ЦЕРВАРИКС™Вакцина для профилактики заболеваний, вызываемых вирусом папилломы человека типов 16 и 18

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

суспензия для инъекций 1 доза шприц 0,5 мл, №  1

суспензия для инъекций 1 доза флакон 0,5 мл, №  1

Доза вакцины 0,5 мл содержит:
действующие вещества: 20 мкг вируса папилломы человека тип 16L1 протеин; 20 мкг вируса папилломы тип 18L1 протеин.

№ UA/16310/01/01 от 20.09.2017По рецепту DC

ДИАГНОЗЫ

ХАРАКТЕРИСТИКА

механизм действия. Как было доказано, персистенция онкогенных типов вируса папилломы человека (ВПЧ) является причиной практически всех случаев рака шейки матки во всех регионах мира.

Церварикс — рекомбинантная вакцина, изготовленная из высокоочищенных неинфекционных вирусоподобных частиц основного белка L1 оболочки ВПЧ 16-го и 18-го типов (ВПЧ-16 и -18). Вирусоподобные частицы не содержат вирусной ДНК, поэтому они не могут инфицировать клетки или быть причиной рака данной локализации. В исследованиях на животных показано, что вирусоподобные частицы основного белка L1 вакцины ответственны за развитие гуморального иммунного ответа и формирование клеточной иммунной памяти.

Церварикс содержит адъювант AS04, который в клинических исследованиях продемонстрировал способность вызывать более сильный и продолжительный иммунный ответ по сравнению с вакциной, содержащей те же антигены с гидроксидом алюминия (Al(OH)3) в качестве адъюванта.

Инвазивный рак шейки матки включает плоскоклеточную цервикальную карциному (84%) и аденокарциному (16%, в развитых странах — до 20% по данным программ массовых обследований).

ВПЧ-16 и -18 ответственны за развитие около 70% случаев рака шейки матки, 90% рака ануса и 70% случаев интраэпителиальной неоплазии вульвы (VIN 2/3) и интраэпителиальной неоплазии влагалища (VaIN 2/3) высокой степени, связанной с ВПЧ, во всех регионах мира. Другие онкогенные типы ВПЧ (ВПЧ-31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68) также могут вызывать рак шейки матки. ВПЧ-16 -18, -45 и -31 — это четыре наиболее распространенных типа, выявленные в плоскоклеточной цервикальной карциноме (около 76% случаев) и аденокарциноме (около 91% случаев).

Данные клинических исследований

Доказательства анамнестического ответа (иммунной памяти). Назначение бустерной дозы в среднем через 6,8 года после первой вакцинации вызвало анамнестический иммунный ответ на ВПЧ-16/-18 (при определении методом ELISA и методом нейтрализации псевдовириона) на 7-й день. Через 1 мес после введения ударной дозы, средний геометрический титр (GMT) превышал таковой, который наблюдали через 1 мес после проведения первичного курса вакцинации. Анамнестический иммунный ответ также регистрировали в отношении родственных типов ВПЧ-31 и -45.

Профилактическая эффективность

Клиническая эффективность у женщин в возрасте от 15 до 25 лет. Эффективность вакцины Церварикс оценена в двух контролируемых двойных слепых рандомизированных клинических исследованиях (HPV-001/007 и HPV-008) с участием всего 19 778 лиц женского пола в возрасте 15–25 лет.

Клинические исследования HPV-001/007 проводились в Северной и Латинской Америке. В исследованиях HPV-023 наблюдали пациенток из бразильской когорты 001/007. Критерии включения в исследование: отсутствие ДНК онкогенных типов ВПЧ (ВПЧ-16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, — 66 и -68) в исследуемых образцах шейки матки, сероотрицательный статус в отношении антител к вирусам ВПЧ-16 и -18 и цитологические показатели в норме. Указанные характеристики наблюдали у представителей популяции, не инфицированных онкогенными типами ВПЧ до вакцинации.

Клинические исследования HPV-008 проводили в Северной Америке, Латинской Америке, Европе, Азиатско-Тихоокеанском регионе и Австралии. Полученные до вакцинации образцы тестировали на наличие ДНК онкогенных ВПЧ (ВПЧ-16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66 и -68), также выполняли серологический тест на наличие антител к вирусам ВПЧ-16 и -18. Женщин вакцинировали независимо от основных цитологических показателей, ВПЧ- и ДНК-статуса. Такие характеристики отмечали у представителей популяции, включавшей женщин с подтвержденным инфицированием ВПЧ в прошлом и/или в настоящее время.

Как и в любых исследованиях профилактической эффективности, лица, первично инфицированные ВПЧ определенного типа, не привлекались к оценке эффективности этого типа.

