метотрексат может назначать только врач с опытом проведения терапии антиметаболитами.
Одновременное применение гепатотоксических или гематотоксических противоревматических препаратов, таких как лефлуномид, не рекомендуется.
Были зарегистрированы летальные случаи острого и хронического интерстициального пневмонита, ассоциируемого с эозинофилией. Типичные симптомы: одышка, кашель (особенно сухой, непродуктивный) и лихорадка. Пациенты должны быть проинформированы о возможном пневмоните и обязательном немедленном обращении к врачу при возникновении стойкого кашля или одышки.
Если у пациента есть пульмонологические симптомы, лечение метотрексатом следует прекратить для исключения инфекции. Если есть подозрение, что заболевание легких вызвано метотрексатом, следует начать лечение кортикостероидами. Лечение метотрексатом следует прекратить.
Лечение псориаза метотрексатом следует ограничить и применять при тяжелом, неконтролируемом и истощающем псориазе, который не дает достаточного ответа на другие виды лечения. Применение метотрексата следует начинать только после подтверждения диагноза с помощью биопсии и/или после консультации с дерматологом.
При лечении псориаза метотрексатом были зарегистрированы летальные случаи.
Следует с большой осторожностью применять метотрексат пациентам с инфекциями, язвой желудка или двенадцатиперстной кишки, язвенным колитом или истощением, пациентам очень молодого или преклонного возраста. Если в процессе лечения возникла глубокая лейкопения, возможна угроза бактериальной инфекции.
Перед началом терапии метотрексатом врач должен сообщить пациенту о возможных тяжелых, даже летальных токсических реакциях, которые ассоциируются с терапией метотрексатом. Пациентам следует рассказать о симптомах интоксикации и посоветовать им немедленно обратиться к врачу при их появлении.
Во время терапии следует тщательным образом следить за состоянием пациентов, которые лечатся метотрексатом.
Пациентам также следует отметить важность регулярных контрольных обследований и лабораторных анализов.
При возникновении побочных реакций следует снизить дозу лекарственного средства или прекратить лечение. Кроме того, следует рассмотреть необходимость применения кальция фолината и/или периодического гемодиализа с диализатором с высокой интенсивностью потока.
Диарея и афтозный стоматит являются распространенными токсическими реакциями, при их появлении лечение следует прекратить из-за риска развития геморрагического энтерита или летально опасной перфорации кишечника.
Пациента следует четко проинформировать о том, что при лечении псориаза и ревматоидного артрита препарат следует применять 1 раз на неделю. Врач, если считает нужным, может указать в рецепте день недели, когда следует принимать препарат. Пациент должен осознать, насколько важно придерживаться приема препарата 1 раз на неделю, а неправильное ежедневное применение может привести к тяжелым токсическим реакциям.
В начале лечения следует провести такие обследования: развернутый анализ крови, исследования функции печени и почек, рентгенологическое обследование органов грудной клетки. При лечении ревматоидного артрита и псориаза рекомендуется проводить такие контрольные тесты: гематологические обследования 1 раз в месяц, проверка функции печени и почек с интервалом 1–3 месяца. При значительном снижении количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение следует немедленно прекратить. Пациент должен сообщить о других симтомах, которые указывают на наличие инфекции. Любые инфекции необходимо вылечить до начала терапии метотрексатом.
При лечении онкологического заболевания контрольные обследования следует проводить чаще. При наличии риска значительного повышения концентрации метотрексата в плазме крови, например, из-за высокой дозы или обезвоживания, гематологические обследования и проверку функции печени и почек, при необходимости следует проводить чаще. Во время терапии высокими дозами метотрексата следует также проверять щелочность мочи.
Выведение метотрексата снижено у пациентов с недостаточностью почечной функции, асцитом или плевральным выпотом. Эти пациенты нуждаются в особенно тщательном мониторинге, им может понадобиться снижение дозы метотрексата или прекращение терапии метотрексатом. Плевральный выпот и асцит должны быть дренированы до начала лечения метотрексатом.
При долговременном лечении пациентов с ревматоидным артритом или псориазом следует обращать внимание на повышенный риск повреждения печени. Метотрексат может оказывать гепатотоксическое воздействие, но обычно только после длительного применения. Были зафиксированы случаи атрофии, жировой дегенерации, некроза, цирроза и перипортального фиброза печени. К факторам риска тяжелого поражения печени относятся заболевания печени в анамнезе, завышенные показатели печеночных проб, употребление алкоголя. Из-за гепатотоксического действия метотрексата следует по возможности избегать других гепатотоксичных средств во время лечения. Следует избегать или резко снизить употребление алкоголя. Риск токсического воздействия на печень повышен у больных, которые применяют инсулин.
