Тивортин согласно АТС-классификации относится к препаратам, влияющим на систему крови и гемопоэз, к аминокислотам, а также к лекарственным средствам, влияющим на сердечно-сосудистую систему. Его действующее вещество — аргинина гидрохлорид (L-arginini hydrochloridum). Препарат обладает широким спектром эффектов, обусловленных физиологической ролью аргинина в организме, среди которых антигипоксический, цитопротекторный, мембраностабилизирующий, мембранодеполяризирующий и антиоксидантный. Тивортин обладает антирадикальными и дезинтоксикационными свойствами, регуляторным воздействием в отношении энергетических и обменных процессов. Также данный препарат влияет на фибринолиз, сперматогенез, гормональный обмен (повышает уровень таких гормонов, как инсулин, соматотропный гормон и пролактин).

Роль аргинина в здоровом организме и при заболеваниях

Аргинин (ARG; 2-амино-5-гуанидовалериановая кислота) является 1 из 6 условно незаменимых аминокислот. Когда швейцарский химик Эрнст Шульце (E. Schulze) впервые выделил аргинин из экстракта растения люпин в 1886 г., он, вероятно, не ожидал, что аргинин будет иметь потенциал для такого широкого применения в качестве лекарственного препарата и пищевой добавки. Фактически важность аргинина не была осознана, пока Г.А. Кребс и К. Хенселейт (H.A. Krebs, K. Henseleit) не открыли цикл мочевины в 1932 г. (Patel J.J, 2016). Аргинин обладает свойствами улучшать заживление ран, его позитивный эффект отмечен при серповидно-клеточной анемии, преждевременных родах и преэклампсии, в послеоперационный период и при легочной гипертензии (Barbul A. et al., 1985), а также в терапии митохондриальных заболеваний (Ganetzky R., Falk J.M., 2018), это объясняет широкий спектр клинических эффектов препарата Тивортин. Аргинин также предлагается как препарат для включения в комплексную терапию бронхиальной астмы, так как доказана его способность уменьшать воспаление, гиперреактивность и ремоделирование бронхов (Morris C.R. et al., 2013). Аргинин часто включают в комплексную схему лечения сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний (Rodrigues-Krause J. et al., 2019). Однако в критических условиях, при жизнеугрожающих состояниях вопрос включения аргинина в терапевтическую схему лечения остается спорным (Jayshil J. et al., 2016).
Аргинин — это альфа-аминокислота, которая участвует в ряде процессов в организме человека, поддерживает состояние сердечно-сосудистой и иммунной системы в норме. Помимо того, что аргинин является источником азота для оксида азота, вырабатываемого эндотелиальными и иммунными клетками в вазодилататорных и защитных механизмах, он также используется для синтеза креатина для удовлетворения метаболических потребностей мышц, а также для синтеза мочевины с целью поддержания азотного баланса в организме. Кроме того, аргинин стимулирует трансляцию белка и синтез полиаминов — анаболические и пролиферативные функции, которые становятся нерегулируемыми в клетках после злокачественной трансформации, в связи с чем ведутся исследования возможностей применения препаратов аргинина в онкологии (Albaugh V.L. et al., 2019).
Аргинин является компонентом для синтеза белка в организме. Более того, аргинин играет ключевую роль в метаболических путях, катализируемых различными ферментативными системами (Wu G. et al., 1999).
Аргинин является промежуточным звеном в цикле мочевины в печени. Цикл мочевины представляет собой серию из 5 последовательных реакций, в которых синтез мочевины является конечной стадией детоксикации аммиака. Кроме того, цикл мочевины считается основным путем выведения метаболически генерируемого бикарбоната. Другие функции аргинина связаны с его производными. К ним относятся креатин, орнитин и производные полиамины (путресцин, спермин и спермидин), которые играют важную роль в росте и дифференциации клеток. Пролин, который посттрансляционно гидроксилируется до гидроксипролина, также является производным аргинина и принимает участие в образовании коллагена, восстановлении тканей и заживлении ран. Креатин принимает участие в энергетическом обмене в мышцах и нейронах (Wu G., Morris S.M., 1998).
В 1980-х годах L-аргинин был идентифицирован как предшественник оксида азота (NO) (Palmer R.M. et al., 1988), который образуется в эндотелиальных клетках под действием активности изофермента конститутивной NO-синтазы, именно этот механизм объясняет большинство позитивных эффектов Тивортина при сердечно-сосудистых заболеваниях. Хотя NO впервые был выявлен в эндотелиальных клетках, он представляет собой повсеместно распространенную молекулу, содержащуюся в различных клетках, включая клетки сердечно-сосудистой и нервной систем, а также воспалительные клетки. NO имеет множество физиологических функций, что подчеркивает функциональную значимость аргинина. NO высвобождается из эндотелия, играет роль вазодилататора в сосудах и ингибирует агрегацию тромбоцитов, адгезию лейкоцитов и пролиферацию клеток гладких мышц сосудов. Было установлено, что при экспериментальной гиперхолестеринемии и атеросклерозе, а также у пациентов с гиперхолестеринемией, NO-опосредованные реакции нарушаются (Böger R.H. et al., 1996). NO в головном мозге действует как нейромедиатор и регулирует многие физиологические процессы, влияющие на поведение и когнитивные функции, включая синаптическую пластичность. Кроме того, NO контролирует мозговой кровоток, способствует ангиогенезу и поддерживает окислительно-восстановительные клеточные реакции, клеточный иммунитет и выживание популяций нейронов. NO выполняет иммунорегуляторные функции, такие как контроль или уничтожение инфекционных патогенных организмов, модуляция продукции цитокинов и развитие Т-хелперов. Более того, NO может действовать как поглотитель свободных радикалов (Titheradge M.A., 1999). Аргинин играет косвенную роль в NO-опосредованных функциях, включая иммунную модуляцию (Luiking C.Y. et al., 2012). Аргинин — не только субстрат для уреагенеза, но и активатор N-ацетилглутамат-синтетазы, которая является ключевым уреагенным ферментом.
Метаболизм аргинина изменяется при состоянии болезни — снижается его синтез de novo и увеличивается использование. Повышенное использование аргинина для синтеза белков, связанных с реакцией на стресс, таких как белки острой фазы, снижает доступность аргинина в этих условиях и может привести к изменениям активности фермента NOS. Происходит снижение продукции NO (Kao C.C. et al., 1999). Кроме того, повышенное окисление аргинина отмечают при сепсисе у детей (Luiking C.Y. et al., 2012).