Цервикальную интраэпителиальную неоплазию 2-й (CIN) и 3-й (CIN2+) степени использовали в исследованиях в качестве суррогатного маркера цервикального рака. Персистирующую инфекцию продолжительностью более 6 мес также считали суррогатным маркером цервикального рака. Хотя цервикальная интраэпителиальная неоплазия 1-й (CIN) степени не является суррогатным маркером цервикального рака, это заболевание требует медицинского наблюдения.

Эффективность вакцины против ВПЧ-16/-18 у женщин, не инфицированных онкогенными типами ВПЧ (исследование HPV-001/007/023). Результаты эффективности для гистологических конечных точек, связанных с ВПЧ-16/-18, которые отмечали в исследовании HPV-001/007 (в общей когорте, то есть у женщин, получивших хотя бы одну дозу вакцины), представлены в табл. 1.

Таблица 1. Эффективность вакцины в предотвращении случаев CIN2+ и CIN1+, ассоциированных с ВПЧ-16/-18

Конечная точка ВПЧ-16/-18 Церварикс (n=481) Контроль (соль алюминия) (n=470) Эффективность, % (ДИ 95%)
Количество случаев, n
CIN2+1 0 9 100 (51,3–100)
CIN1+2 0 15 100 (73,4–100)

1Цервикальная интраэпителиальная неоплазия ≥2-го уровня.

2Цервикальная интраэпителиальная неоплазия ≥1-го уровня.

Эффективность против цитологических аномалий, вызванных ВПЧ-16/-18, составляла 96,7% (95% доверительный интервал (ДИ) 87,3–99,6). Эффективность против персистирующей инфекции ВПЧ-16/-18 составляла 98,2% (95% ДИ 89,5–100) и 96,9% (95% ДИ 81,4–99,9) для 6- и 12-месячного определения соответственно.

В исследовании HPV-023 наблюдали лиц (N=437) в течение 9,4 года (примерно 113 мес) введения после первой дозы. В вакцинированной группе новых случаев инфекции или гистопатологических заболеваний, ассоциированных с ВПЧ-16/-18, не было. В группе плацебо отмечено 4 случая 6-месячной персистирующей инфекции, 1 случай 12-месячной персистирующей инфекции и 1 случай CIN1+, связанные с ВПЧ-16/-18.

В дескриптивном факторном анализе исследований HPV-001/007/023 эффективность против инфицирования ВПЧ-16/-18 и 6-месячной персистирующей инфекции составляла 91,0% (95% ДИ 80,3–96,5) и 96,8% (95% ДИ 80,4–99,9) соответственно. Несмотря на наличие признаков продолжающегося воздействия ВПЧ-инфекции у женщин, наблюдавшееся в контрольной группе, доказательств снижения защиты у вакцинированных женщин не было.

Эффективность вакцины у женщин с доказанным наличием инфекции ВПЧ в прошлом и/или в настоящее время (исследование HPV-008).

Профилактическая эффективность против ВПЧ-16/-18 у женщин, не инфицированных ВПЧ-16/-18. В исследовании HPV-008 проведен первичный анализ эффективности когорты, согласно протоколу (КСП) (КСП включает женщин, получивших три дозы вакцины и не инфицированных соответствующим типом ВПЧ на 0-й и 6-й месяц) и общей когорты вакцинированных (ОКВ)-1 (ОКВ-1 включает женщин, получивших хотя бы одну дозу вакцины и не инфицированных соответствующим типом ВПЧ на 0-й месяц). Обе когорты включали женщин с показателями в норме или цитологическими показателями низкого исходного уровня, исключались только женщины с цитологическими показателями (0,5%) высокого уровня.

В исследовании HPV-008 ≈26% женщин имели доказанную инфекцию ВПЧ-16/-18 в прошлом и/или в настоящее время, а <1% женщин были ДНК ВПЧ-положительными на исходном уровне относительно типов ВПЧ-16/-18. Период последующего наблюдения продолжался в среднем 39 мес после введения после первой дозы.

Анализ исследования проводили в конце 4-летнего периода наблюдения (то есть через 48 мес после введения первой дозы) и включал всех лиц из ОКВ-1.

В определенном протоколом анализе эффективность вакцины против CIN1+ и CIN2+, ассоциированных с ВПЧ-16/-18, была статистически значимой в когортах КСП и ОКВ-1.