Исследование функций печени.
Особое внимание следует обратить на признаки поражения печени. Лечение не следует начинать или необходимо прекратить начатое лечение при отклонении от нормы уровня печеночных проб или биопсии печени.
Функции печени обычно нормализуются в течение 2 недель, после чего можно рассмотреть продолжение терапии. Биопсия печени является единственным надежным методом определения степени поражения печени, и ее результат следует принять во внимание во время принятия решения о лечении.
Мониторинг уровня сывороточных печеночных ферментов.
Кратковременное повышение уровня печеночных ферментов в 2-3 раза по сравнению с верхним пределом нормы было зафиксировано у 13-20% пациентов. Если уровень печеночных ферментов неоднократно повышается, следует уменьшить дозу или прекратить лечение. Необходимо следить за уровнем печеночных ферментов, особенно у пациентов, которые одновременно принимают другие гепатотоксические или миелотоксические средства (например лефлуномид).
Пациенты с риском нарушения функций печени.
Первичные факторы риска: избыточное употребление алкоголя, неоднократное повышение уровня печеночных ферментов, нарушения функции печени в анамнезе, в т.ч. хронический, аутоиммунный или вирусный гепатит, наследственные нарушения функции печени.
Вторичные факторы риска: сахарный диабет, ожирение, влияние гепатотоксических агентов в анамнезе.
Так как небольшое количество пациентов прекращает лечение по различным причинам после 2–4 месяцев терапии, пациентам с высоким риском следует провести первую биопсию в течение 3–6 месяцев после начала лечения.
Биопсия печени рекомендуется на протяжении лечения пациентам с повышением лабораторных показателей (АсАТ или АлАТ более чем в 2 раза). Эта рекомендация также касается пациентов без склонности к нарушениям функции печени.
Биопсия печени не обязательна в следующих случаях: преклонный возраст, острое течение болезни, противопоказания к биопсии (нарушение сердечной функции, изменения показателей свертывания крови), ожидаемо короткая продолжительность жизни.
Необходимость биопсии печени следует оценивать в каждом конкретном случае и придерживаться национальных рекомендаций.
Почки.
Метотрексат преимущественно выделяется почками. Следует тщательным образом следить за функцией почек во время и после лечения. Нарушение функции почек возможно в результате значительного накопления метотрексата или даже повреждения почек. Следует быть осторожными при почечной недостаточности.
Дозу метотрексата следует уменьшить для пациентов с почечной недостаточностью. Высокие дозы могут привести к осаждению метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах. Рекомендованными профилактическими мероприятиями являются достаточная гидратация и алкализация мочи до уровня рН 6,5–7 с внутривенным или оральным применением бикарбоната натрия (5 × 625 мг в таблетках каждые 3 часа) или ацетазоламида (500 мг внутрь 4 раза в сутки).
Значительная почечная недостаточность является противопоказанием к терапии метотрексатом.
Иммунная система.
Поскольку метотрексат влияет на иммунную систему, он может изменить реакцию на вакцинацию и результаты иммунологических тестов. Во время терапии следует избегать вакцинации живыми вакцинами.
Иммуносупрессивный эффект метотрексата следует учесть, если пациенту необходимо сохранение иммунного ответа.
Особое внимание следует уделять в случаях неактивных хронических инфекций (таких как опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит В или С) из-за возможности их потенциальной активации.
У пациентов с опухолями, которые быстро растут, терапия метотрексатом может спровоцировать синдром «распада опухоли».
У пациентов, которые применяют низкие дозы метотрексата, могут возникнуть злокачественные лимфомы. В таких случаях лечение следует прекратить. Если лимфома не исчезает, следует начать цитостатическую терапию.
Сопутствующее применение метотрексата и радиотерапии может повысить риск некроза мягких тканей и костей.
Так как случаи энцефалопатии/лейкоэнцефалопатии имели место у онкологических больных, получавших метотрексат, это не исключает возникновения таких случаев у пациентов, принимающих метотрексат по показаниям отличных от раковых.
Терапия высокими дозами метотрексата должна сопровождаться применением фолината кальция. Во время применения фолината кальция, гидратации и алкализации мочи у пациента необходимо постоянно контролировать потенциальные токсические эффекты и выведение метотрексата.
