица 13. Побочные реакции со стороны психики, наблюдавшиеся у ≥1% пациентов, по данным 18 клинических исследований

	Варениклин (N = 5072)	Плацебо (N = 3449)
Тревожные расстройства и симптомы тревоги	253 (5,0)	206 (6,0)
Депрессивные расстройства и нарушения настроения	179 (3,5)	108 (3,1)
Неклассифицированные расстройства и нарушения настроения	116 (2,3)	53 (1,5)
Числа (проценты) соответствуют количеству пациентов, по отношению к которым сообщалось о соответствующих реакциях.

Клинические наблюдения. В четырех клинических наблюдениях, каждое из которых включало от 10 000 до 30 000 пациентов, принимавших варениклин, в скорректированных анализах сравнивался риск возникновения серьезных психоневрологических явлений, включая госпитализацию в связи с психоневрологическими явлениями и летальным и нелетальным членовредительством, у пациентов, принимавших варениклин по сравнению с пациентами, которым была назначена никотинозаместительная терапия или бупропион. Все исследования являлись ретроспективными когортными исследованиями, в которых принимали участие пациенты с психическими нарушениями в анамнезе и без них. Во всех исследованиях применялись статистические методы контроля факторов, затрудняющие интерпретацию результатов, включая преимущественное назначение варениклина более здоровым пациентам, поэтому определенная возможность искажения данных все же существует.
В двух исследованиях не обнаружено разницы рисков госпитализации по психоневрологическим причинам между пациентами, получавшими лечение варениклином, и пациентами, получавшими лечение с помощью никотинсодержащего пластыря (ОР 1,14; 95% ДИ: 0,56–2,34 в первом исследовании и ОР 0,76; 95% ДИ: 0,40–1,46 во втором исследовании).
Возможность обнаружения различий в этих двух исследованиях являлась ограниченной. Третье исследование не продемонстрировало различий рисков возникновения психических побочных реакций, диагностированных при посещении отделения неотложной помощи или при госпитализации, между пациентами, получавшими лечение варениклином и пациентами, принимавшими бупропион (ОР 0,85; 95% ДИ: 0,55–1,30). По данным отчетов, полученных после выхода препарата на рынок, применение бупропиона может быть связано с возникновением психоневрологических побочных реакций.
Четвертое исследование не продемонстрировало повышение риска летального и нелетального членовредительства (ОР 0,88; 95% ДИ: 0,52–1,49) у пациентов, которым был назначен варениклин, по сравнению с пациентами, которым была назначена никотинозаместительная терапия. Случаи самоубийств в течение трех месяцев после начала лечения пациентов каждым из препаратов наблюдались редко (2 случая у 31^260 пациентов, получавших лечение варениклином, и 6 случаев у 81 545 пациентов, получавшим заместительную терапию).
Когортное исследование применения во время беременности. В популяционном когортном исследовании проводили сравнение младенцев, которые подверглись воздействию препарата Чемпикс in utero (N=335), с младенцами, матери которых курили во время беременности (N=78 412), и с младенцами, матери которых не курили (N=806 438). В этом исследовании у младенцев, которые подверглись воздействию препарата Чемпикс in utero, по сравнению с младенцами, матери которых курили во время беременности, отмечались более низкие уровни врожденных мальформаций (3,6% по сравнению с 4,3%); у женщин, принимавших Чемпикс, наблюдались более низкие уровни мертворождения (0,3% по сравнению с 0,5%), преждевременных родов (7,5% по сравнению с 7,9%), низкой массы тела плода в соответствии гестационным возрастом (12,5% по сравнению с 17,1%) и преждевременного разрыва плодовых оболочек (3,6% по сравнению с 5,4%).
Дети. Эффективность и безопасность варениклина оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 312 пациентов в возрасте 12—19 лет, которые выкуривали в среднем не менее 5 сигарет в сутки в течение 30 дней до включения в исследования и согласно теста Фагерстронга на наличие никотиновой зависимости получили оценку минимум 4 балла. Пациентов распределили по возрасту (12–16 лет и 17–19 лет) и массе тела (≤55 кг и >55 кг). В течение двух недель выполнялось титрование. После этого пациентов с массой тела >55 кг были рандомизированы для получения варениклина в дозе 1 мг 2 раза в сутки (группа высокой дозы) или 0,5 мг 2 раза в сутки (группа низкой дозы). Пациенты с массой тела ≤55 кг получали варениклин в дозе 0,5 мг 2 раза в сутки (группа высокой дозы) или 0,5 мг 1 раз в сутки (группа низкой дозы). Период лечения продолжался 12 недель. После этого был начат 40-недельный период без лечения. Во время исследования пациентам проводили консультации согласно с возрасту.
В таблице 14 по данным указанного исследования с участием детей представлено сравнение индексов постоянного воздержания от курения (CAR) с 9 по 12 неделю всей выборки исследования и выборки пациентов в возрасте 12–17 лет. Все показатели подтверждены результатами анализа мочи на содержание котинина.
Таблица 14