Дальнейшее исследование установило, что несколько случаев CIN3+, CIN1+ и CIN2+ были вызваны различными онкогенными типами ВПЧ. Чтобы отличить тип (или типы) ВПЧ, которые скорее всего отвечают за заболевание, от временно ассоциированного типа (или типов) ВПЧ использовали выделение типа ВПЧ (исследовательский анализ). Выделение типа ВПЧ — это определение типов ВПЧ с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) хотя бы в одном из двух предоставленных цитологических образцов, кроме типов, выявленных при заболевании. При определении типа ВПЧ, анализ исключает случаи (в группе вакцинированных лиц и контрольной группе), которые не считают причинно связанными с инфекциями ВПЧ-16 или -18, приобретенными в ходе исследования.

Результаты, отмеченные в обоих анализах (то есть в определенном протоколом анализе и выявлении типов ВПЧ), приведены в табл. 2.

Таблица 2. Эффективность вакцины против CIN1+, CIN2+, CIN3+, ассоциированных с ВПЧ-16/-18

Конечная точка ВПЧ-16/-18 Окончательный анализ

исследования

Анализ на конечной стадии

исследования

Церварикс Контрольная группа Эффективность, % (96,1% ДИ) Церварикс Контрольная группа Эффективность, % (95% ДИ)
N n N n N n N n
Анализ согласно протоколу (КСП и ОКВ-1)
CIN3+ КСП1 7344 2 7312 10 80

(0,3–98,1)

7338 2 7305 24 91,7

(66,6–99,1)

ОКВ-12 8040 2 8080 22 90,9

(60,8–99,1)

8068 2 8103 40 95,0

(80,7–99,4)

CIN2+ КСП1 7344 4 7312 56 92,9

(79,9–98,3)

7338 5 7305 97 94,9

(87,7–98,4)

ОКВ-12 8040 5 8080 91 94,5

(86,2–98,4)

8068 6 8103 135 95,6

(90,1–98,4)

CIN1+ КСП1 7344 8 7312 96 91,7

(82,4–96,7)

7338 12 7305 165 92,8

(87,1–96,4)

ОКВ-12 8040 11 8080 135 91,8

(84,5–96,2)

8068 15 8103 210 92,9

(88,0–96,1)

Определение типа ВПЧ (анализ исследования) (КСП и ОКВ-1)
CIN3+ КСП1 7344 0 7312 8 100

(36,4–100)

7338 0 7305 22 100

(81,8–100)

ОКВ-12 8040 0 8080 20 100

(78,1–100)

8068 0 8103 38 100

(89,8–100)

CIN2+ КСП1 7344 1 7312 53 98,1

(88,4–100)

7338 1 7305 92 98,9

(93,8–100)

ОКВ-12 8040 2 8080 87 97,7

(91,0–99,8)

8068 2 8103 128 98,4

(94,3–99,8)

CIN1+ КСП1 7344 2 7312 90 97,8

(91,4–99,8)

7338 3 7305 154 98,1

(94,3–99,6)

ОКВ-12 8040 5 8080 128 96,1

(90,3–98,8)

8068 6 8103 196 97,0

(93,3–98,9)

N — количество женщин в каждой группе; n — количество случаев.

1Три дозы вакцины, ДНК-отрицательные и -сероотрицательные на 0-й месяц и ДНК-отрицательные на 6-й месяц относительно соответствующего типа ВПЧ (ВПЧ-16/-18).

2Как минимум одна доза вакцины, ДНК-отрицательные и -сероотрицательные на 0-й месяц соответствующего типа ВПЧ (ВПЧ-16/-18).

Кроме того, во время окончательного анализа исследования в отдельных случаях показана статистически значимая эффективность вакцины против CIN2+, ассоциированной с ВПЧ-16 и -18, в обеих когортах и в каждом анализе.

Также оценивалась эффективность вакцины против персистенции инфекции на протяжении 6-го и 12-го месяца и цитопатологии (наличие атипичных плоских клеток невыясненного значения (клеток ASCUS)), ассоциированных с ВПЧ-16/-18. Эффективность вакцины против каждой конечной точки была статистически значимой в обеих когортах.

Окончательный анализ исследования:

  • 6-месячная персистенция инфекции: 94,3% (91,5; 96,3) в когорте КСП и 90,2% (87,3; 92,6) — в когорте ОКВ-1;
  • 12-месячная персистенция инфекции: 91,4% (86,1; 95,0) в когорте КСП и 85,3% (79,9; 89,4) — в когорте ОКВ-1;
  • цитологические отклонения (наличие клеток ASCUS) составляли 89,0% (84,9; 92,1) в когорте КСП и 86,7% (82,8; 89,8) — в когорте ОКВ-1.