Терапию фолинатом кальция следует прекратить при концентрации метотрексата в сыворотке крови ниже 5 × 10_-8 M. При повышении концентрации креатинина в сыворотке крови дозу фолината кальция следует увеличить.
Серьезные побочные эффекты и летальные случаи были зарегистрированы при одновременном приеме метотрексата и НПВП.
При лечении метотрексатом ревматоидного артрита можно продолжать лечение ацетилсалициловой кислотой и НПВП, а также небольшими дозами стероидов. Однако следует учитывать, что сопутствующее применение НПВП и метотрексата может составлять повышенный риск развития токсичности. Для пациентов с терапевтической реакцией на лечение метотрексатом дозу стероидов можно постепенно снижать.
Взаимодействие между метотрексатом и другими противоревматическими средствами, такими как золото, пенициламин, гидроксихлорохин, сульфасалазин или другими цитотоксическими средствами изучено не полностью, а их совместное применение может повысить риск частоты побочных реакций.
Одновременное применение метотрексата с антагонистами фолатов, такими как триметоприм, сульфаметоксазол, в редких случаях может повлечь острую мегалобластную панцитопению.
При острой интоксикации, вызванной метотрексатом, может потребоваться терапия фолиевой кислотой.
Метотрексат может вызывать побочные реакции со стороны мочевыводящей системы, такие как цистит и гематурия.
Мужчин и женщин, которые лечатся метотрексатом, следует проинформировать о неблагоприятном действии препарата на репродуктивную систему. Были зарегистрированы пороки развития яйцеклеток и спермы, олигоспермия, нарушение менструального цикла и бесплодие.
Метотрексат может вызвать снижение фертильности, олигоспермию, расстройства менструального цикла и аменорею в течение лечения и на короткий период после прекращения терапии. Был обнаружен тератогенный эффект метотрексата; это обусловливало эмбриотоксический эффект, спонтанный аборт, внутриутробную гибель плода и/или врожденные пороки развития плода. Метотрексат не показан женщинам репродуктивного возраста, если нет соответствующих доказательств, что польза применения ожидаемо превышает потенциальный риск. Метотрексат не следует назначать при псориазе беременным женщинам.
Мужская фертильность.
Метотрексат может быть генотоксическим. Мужчины, которые принимают метотрексат, должны использовать контрацептивные средства, поскольку было обнаружено, что метотрексат увеличивает количество дефектных сперматозоидов. Следует избегать оплодотворения на протяжении как минимум 6 месяцев после лечения. В случае приема высоких доз метотрексата для лечения рака рекомендуемый период контрацепции составляет 2 года.
Так как метотрексат может привести к тяжелым и необратимым патологическим изменениям образования спермы, мужчинам следует узнать о возможностях консервации спермы до начала лечения.
Репродуктивный риск, вызванный лечением, необходимо обсудить с пациентами репродуктивного возраста.
Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять это лекарственное средство.
Во время лечения метотрексатом необходимо избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин и теофиллин (кофе, сладкие напитки, содержащие кофеин, черный чай).
Применение в период беременности или кормления грудью
Период беременности. Применение метотрексата противопоказано в период беременности. Есть сообщения о тератогенном влиянии на человека и несколько видов животных (пороки развития лицевой части черепа, сердечно-сосудистой системы и конечностей). У женщин репродуктивного возраста беременность следует исключить надлежащими методами, такими как тест на беременность, до начала лечения метотрексатом.
Пациентам, которые лечатся метотрексатом, следует посоветовать применять надежную контрацепцию во время терапии и в течение не менее 6 мес после ее завершения. В случае приема высоких доз метотрексата для лечения рака период избежания беременности должен составлять 2 года. Женщин репродуктивного возраста следует подробно проинформировать о риске для плода, если они забеременеют при лечении метотрексатом.
Однако если пациентка забеременела в этот период, ее следует проинформировать о рисках и потенциальном влиянии на развитие ребенка. Также она должна получить генетическую консультацию.
Поскольку метотрексат может быть генотоксичным, женщины, планирующие беременность, должны получить генетическую консультацию до начала лечения.
Период кормления грудью. Кормление грудью противопоказано при терапии метотрексатом, поскольку метотрексат проникает в грудное молоко и может вызвать интоксикацию у ребенка. Следует прекратить грудное вскармливание до начала лечения.
Дети. Препарат применяют у детей с острым лимфоцитарным лейкозом (в качестве поддерживающей терапии).
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Во время лечения метотрексатом могут возникнуть симптомы со стороны ЦНС, такие как повышенная утомляемость и головокружение, что может влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Метотрексат Орион (Methotrexat Orion)