приведенные ниже данные получены по результатам рандомизированного исследования (фаза III) с участием пациентов с впервые выявленной Ph+ ХМЛ-ХФ и открытого многоцентрового исследования (фаза II) с участием пациентов с ХМЛ при наличии резистентности или непереносимости иматиниба в ХФ.
Средняя продолжительность экспозиции составила 60,5 мес (диапазон 0,1–70,8 мес).
Впервые диагностированная Ph+ ХМЛ-ХФ. Наиболее частыми (≥10%) негематологическими побочными реакциями на препарат (ПРП) были сыпь, зуд, головная боль, тошнота, утомляемость, алопеция, миалгия и боль в верхних отделах живота. Большинство из этих ПРП были легкими или умеренными (степень 1 или 2). Запор, диарея, сухость кожи, астения, мышечные спазмы, артралгия, боль в животе, рвота, периферические отеки, диспепсия и боль в конечностях отмечались менее часто (≤10% и ≥5%) и были легкими или умеренными, контролируемыми, в большинстве случаев не требовали снижения дозы.
Гематологические токсические проявления, возникающие во время лечения, включают миелосупрессию: тромбоцитопению (18%), нейтропению (15%) и анемию (8%). Плевральный и перикардиальный выпот независимо от причин выявляли у 1 и <1% пациентов соответственно, применявших Тасигну в дозе 300 мг 2 раза в сутки. Сообщения о желудочно-кишечных кровотечениях, независимо от причины, получены относительно 3% пациентов.
Изменение от начального уровня средней продолжительности усредненного по времени интервала Q–TcF в стадии равновесия при использовании нилотиниба в рекомендуемой дозе 300 мг 2 раза в сутки составляло 6 мс. В группах применения нилотиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки и по 400 мг 1 раз в сутки средняя продолжительность усредненного по времени интервала Q–TcF в равновесном состоянии составляла соответственно 6 и 3 мс. Ни у одного из пациентов всех групп лечения абсолютная продолжительность Q–TcF не превышала 500 мс, также не отмечено явлений двунаправленной желудочковой тахикардии. Удлинение Q–TcF от начального уровня, превышающее 60 мс, зафиксировано у <1% пациентов (у одного пациента — из группы лечения 300 мг 2 раза в сутки и у двух — из группы лечения 400 мг 2 раза в сутки).
Ни в одной из групп не выявлено пациентов с фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) <45% при лечении или пациентов с абсолютным снижением ФВ ЛЖ на 15% или более.
Не получено сообщений о случаях внезапной смерти. Гематологические ПРП включают проявления миелосупрессии: тромбоцитопению (18%), нейтропению (15%) и анемию (7%).
Ph+ ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА при наличии резистентности или непереносимости иматиниба. Приведенные ниже данные получены по результатам открытого многоцентрового исследования фазы II с участием пациентов с ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА при наличии резистентности или непереносимости иматиниба.
Наиболее частыми (>10% в объединенной популяции пациентов с ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА) негематологическими ПРП были сыпь, зуд, тошнота, утомляемость, головная боль, рвота, миалгия, запор и диарея. Большинство этих ПРП были легкими или умеренной тяжести. Алопеция, мышечные спазмы, снижение аппетита, артралгия, боль в животе, боль в костях, периферические отеки, астения, боль в верхних отделах живота, сухость кожи, эритема, боль в конечностях отмечались менее часто (≤10% и >5%) и были легкими и умеренными (степень 1 или 2). Прекращение лечения вследствие ПРП отмечено у 16% пациентов с ХФ и 10% пациентов с ФА.
Гематологические токсические проявления, возникающие во время лечения, включают миелосупрессию: тромбоцитопению (31%), нейтропению (17%) и анемию (14%). Менее чем у 1% пациентов, применявших нилотиниб, развивались плевральный и перикардиальный выпот, а также задержка жидкости. Застойная сердечная недостаточность выявлена менее чем у 1% пациентов. Сообщения о желудочно-кишечных кровотечениях и кровоизлияниях в ЦНС получены относительно 1 и <1% пациентов соответственно.
Интервал Q–TcF, превышающий 500 мс, зафиксирован у <1% пациентов. Случаев двунаправленной желудочковой тахикардии (временной или стойкой) не выявлено.