Анализ на конечной стадии исследования:

  • 6-месячная персистенция инфекции: 94,3% (92,0; 96,1) в когорте КСП и 91,0% (88,5; 93,0) — в когорте ОКВ-1;
  • 12-месячная персистенция инфекции: 92,9% (89,4; 95,4) в когорте КСП и 88,2% (84,5%; 91,2%) — в когорте ОКВ-1;
  • цитологические отклонения (наличие клеток ASCUS): 90,7% (87,8; 93,1) в когорте КСП и 88,6% (85,6; 91,0) — в когорте ОКВ-1.

Во время окончательного анализа в обеих когортах отмечали статистически значимую эффективность вакцины против VIN1+ (вульварной интраэпителиальной неоплазии 1-й степени и более высоких степеней заболевания) или VaIN1+ (вагинальной интраэпителиальной неоплазии 1-й степени и более высоких степеней заболевания), ассоциированных с ВПЧ-16/-18: 80,0% (96,1% ДИ 0,3–98,1) в когорте КСП и 83,2% (96,1% ДИ 20,2–98,4) — в когорте ОКВ-1. В анализе конечного этапа исследования эффективность вакцины против VIN1+ или VaIN1+, ассоциированных с ВПЧ-16/-18, составляла 75,1% (95% ДИ 22,9–94,0) в когорте КСП и 77,7% (95% ДИ 32,4–94,5) — в когорте ОКВ-1.

Выявлено два случая VIN2+ или VaIN2+, ассоциированные с ВПЧ-16 или -18, в группе вакцинации и 7 случаев — в контрольной группе в когорте КСП. Целью исследования не являлась демонстрация разницы между вакциной и контрольной группой для данных конечных точек.

Отсутствуют доказательства защиты от заболеваний, вызванных типами ВПЧ, по которым лица уже были ДНК-положительными на момент включения в исследование. Однако лица, которые до проведения вакцинации уже были инфицированы одним из типов ВПЧ, содержащихся в вакцине, были защищены от клинических заболеваний, обусловленных другим вакцинным типом ВПЧ.

Общее влияние вакцинации на тяжесть заболеваний, вызванных ВПЧ. Общая эффективность вакцины, независимо от типа ДНК ВПЧ, при наличии заболевания и стратифицированная по статусу ДНК ВПЧ и серостатусу на исходном уровне, оценивалась в исследовании HPV-008.

В когортах ОКВ и ОКВ-Н, включавших всех вакцинированных женщин, продемонстрирована эффективность вакцины против CIN3+, CIN2+ и CIN1+ (табл. 3). В этих когортах также выявлено влияние вакцины Церварикс на уменьшение количества случаев локальной терапии на шейке матки (процедура петлевой электроэксцизии, конизация, ножевая или лазерная) (см. табл. 3).

Когорта ОКВ-Н — это подгруппа когорты ОКВ, включающая женщин с нормальными показателями цитологии, которые на исходном уровне были ДНК ВПЧ-отрицательными по 14 онкогенным типам ВПЧ (ВПЧ-16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51,-52, -56, -58, -59, -66, -68) и сероотрицательными по ВПЧ-16 и -18.

Таблица 3. Эффективность вакцины независимо от ДНК типа ВПЧ-заболевания, независимо от первичного серостатуса

Конечная точка ВПЧ-16/-18 Окончательный анализ

исследования

Анализ на конечной стадии

исследования

Церварикс Контрольная группа Эффективность, % (96,1% ДИ) Церварикс Контрольная группа Эффективность, % (95% ДИ)
N n N n N n N n
CIN3+ ОКВ-Н1 5449 3 5436 2 87,0

(54,9–97,7)

5466 3 5452 44 93,2

(78,9–98,7)

ОКВ2 8667 77 8682 116 33,4

(9,1–51,5)

8694 86 8708 158 45,6

(28,8–58,7)

CIN2+ ОКВ-Н1 5449 33 5436 110 70,2

(54,7–80,9)

5466 61 5452 172 64,9

(52,7–74,2)

ОКВ2 8667 224 8682 322 30,4

(16,4–42,1)

8694 287 8708 428 33,1

(22,2–42,6)

CIN1+ ОКВ-Н1 5449 106 5436 211 50,1

(35,9–61,4)

5466 174 5452 346 50,3

(40,2–58,8)

ОКВ2 8667 451 S682 577 21,7

(10,7–31,4)

8694 579 8708 798 27,7

(19,5–35,2)

Локальная цервикальная терапия ОКВ-Н1 5449 26 5436 83 68,8

(50,0–81,2)

5466 43 5452 143 70,2

(57,8–79,3)

ОКВ2 S667 180 8682 240 24,7

(7,4–38,9)

8694 230 8708 344 33,2

(20,8–43,7)

N — количество женщин в каждой группе; n — количество случаев; ОКВ-Н1 — включает всех вакцинированных лиц (получивших хотя бы одну дозу вакцины) с нормальными цитологическими показателями, которые были ДНК ВПЧ-отрицательными к 14 онкогенным типам ВПЧ и сероотрицательными к ВПЧ-16/-18 на исходном уровне; ОКВ2 включает всех вакцинированных лиц (получивших хотя бы одну дозу вакцины).

