Фармакодинамика. Селен является кофактором в разных энзимах человеческого организма, и потому он относится к основным микроэлементам. Имеются данные об идентификации более чем 25 белков и белковых субъединиц, содержащих селен. Большинство клинических и биохимических свойств селена можно объяснить его активностью. Однако не все эффекты селена относятся исключительно к действию разных энзимов.
У человека был выделен селеновый протеин Р и глутатионпероксидаза, содержащая селен. Глутатионпероксидаза является частью антиоксидантного защитного механизма клетки млекопитающих. Как составляющая глутатионпероксидазы селен может замедлять переокисление липидов, и, как следствие этого, повреждаются стенки клетки. Глутатионпероксидаза влияет на метаболизм лейкотриенов, тромбоксанов и простациклинов. У животных йодотиронин-5-дейодиназа типа I характеризуется как селеновый энзим, который превращает тироксин (Т4) в трийодотиронин (Т3), активный тиреоидный гормон.
Дефицит селена проявляется снижением уровня селена в крови или плазме крови, а также угнетением активности глутатионпероксидазы в крови, плазме или тромбоцитах. Патофизиологическая значимость селенозависимых реакций определена в исследованиях дефицита селена у людей и животных: дефицит селена активирует и ингибирует реакцию иммунобиологических механизмов, в частности реакцию неспецифичных клеток и жидкостей организма. Дефицит селена угнетает активность разных печеночных энзимов. Селен защищает от негативного воздействия химических факторов.
Вследствие дефицита селена могут развиться: болезнь Кешана, эндемическая кардиопатия и болезнь Кашина — Бека, эндемическая остеоартропатия, которая ассоциируется с очень тяжелой деформацией суставов. Клинические проявления дефицита селена также наблюдаются вследствие продолжительного парентерального питания и несбалансированных диет.
Фармакокинетика. В крови большая часть полученного селена используется эритроцитами и под влиянием энзимов превращается в селеноводород. Селеноводород действует как центральный пул селена — и для выведения, и для специфической интеграции селена в селенопротеины. Восстановленный селен связывается с белками плазмы крови, которые поступают в печень и другие органы. Вторичный транспорт плазмы из печени к целевым тканям, продуцирующим глутатионпероксидазу путем синтеза, происходит, вероятно, через Р-селенопротеин, который содержит селеноцистеин. Дальнейший метаболический путь синтеза селенопротеина изучался лишь на прокариотах. В ходе метаболического процесса селеноцистеин специфично встраивается в пептидную цепочку глутатионпероксидазы.
Избыток селеноводорода метаболизируется через метилселенол и диметилселенид до ионов триметилселенониума — основного продукта распада.
Абсорбция натрия селенита в кишечнике не регулируется механизмами гомеостаза. В зависимости от концентрации натрия селенита и присутствия родственных примесей она обычно составляет 44–89%, а иногда превышает 90%. Цистеин аминокислоты повышает абсорбцию натрия селенита.
Общее количество селена, находящегося в организме человека, составляет 4–20 мг. Он выводится с калом, мочой и через дыхательные пути — в зависимости от примененного количества. Селен выводится преимущественно почками в форме ионов триметилселенониума.
После в/в введения или перорального применения процесс выведения селена происходит в 3 фазы. После перорального применения 10 мкг в форме [⁷⁵SE] натрия селенита 14–20% абсорбированного селена выводится почками на протяжении первых 2 нед, а через легкие и кожу вещество почти не выводится. В целом концентрация селена в организме снижается в 3 фазы, с Т_½ 0,7–1,2 сут в 1-й фазе; 7–11 сут во 2-й фазе и 96–144 сут в 3-й фазе. В печени, сердце и плазме крови концентрация селена снижается быстрее, чем в суставах, мышцах или костях. Из в/в дозы [⁷⁵SE] натрия селенита 12% выводится на протяжении первых 24 ч. Следующие 40% выводятся в период биологического полураспада — 20 дней. Т_½ в 3-й фазе составляет 115 сут.
Выведение после перорального и в/в применения физиологической дозы [⁷⁴SE] натрия селенита сравнивалось непосредственно: после применения 82 мкг селена в форме натрия селенита 18% в/в дозы и 12% пероральной дозы выводилось почками на протяжении первых 24 ч вместе с метаболизированным физиологическим селеном. После этой фазы процесс выведения доз, введенных в/в или перорально, приблизительно одинаковый. У здоровых добровольцев выведение перорально и парентерально введенного селенита натрия было одинаковым.