Прекращение лечения вследствие развития побочных явлений, независимо от их причины, отмечено у 16% пациентов с ХФ и у 10% пациентов с ФА.
Прекращение лечения вследствие нежелательных реакций на препарат отмечено у 10% пациентов.
Побочные реакции на препарат, сообщения о которых были наиболее частыми в течение клинических исследований. Негематологические побочные реакции на препарат (исключая отклонения от нормы лабораторных показателей), сообщения о которых получены, по крайней мере, относительно 5% пациентов во время клинических исследований Тасигны, представлены ниже. Они упорядочены по частоте, начиная с наиболее частых, с использованием следующей классификации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных). В пределах каждой группы частота нежелательных эффектов представлена в порядке уменьшения серьезности.
Дополнительные данные, полученные в ходе клинических исследований
Негематологические побочные реакции (≥5% всех пациентов)

Класс системы органов/побочная реакция	Впервые выявленная ХМЛ-ХФ (300 мг 2 раза в сутки), n=279			ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА при наличии резистентности или непереносимости иматиниба (400 мг 2 раза в сутки), n=458
	36-месячный анализ			24-месячный анализ
	Частота	Все степени,%	Степень 3–4,%	Частота	Все степени,%	Степень 3–4,%	ХМЛ-ХФ, n=321, степень 3–4,%	ХМЛ-ФА, n=137, степень 3–4,%
Нарушение обмена веществ, метаболизма
Снижение аппетита (в том числе анорексия)	Часто	4	0	Часто	8	<1	<1	0
Неврологические расстройства
Головная боль	Очень часто	16	2	Очень часто	15	1	2	<1
Нарушения со стороны ЖКТ
Тошнота	Очень часто	14	<1	Очень часто	20	<1	<1	<1
Боль в верхних отделах живота	Очень часто	10	1	Часто	5	<1	<1	0
Запор	Часто	10	0	Очень часто	12	<1	<1	0
Диарея	Часто	9	<1	Очень часто	11	2	2	<1
Боль в животе	Часто	6	0	Часто	6	<1	<1	<1
Рвота	Часто	6	0	Очень часто	10	<1	<1	0
Диспепсия	Часто	5	0	Часто	3	0	0	0
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Высыпания	Очень часто	33	<1	Очень часто	28	1	2	0
Зуд	Очень часто	18	<1	Очень часто	24	<1	<1	0
Алопеция	Очень часто	10	0	Часто	9	0	0	0
Сухость кожи	Часто	10	0	Часто	5	0	0	0
Эритема	Часто	3	0	Часто	5	<1	<1	0
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Миалгия	Очень часто	10	<1	Очень часто	10	<1	<1	<1
Мышечные спазмы	Часто	9	0	Часто	8	<1	<1	0
Артралгия	Часто	8	<1	Часто	7	<1	1	0
Боль в костях	Часто	4	0	Часто	6	<1	<1	0
Боль в конечностях	Часто	5	<1	Часто	5	<1	<1	<1
Общие расстройства и расстройства, связанные со способом применения
Утомляемость	Очень часто	12	0	Очень часто	17	1	1	<1
Астения	Очень часто	9	<1	Часто	6	<1	0	<1
Периферические отеки	Часто	5	0	Часто	6	0	0	0

Нижеприведенные побочные реакции возникали с частотой <5% у пациентов, получавших нилотиниб в рекомендуемых дозах в ходе клинических исследований. ПРП, указанные в подгруппе «Обследование», включают очень частые реакции (≥1/10), не указанные выше. Эти побочные реакции представлены по их клинической значимости и в порядке убывания серьезности в рамках каждой категории.
Инфекции и инвазии: часто — фолликулит, инфекции верхних дыхательных путей (включая фарингит, назофарингит, ринит); нечасто — пневмония, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, бронхит, герпетическая вирусная инфекция, кандидоз (в том числе кандидоз полости рта); частота неизвестна — сепсис, подкожный абсцесс, анальный абсцесс, фурункул, дерматофития стоп.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: часто — папиллома кожи; частота неизвестна — папиллома полости рта, парапротеинемия.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто — лейкопения, эозинофилия, фебрильная нейтропения, лимфопения, панцитопения; нечасто — тромбоцитопения, лейкоцитоз.
Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — гиперчувствительность.