Профилактическая эффективность против инфицирования типами ВПЧ, отличными от ВПЧ-16/-18. В исследовании HPV-008 эффективность вакцины против 12 онкогенных типов ВПЧ, не содержащихся в вакцине (ВПЧ-31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68), оценивалась в когортах КСП и ОКВ-1.

В окончательном анализе исследования продемонстрирована статистически значимая эффективность вакцины против CIN2+ для всех типов ВПЧ вместе (ВПЧ-31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68), за исключением типов ВПЧ-16/-18, которая составляла 54,0% (96,1% ДИ 34,0–68,4) в когорте КСП и 46,0% (96,1% ДИ 27,0–60,3) — в когорте ОКВ-1. В анализе конечной стадии исследования эффективность вакцины против CIN2+ для всех типов ВПЧ вместе, за исключением типов ВПЧ-16/-18, составляла 46,8% (95% ДИ 30,7–59,4) в когорте КСП и 40,8% (95% ДИ 25,5–53,1) — в когорте ОКВ-1.

В окончательном анализе исследования наблюдали статистически значимую эффективность вакцины против 6-месячной персистенции инфекции и против CIN2+ относительно таких типов ВПЧ:

  • 6-месячная персистирующая инфекция: типы 31, 33, 45 в когорте КСП; типы 31, 33, 45, 51 в когорте ОКВ-1;
  • CIN2+: типы 31, 51, 58 в когорте КСП; типы 31, 33, 35, 51 в когорте ОКВ-1.

В анализе конечной стадии исследования наблюдалось большее число случаев и нижний предел 95% ДИ >0 для типов 31, 33, 45 и 51 в отношении 6-месячной персистенции инфекции и CIN2+ в когортах КСП и ОКВ-1. Для CIN2+ нижний предел 95% ДИ >0 также наблюдалась для типа ВПЧ-39 в когорте КСП и типа ВПЧ-66 в когорте ОКВ-1.

Клиническая эффективность у женщин в возрасте ≥26 лет. Эффективность Церварикс оценивали в рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании III фазы (NPV-015) с привлечением 5777 женщин в возрасте ≥26 лет. Это исследование проводилось в Северной Америке, Латинской Америке, Азиатско-Тихоокеанском регионе и Европе и позволило включить женщин с наличием в анамнезе инфекционных заболеваний, вызванных ВПЧ. Промежуточный анализ проведен по завершению всеми пациентками визита на 48-м месяце исследования.

Первичные анализы эффективности проводились в когорте КСП для определения эффективности и ОКВ.

Эффективность вакцины против первичной комбинированной конечной точки (6-месячной персистирующей инфекции и/или CIN1+), связанной с ВПЧ-16/-18, приведена в табл. 4.

Таблица 4. Эффективность вакцины против 6-месячной персистирующей инфекции и/или CIN1+, связанной с ВПЧ-16/-18, в когортах КСП и ОКВ

Конечная точка ВПЧ-16/-18 КСП1 ОКВ2
Церварикс Контроль Эффективность, % (97,7% ДИ) Церварикс Контроль Эффективность, % (97,7% ДИ)
N=1898 N=1854 N=2772 N=2779  
n n n n  
6М ПИ и/или CIN1+ 7 36 81,1 (52,1–94,0) 90 158 43,9 (23,9–59,0)
6М ПИ и/или CIN1+(HPV TAA) 7 36 81,1 (52,1–94,0) 89 155 43,5 (23,1–58,7)

N — количество человек в каждой группе.

n — количество лиц, у которых отмечался минимум один случай, в каждой группе.

HPV TAA — алгоритм распределения типа ВПЧ.

6М ПИ — 6-месячная персистирующая инфекция.

CIN1+ — CIN1, CIN2, CIN3, аденокарцинома in situ (AIS) или инвазивный рак шейки матки (IСС).

1Три дозы вакцины, ДНК-отрицательные и серологически на 0-м месяце и ДНК-отрицательные на 6-й месяц относительно соответствующего типа ВПЧ (ВПЧ-16/-18).