Аргинин в исследованиях

Изучению действия препаратов аргинина в терапии различных заболеваний посвящено множество исследований.
В одном из них была изучена эффективность введения аргинина для поддержания функций иммунной системы у тяжелобольных пациентов. Введение аргинина приводило к улучшению иммунной функции у больных. В результате исследования у недоношенных детей было установлено, что введение L-аргинина как парентерально, так и энтерально, снижает частоту развития некротического энтероколита. Еще в одном исследовании было установлено, что пероральное введение аргинина в сочетании с обычной химиотерапией для активной формы туберкулеза ВИЧ-инфицированным больным увеличило ответ на основную терапию (Wilmore D., 2004).

Применение аргинина гидрохлорида при ожогах

В 2009 г. группой ученых из Китая было проведено клиническое исследование, целью которого было изучение влияния аргинина на нутритивный статус и клеточный иммунитет пациентов с тяжелыми ожогами. В исследовании приняли участие 30 больных с тяжелыми ожогами, 14 получали стандартное лечение, у 16 в схему лечения был включен аргинин. Определяли уровень сывороточного белка, параметры функции печени, параметры функции почек, уровень глюкозы в крови натощак и субпопуляции Т-лимфоцитов в периферической крови на 7-й и 14-й дни после ожога. По результатам исследования сделаны выводы, что включение в схему лечения энтерально вводимого аргинина значительно улучшало нутритивный статус и функции клеточного иммунитета у больных с ожогами.
В исследовании, посвященном изучению влияния аргинина на эндотелиальную дисфункцию у больных с артериальной гипертензией, приняли участие 35 пациентов с эссенциальной гипертензией, которые получали либо 6 г L-аргинина (18 больных), либо плацебо (17 больных). По результатам исследования были сделаны выводы, что введение L-аргинина значительно улучшает эндотелийзависимую дилатацию плечевой артерии у больных с эссенциальной гипертензией. Долгосрочные эффекты L-аргинина у таких больных требуют дальнейшего изучения (Lekakis J.P. et al., 2002).
В другом исследовании, проведенном в Австралии, также оценивалось влияние L-аргинина на функцию эндотелия и адгезию тромбоцитов у здоровых людей.
Известно, что L-аргинин улучшает эндотелийзависимую дилатацию, ингибирует агрегацию тромбоцитов и уменьшает атеросклеротические бляшки. У пациентов с гиперхолестеринемией в/в введение L-аргинина немедленно улучшает эндотелийзависимую дилатацию. В исследовании приняли участие 12 здоровых молодых людей в возрасте 27–37 лет. Определяли следующие показатели: уровень аргинина в плазме крови, скорость агрегации тромбоцитов, уровень циклического гуанозинмонофосфата, уровень липидов натощак, частоту сердечных сокращений, артериальное давление, эндотелийзависимую дилатацию плечевой артерии. Ученые пришли к выводу, что у здоровых молодых взрослых L-аргинин ингибировал агрегацию тромбоцитов (опосредовано NO). Однако он не влиял на системные гемодинамические показатели, уровни нитрозилированного белка в плазме крови или эндотелийзависимую дилатацию (Adams M.R. et al., 1995).
Ученые из Греции (Siasos G. et al., 2007) подчеркивают, что L-аргинин улучшает функцию эндотелия у больных с гиперхолестеринемией, гипертензией и курильщиков. Пероральное введение L-аргинина приводит к значительному улучшению эндотелийзависимой вазодилатации предплечья у больных с гиперхолестеринемией, в то время как в/в вливание L-аргинина улучшает функцию эндотелия у здоровых курильщиков. L-аргинин обладает антигипертензивными свойствами, введение L-аргинина может быть полезным у больных с ранним атеросклерозом.