Со стороны эндокринной системы: редко — гипертиреоз, гипотиреоз; частота неизвестна — вторичный гиперпаратиреоз, тиреоидит.
Со стороны метаболизма и питания: очень часто — нарушения аппетита, гипофосфатемия (в том числе снижение уровня фосфора в крови); часто — электролитный дисбаланс (в том числе гипомагниемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гиперкальциемия, гиперфосфатемия), сахарный диабет, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия; нечасто — дегидратация, усиление аппетита, подагра, дислипидемия; частота неизвестна — гиперурикемия, гипогликемия.
Со стороны психики: часто — депрессия, бессонница, тревожность; частота неизвестна — дезориентация, спутанность сознания, амнезия, дисфория.
Со стороны нервной системы: часто — ишемический инсульт, инфаркт мозга, снижение настроения, головокружение, гипестезия, периферическая нейропатия, парестезии; нечасто — нарушение мозгового кровообращения, стеноз бизилярной артерии, внутричерепное кровоизлияние, мигрень, потеря сознания (включая синкопе), тремор, нарушение внимания, гипестезия; частота неизвестна — отек мозга, неврит зрительного нерва, летаргия, дизестезия, синдром беспокойных ног.
Со стороны органа зрения: часто — кровоизлияние в глаз, периорбитальный отек, зуд в глазах, конъюнктивит, сухость глаз (в том числе ксерофтальмия); нечасто — ухудшение зрения, нечеткость зрения, снижение остроты зрения, конъюнктивальное кровоизлияние, отек век, фотопсия, раздражение глаз, гиперемия (склеры, конъюнктивы, глаза); частота неизвестна — отек диска зрительного нерва, диплопия, фотофобия, отек глаза, блефарит, боль в глазах, хориоретинопатия, аллергический конъюнктивит, заболевания поверхности глаза, гиперемия склеры.
Со стороны органа слуха и лабиринта: часто — вертиго; частота неизвестна — ухудшение слуха, боль в ушах, звон в ушах.
Со стороны сердца: часто — стенокардия, аритмия (включая AV-блокаду, блокада левой ножки пучка Гиса, трепетание сердца, желудочковые экстрасистолы, тахикардия, фибрилляция предсердий, синусовая брадикардия), пальпитация, удлинение интервала Q–T по данным ЭКГ, инфаркт миокарда; нечасто — сердечная недостаточность, перикардиальный выпот, заболевания коронарных артерий, цианоз, шум в сердце; частота неизвестна — нарушение функции желудочков, перикардит, снижение фракции выброса.
Со стороны сосудистой системы: часто — АГ, приливы крови; нечасто — перемежающаяся хромота, гипертонический криз, окклюзионная болезнь периферических артерий, гематома, артериосклероз, стеноз периферических артерий; частота неизвестна — геморрагический шок, артериальная гипотензия, тромбоз.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто — одышка, одышка при физической нагрузке, носовое кровотечение, кашель, дисфония; нечасто — отек легких, плевральный выпот, интерстициальное заболевание легких, плевральная боль, плеврит, фаринголарингеальная боль, раздражение горла; частота неизвестна — легочная гипертензия, свистящее дыхание, орофарингеальная боль.
Со стороны пищеварительной системы: часто — нарушение аппетита, панкреатит, дискомфорт в животе, вздутие живота, дисгевзия, метеоризм; нечасто — желудочно-кишечное кровотечение, мелена, изъязвление слизистой оболочки полости рта, гастроэзофагеальный рефлюкс, стоматит, боль в пищеводе, сухость во рту, чувствительность зубов; частота неизвестна — перфорация язвы желудка и кишечника, ретроперитонеальное кровотечение, рвота кровью, язва желудка, язвенный эзофагит, частичная кишечная непроходимость, гастрит, энтероколит, геморрой, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, ректальное кровотечение, гингивит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — гипербилирубинемия (в том числе повышение уровня билирубина); часто — нарушение функции печени; нечасто — гепатотоксичность, токсический гепатит, желтуха; частота неизвестна — холестаз, гепатомегалия.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — крапивница, эритема, гипергидроз, ушибы, акне, дерматит (в том числе аллергический, эксфолиативный и угревой), сухость кожи, ночное потоотделение, экзема; нечасто — эксфолиативная, медикаментозная сыпь, болезненность кожи, экхимоз, отек лица; частота неизвестна — полиморфная эритема, узловатая эритема, язва кожи, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, петехии, фотосенсибилизация, пузыри на поверхности кожи, дермальная киста, гиперплазия сальных желез, атрофия кожи, изменение окраски кожи, шелушение кожи, гиперпигментация кожи, гипертрофия кожи, гиперкератоз, псориаз.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — скелетно-мышечная боль в грудной клетке, скелетно-мышечная боль, боль в спине, боль в шее, боль в боку, мышечная слабость; нечасто — мышечно-скелетная скованность, отечность суставов; частота неизвестна — артрит.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — поллакиурия; нечасто — дизурия, позывы к мочеиспусканию, никтурия; частота неизвестна — почечная недостаточность, гематурия, недержание мочи, хроматурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — боль в молочных железах, гинекомастия, эректильная дисфункция; частота неизвестна — уплотнение в молочной железе, меноррагия, отечность сосков.