2Хотя бы одна доза вакцины, несмотря на ВПЧ, ДНК и серологический статус на 0-й месяц. Включает 15% пациентов с заболеваниями/инфекциями, вызванными ВПЧ, в анамнезе.

Эффективность вакцины против 6-месячной персистентной инфекции составила 79,1% (97,7% ДИ [27,6–95,9]) для ВПЧ-31 и 76,9% (97,7% ДИ [18,5–95,6]) — для ВПЧ-45 в группе ОКВ.

Иммуногенность, индуцированная вакциной. Гуморальный иммунный ответ на ВПЧ-16 и -18 измеряли с помощью типоспецифического иммуносорбентного ферментного анализа ELISA, данные которого коррелировали с тестами нейтрализации (включая тест на основе нейтрализации псевдовириона, разработанный Национальным институтом рака США). В клинических исследованиях продемонстрирована транссудация антител из плазмы крови в слизистую оболочку шейки матки.

Иммуногенность, индуцированную тремя дозами вакцины Церварикс, оценивали у 5 тыс. лиц женского пола в возрасте 9–55 лет.

По данным клинических исследований, у 99,9% первично сероотрицательных женщин произошла сероконверсия к типам ВПЧ-16/-18 через 1 мес после введения третьей дозы вакцины. GMT поствакцинального иммуноглобулина был намного выше титра, наблюдавшегося у ранее инфицированных женщин, но освободившихся от ВПЧ-инфекции (естественная инфекция). Женщины (как сероположительные, так и сероотрицательные) на момент введения первой дозы, развивали сходный иммунный ответ на вакцинацию.

Иммуногенность у лиц женского пола в возрасте 15–25 лет. В клиническом исследовании HPV-001/-007 иммунный ответ против ВПЧ-16/-18 изучали на протяжении 76 мес после первой дозы вакцины у лиц женского пола, которым на момент вакцинирования исполнилось 15–25 лет. В исследовании HPV-023 изучение иммунного ответа в подгруппе популяции из исследования HPV-001/007 продолжалось до 9,4 года после первой дозы.

В исследовании HPV-023 100% женщин были сероположительными по отношению к типам ВПЧ-16/-18, по данным анализа ELISA или теста на основе нейтрализации псевдовириона (PBNA), до 9,4 года после первой вакцинации.

GMT поствакцинального иммуноглобулина против ВПЧ-16 и -18 был наиболее высоким на 7-й месяц и снизился до уровня плато с 18-го месяца и, с несущественными отклонениями, сохранялся к концу периода наблюдения (113 мес). На 113-м месяце GMT как для ВПЧ-16, так и для ВПЧ-18 были все еще в 10 раз выше титров, наблюдавшихся у ранее инфицированных женщин, но освободившихся от ВПЧ (естественная инфекция), а 100% женщин были сероположительными к обоим антигенам.

В исследовании HPV-008 иммуногенность 48-го месяца была аналогична иммунному ответу, наблюдавшемуся в исследовании HPV-001/007. Аналогичный профиль кинетики отмечали у нейтрализующих антител.

Сравнение данных эффективности вакцины Церварикс, продемонстрированной у лиц женского пола в возрасте 15–25 лет, с другими возрастными группами. По данным совокупного анализа (HPV-029, — 030 и -048), у 99,7 и 100% девочек в возрасте 9 лет после третьей дозы (на 7-й месяц) состоялась сероконверсия к типам ВПЧ-16 и -18 соответственно, а GMT были в 1,4 и 2,4 раза выше по сравнению с таковыми в возрастных группах женского пола в возрасте 10–14 и 15–25 лет соответственно.

В двух клинических исследованиях (HPV-012, HPV-013), проведенных при участии девочек и подростков в возрасте (10–14 лет), у всех лиц после третьей дозы (на 7-й месяц) состоялась сероконверсия к типам ВПЧ-16 и -18, а GMT были по меньшей мере в 2 раза выше по сравнению с лицами женского пола в возрасте 15–25 лет.

В клиническом исследовании (HPV-070), проведенном с участием девочек в возрасте 9–14 лет, которые придерживались графика 2-й дозы (0-й; 6-й месяц), все лица были сероположительными к типам ВПЧ-16 и -18 после второй дозы (на 7-й месяц). Иммунный ответ после двух доз у девочек в возрасте от 9 до 14 лет оказался не меньшим, чем иммунный ответ после трех доз у лиц женского пола в возрасте от 15 до 25 лет.

На основании данных иммуногенности сделан вывод об эффективности вакцины Церварикс у девушек в возрасте от 9 до 14 лет.