В исследовании, проведенном на кроликах, было установлено, что длительное пероральное применение L-аргинина оказывает антиатеросклеротическое действие у гиперхолестеринемических кроликов. В клиническом исследовании было продемонстрировано, что в/в введение L-аргинина вызывает NO-зависимую периферическую вазодилатацию и ингибирует агрегацию тромбоцитов у здоровых людей, а также у больных с тяжелой ишемией конечностей и генерализованным атеросклерозом (Böger R.H. еt al., 1996).
Ангиогенные свойства фактора роста эндотелия сосудов и фактора роста-2 фибробластов частично обусловлены высвобождением NO, доступность которого снижается при эндотелиальной дисфункции. Группа ученых из США изучала влияние L-аргинина на эндогенный ангиогенный ответ на ишемию в модели гиперхолестеринемии у свиней. Свиньям был установлен амероидный констриктор на периферическую артерию (LCx). Через 7 нед эксперимента эндотелийзависимые коронарные микрососудистые ответы на фактор роста фибробластов-2 и сосудистый эндотелиальный фактор роста были оценены с помощью видеомикроскопии. Перфузию оценивали с помощью радиоактивных микросфер. Ангиогенез оценивали посредством маркирования молекул адгезии тромбоцитов-эндотелиальных клеток-1 (CD31). Регионарную функцию миокарда оценивали с помощью сономикрометрии. Экспрессию эндотелиальной синтазы оксида азота и индуцибельной синтазы оксида азота измеряли с помощью вестерн-блотинга. На основании результатов исследования были сделаны выводы, что применение L-аргинина приводит к увеличению перфузии, улучшению состояния эндотелия капилляров и уровня эндотелиальной синтазы оксида азота в ишемизированной области. Однако несмотря на это, улучшения в регионарной функции миокарда не выявлено. Таким образом, применение L-аргинина может частично восстановить эндотелийзависимую вазорелаксацию и улучшить перфузию миокарда в модели хронической ишемии миокарда у свиней с эндотелиальной дисфункцией, вызванной гиперхолестеринемией (Nakai Y. et al., 2005).
В клиническом исследовании было изучено применение аргинина гидрохлорида для лечения метаболического алкалоза и гипохлоремии у детей. Успешность лечения оценивали путем измерения концентрации хлорида и бикарбоната в сыворотке крови после введения аргинина. У 50% больных, получавших аргинин, нормализовался уровень хлоридов. У 83% больных, которым вводился данный препарат, нормализовался уровень бикарбонатов. Таким образом, аргинин эффективен для улучшения метаболического алкалоза и гипохлоремии (Sierra C.M. et al., 2018).
Метаболический алкалоз является распространенным кислотно-щелочным нарушением, возникающим у тяжелобольных детей. В клиническом исследовании сравнивали эффективность лечения метаболического алкалоза у детей аргинина гидрохлоридом с терапией ацетазоламидом. Исходя из полученных данных, был сделан вывод, что ацетазоламид и аргинина гидрохлорид одинаково эффективны для коррекции метаболического алкалоза у детей в критическом состоянии (Heble D.E.Jr. et al., 2016).

Заключение

Тивортин — препарат широкого спектра действия, его эффекты обусловлены многогранной физиологической ролью аргинина в организме человека. Широкий спектр состояний, поддающихся терапии данным препаратом, обусловил его широкое применение и популярность. Среди показаний к применению Тивортина — ИБС, перенесенный инфаркт миокарда, атеросклеротическое поражение сосудов, состояния после инсультов, ХОЗЛ, поражения сосудов при сахарном диабете, легочная гипертензия, интерстициальная пневмония, гепатит, гипоксия. Препарат также может назначаться беременным при выявлении задержки внутриутробного развития плода и преэклампсии. Тивортин показан при некоторых метаболических нарушениях, астении, в период выздоровления после различных заболеваний, в том числе инфекционных.