Общее состояние и нарушения, связанные со способом применения: часто — пирексия, боль в грудной клетке (в том числе экстракардиальная боль), боль, дискомфорт в грудной клетке, общее недомогание; нечасто — отек лица, гравитационный отек, гриппоподобное заболевание, озноб, ощущение изменения температуры тела (в том числе ощущение жара, холода); частота неизвестна — локализованный отек.
Обследование: очень часто — повышение уровня АлАТ, АсАТ, липазы, повышение уровня липопротеинов ХС (в том числе очень низкой и высокой плотности), повышение уровня ХС, ТГ в крови; часто — снижение уровня гемоглобина, повышение уровня амилазы в крови, уменьшение количества тромбоцитов, повышение уровня ЩФ, γ-глутамилтрансферазы, КФК в крови, уменьшение массы тела, увеличение массы тела; нечасто — снижение количества нейтрофилов, повышение уровня ЛДГ в крови, повышение уровня инсулина в крови, снижение уровня глюкозы в крови, повышение уровня мочевины в крови; частота неизвестна — повышение уровня тропонина, несвязанного билирубина в крови, снижение уровня инсулина в крови, снижение уровня C-пептида инсулина, повышение содержания гормонов паращитовидной железы в крови, повышение уровня калия в крови, снижение количества лейкоцитов.
Отклонения от нормы лабораторных показателей. Клинически значимые или выраженные отклонения от нормы лабораторных показателей общего и биохимического анализа крови указаны в таблице ниже.

Показатель	Впервые диагностированная Ph+ ХМЛ-ХФ	Резистентность или непереносимость Ph+
Показатель	Тасигна 300 мг 2 раза в сутки (n=279),%	ХМЛ-ХФ (n=321),%	ХМЛ-ФА (n=137),%
Показатели общего анализа крови
Миелосупрессия:
Нейтропения	12	31	42
Тромбоцитопения	10	30	42
Анемия	4	11	27
Биохимические показатели
Повышение креатинина	0	1	<1
Повышение липазы	9	18	18
Повышение АсАТ	1	3	2
Повышение АлАТ	4	4	4
Гипофосфатемия	7	17	15
Повышение билирубина (общего)	4	7	9

Внезапная смерть. В ходе клинических исследований и/или программ применения незарегистрированного препарата в связи с исключительными обстоятельствами отмечали нечастые случаи (от 0,1 до 1%) внезапной смерти пациентов с ХМЛ-ХФ или ФА при наличии резистентности к иматинибу или его непереносимости, в анамнезе которых зафиксированы заболевания сердца или существенные факторы риска развития сердечных заболеваний.
Постмаркетинговый опыт. Следующие побочные реакции выявлены на основании спонтанных сообщений, данных литературы, программ расширенной оценки и клинических исследований, которые не входили в общие регистрационные испытания. Поскольку об этих реакциях сообщалось для популяций неопределенного размера, не всегда возможно реально установить их частоту или причинно-следственную связь с нилотинибом. Редкие реакции: сообщалось о случаях синдрома лизиса опухоли у пациентов, которые применяли Тасигну.
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях. После регистрации медицинского продукта важны сообщения о предполагаемых побочных реакциях. Это позволяет продлить мониторинг соотношения польза/риск медицинского продукта. Специалистов здравоохранения просят сообщать о любых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.