Иммуногенность у женщин в возрасте ≥26 лет. В исследовании фазы III (HPV-015) с привлечением женщин в возрасте ≥26 лет за период наблюдения 48 мес, а именно через 42 мес после завершения полного курса вакцинации, 100 и 99,4% первично сероотрицательных женщин оставались сероположительными к антителам анти-ВПЧ-16 и анти-ВПЧ-18 соответственно. Титры антител достигли пика на 7-м месяце, затем постепенно снижались до 18-го месяца и стабилизировались до 48-го месяца.

В другом клиническом исследовании (HPV-014), проведенном среди женщин в возрасте от 26 до 55 лет (N=362), все пациентки были сероположительными к типам ВПЧ-16/-18 после третьей дозы (на 7-й месяц). Титры антител были ниже у этой группы пациенток по сравнению с женщинами в возрасте 15–25 лет. Однако все пациентки оставались сероположительными к ВПЧ-16, причем все пациентки, за исключением одной, остались сероположительными к ВПЧ-18 в течение фазы последующего наблюдения (до 48-го месяца). При этом уровень антител был выше уровня антител, наблюдавшегося в случае естественной инфекции.

Сравнение иммуногенности Церварикса и вакцины для профилактики заболеваний, вызываемых ВПЧ-6, -11, -16, -18 типа, у женщин в возрасте 18–45 лет. Сравнительное исследование не меньшей эффективности с применением коммерческой вакцины для профилактики заболеваний, вызываемых ВПЧ-6, -11, -16, -18 типа (исследование HPV-010), у женщин в возрасте 18–45 лет, продемонстрировало не меньшую эффективность иммунного ответа, вызываемого вакциной Церварикс для нейтрализующих антител к ВПЧ-16/-18 типа, во всех возрастных группах в течение максимум трех лет после первой вакцинации (табл. 5).

Таблица 5. Оценка не меньшей эффективности* относительно титров нейтрализирующих антител вакцины Церварикс и вакцины для профилактики заболеваний, вызываемых ВПЧ-6, -11, -16, -18 типа, к ВПЧ-16/-18 на 7-й и на 36-й месяц (КСП) в исследовании HPV-010

Период Возраст (лет) Церварикс Вакцина для профилактики заболеваний, вызываемых ВПЧ-6, -11, -16, -18 типа Коэффициент GMT антител вакцины Церварикс/вакцины для профилактики заболеваний, вызываемых ВПЧ-6, -11, -16, -18 типа (97,6% ДИ на 7-й месяц; 95% ДИ на 36-й месяц)
N GMT (ED50) N GMT (ED50)  
7-й месяц ВПЧ-16 18–26 104 36 791,8 103 10 053,1 3,66 (2,56–5,23)
27–35 90 23 907,9 85 4958,4 4,82 (3,28–7,09)
36–45 96 17 301,5 83 7634,4 2,27 (1,52–3,39)
ВПЧ-18 18–26 118 16 486,9 131 2257,9 7,30 (5,14–10,37)
27–35 102 9501,6 101 1043,0 9,11 (6,01–13,82)
36–45 110 9845,5 91 1438,8 6,84 (4,59–10,19)
36-й месяц ВПЧ-16 18–26 60 3844,7 62 653,2 5,89 (3,69–9,39)
27–35 63 1897,6 49 501,7 3,78 (2,39–5,98)
36–45 61 1794,2 57 823,7 2,18 (1,32–3,58)
ВПЧ-18 18–26 64 1593,7 76 127,8 12,47 (7,99–19,45)
27–35 75 942,8 61 101,9 9,25 (5,85–14,64)
36–45 71 903,5 61 103,2 8,76 (5,34–14,35)

ED50 = ожидаемая доза = разведение сыворотки, обеспечивающее уменьшение сигнала на 50% по сравнению с контролем без сыворотки.

GMT = среднее геометрическое титра антител.

N = количество пациентов с поствакцинальными результатами.

Не меньшая эффективность продемонстрирована, когда нижняя граница 97,6% ДИ или 95% ДИ была >0,5.

*Больший иммунный ответ, вызванный вакциной Церварикс, также продемонстрирован за период до 36-го месяца для нейтрализующих антител ВПЧ-16/-18 во всех возрастных группах. Клиническая значимость этого наблюдения неизвестна.