CAR за период с 9 по 12 неделю (%)	Общая выборка n/N (%)	Пациенты в возрасте 12–17 лет n/N (%)
Группа высокой дозы варениклина	22/109 (20,2%)	15/80 (18,8%)
Группа низкой дозы варениклина	28/103 (27,2%)	25/78 (32,1%)
Плацебо	18/100 (18,0%)	13/76 (17,1%)
Сравнение схем лечения	Отношение рисков для показателя CAR за період с 9 по 12 неделю (95% ДИ) [значение p]
Группа высокой дозы варениклина и плацебо	1,18 (0,59; 2,37) [0,6337]	1,13 (0,50; 2,56) [0,7753]
Группа низкой дозы варениклина и плацебо	1,73 (0,88; 3,39) [0,1114]	2,28 (1,06; 4,89) [0,0347]*
* Это значение p не считается статистически значимым. Предварительно заданный статистический анализ был остановлен после того, как сравнение групп высокой дозы варениклина и плацебо в общей выборке не достигло статистической значимости. ДИ — доверительный интервал; N — количество рандомизированных пациентов; n — количество пациентов, которые во время каждого визита с 9 по 12 неделю включительно подтверждали, что не курили и не применяли какую-либо никотинсодержащую продукцию от момента последнего визита/контакта (с помощью опросника относительно курения) на каждом из этих визитов получали подтверждение этих слов по результатам теста мочи на содержание котинина.

Фармакокинетика
Всасывание. С_max варениклина в плазме крови обычно достигается через 3–4 ч после приема внутрь. После длительного перорального приема у здоровых добровольцев стабильное состояние достигалось в пределах 4 дней. Фактически, после приема внутрь всасывание полное, а системная доступность — высокая. Еда или время приема варениклина не влияют на его пероральную биодоступность.
Распределение. Варениклин распределяется в тканях, в том числе в тканях мозга. В стабильном состоянии кажущийся объем распределения в среднем составляет 415 л (%CV=50). Связывание варениклина с протеинами плазмы крови низкое (≤20%) и не зависит от возраста пациента и функции почек.
Биотрансформация. Варениклин подвергается минимальному метаболизму — 92% варениклина экскретируется в неизмененном виде с мочой, а менее 10% — в виде метаболитов. Второстепенные метаболиты в моче включают варениклин N-карбамилглюкуронид и гидроксиварениклин. 91% варениклина, циркулирующего в крови, находится в связанном состоянии. Второстепенные метаболиты включают варениклин N-карбамилглюкуронид и N-глюкозилварениклин.
Исследования in vitro показали, что варениклин не ингибирует ферменты цитохрома Р450 (IC₅₀ >6400 нг/мл). Исследовались следующие ферменты цитохрома Р450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4/5. Также при исследовании гепатоцитов человека in vitro было показано, что варениклин не индуцирует активность таких ферментов цитохрома Р450, как 1A2 и 3A4. Поэтому маловероятно, что варениклин может влиять на фармакокинетику соединений, метаболизирующихся с помощью ферментов цитохрома Р450.
Выведение. Т_½ варениклина — около 24 ч. Почечное выведение варениклина происходит главным образом с помощью клубочковой фильтрации в почках вместе с активной тубулярной секрецией с помощью транспортера органических катионов, OCT2 (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Линейность/нелинейность Варениклин демонстрирует линейную кинетику, если его принимают в одноразовой (0,1–3 мг) или многократных дозах (1–3 мг/сут).
Фармакокинетика у особых групп пациентов В специальных исследованиях фармакокинетики и при анализе фармакинетики различных групп пациентов отсутствуют клинически значимые различия в фармакокинетике варениклина в зависимости от возраста, расы, пола, статуса курильщика или применения сопутствующих лекарственных средств.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетика варениклина не изменяется у пациентов с печеночной недостаточностью.
Пациенты с почечной недостаточностью Фармакокинетика варениклина не изменялась у больных с легкой почечной недостаточностью (ожидаемый клиренс креатинина >50 мл/мин и ≤80 мл/мин). У пациентов со средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина ≥30 мл/мин и ≤50 мл/мин) концентрация варениклина повышалась в 1,5 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина >80 мл/мин). У больных с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрация варениклина повышалась в 2,1 раза. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности варениклин эффективно выводили с помощью гемодиализа (см ПРИМЕНЕНИЕ).
Пациенты пожилого возраста Фармакокинетика варениклина у пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек (в возрасте 65–75^лет) аналогична таковой у взрослых пациентов более молодого возраста. Рекомендации относительно применения препарата у пациентов со сниженной функцией почек указаны в разделе ПРИМЕНЕНИЕ.
Дети. Исследования фармакокинетики проводились при применении одноразовых и многократных доз варениклина у детей в возрасте 12-17 лет. Было обнаружено, что фармакокинетика почти пропорциональна исследуемым дозам от 0,5 до 2 мг в сутки. Системная экспозиция в равновесном состоянии, оцениваемая по AUC_(0-24), у детей с массой тела >55 кг является сравнимой с таковой у взрослых при применении таких же доз. При применении дозы 0,5 мг 2 раза в сутки системная экспозиция варениклина в равновесном состоянии была в среднем выше (примерно на 40%) у детей с массой тела ≤55 кг по сравнению с таковой у взрослых. Чемпикс не рекомендуется для применения у детей, поскольку его эффективность не была продемонстрирована для этой популяции (см. ПРИМЕНЕНИЕ и Фармакодинамика).