Иммуногенность у ВИЧ-инфицированных женщин

В клиническом исследовании, проведенном при участии 120 ВИЧ-положительных пациенток без клинического проявления заболевания, в возрасте 18–25 лет (60 участниц получили вакцину Церварикс), все женщины, вакцинированные препаратом Церварикс, были сероположительными по отношению к ВПЧ-16 и -18 после третьей дозы (к 7-му месяцу), и сероположительность для 16-го и 18-го типа сохранялась до 12 мес. GMT антител было ниже в этой популяции по сравнению с популяцией ВИЧ-отрицательных пациенток, но в 15 раз превышало уровни антител, регистрируемые при естественной ВПЧ-инфекции. При этом ВИЧ-положительные лица в возрасте 18–25 лет хорошо переносили вакцинацию препаратом Церварикс в течение максимум 6 мес после введения последней дозы вакцины и в течение периода наблюдения, составлявшего 12 мес; вакцина также не влияла на уровень CD4+-лимфоцитов, показатели вирусной нагрузки и клиническую стадию ВИЧ-инфекции.

ПОКАЗАНИЯ

вакцина Церварикс показана для профилактики персистирующей инфекции, предопухолевых поражений (шейки матки, вульвы и влагалища) и рака шейки матки, вызываемого определенными онкогенными типами ВПЧ (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ХАРАКТЕРИСТИКА) у девушек и женщин, начиная с 9-летнего возраста.

ПРИМЕНЕНИЕ

вакцина Церварикс показана для в/м инъекции в область дельтовидной мышцы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Разовая доза вакцины составляет 0,5 мл и является одинаковой для детей и взрослых.

График вакцинации зависит от возраста девочки/женщины.

Начиная с 9-летнего возраста и до 14 лет на момент первой инъекции Церварикс можно применять согласно дву- или трехдозовому графику вакцинации.

Начиная с 15-летнего возраста и старше рекомендуется только трехдозовый график вакцинации.

Первая вакцинация График вакцинации Гибкость графика вакцинации при необходимости
9–14 лет включительно 2-дозовый график:

0,5–13 мес (см. ХАРАКТЕРИСТИКА)

Вторая доза вводится в период между 5-м и 13-м месяцами после первой дозы
≥15 лет 3-дозовый график:

0; 1; 6 мес

Вторая доза вводится в период между 1-м и 2,5-м месяцами после первой дозы.

Третья доза вводится в период между 5-м и 12-м месяцами после первой дозы

Независимо от возраста девушки/женщины в случае введения второй дозы в период до 5 мес после первой дозы всегда назначают третью дозу.

Хотя необходимость введения бустерной дозы не установлена, после применения такой дозы наблюдали анамнестический ответ (см. ХАРАКТЕРИСТИКА).

Лицам, получившим первую дозу вакцины Церварикс, рекомендуется завершить курс иммунизации вакциной Церварикс (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Вакцинация на территории Украины проводится в соответствии с требованиями действующих приказов МЗ Украины, касающихся вакцинопрофилактики.

Рекомендации по применению/использованию

При хранении в шприце/флаконе может образоваться белый осадок с прозрачной бесцветной надосадочной жидкостью. Это не является признаком порчи вакцины.

Перед применением вакцины содержимое шприца/флакона, как перед встряхиванием, так и после него, необходимо осмотреть визуально, проверить на наличие любых посторонних частиц и/или признаков нарушения физических свойств.

В случае выявления каких-либо дефектов необходимо утилизировать данную упаковку с вакциной.

Перед применением вакцину необходимо хорошо встряхнуть.

Инструкция по применению вакцины в предварительно заполненном шприце

1. Открутите защитный колпачок шприца, поворачивая его против часовой стрелки (при этом следует удерживать шприц за цилиндр, избегая контакта с поршнем шприца).

2. Крутящим движением по часовой стрелке соедините иглу со шприцем до момента, когда вы ощутите их защелкивание друг на друге.

3. Удалите защитный колпачок с иглы (в отдельных случаях он может быть туго закреплен на игле).

4. Введите вакцину.

Дети. Вакцина Церварикс не рекомендуется для применения у девочек в возрасте младше 9 лет в связи с отсутствием данных о безопасности и иммуногенности в этой возрастной группе (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Церварикс нельзя назначать лицам с известной повышенной чувствительностью к действующим веществам или какому-либо компоненту вакцины.

Тяжелые осложнения от предыдущей дозы вакцины Церварикс в виде анафилактической реакции.

Введение вакцины Церварикс следует отложить для лиц с лихорадкой. Однако наличие незначительных инфекций, таких как простуда, не должно приводить к отсрочиванию вакцинации.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

данные клинических исследований. В клинических исследованиях около 45 тыс. доз вакцины Церварикс были введены ≈16 тыс. лиц в возрасте 9–72 лет. Проводили постоянное наблюдение участников для оценки безопасности применения вакцины.

Наиболее распространенной реакцией, выявленной после введения вакцины, была боль в месте инъекции, отмечаемая после введения 78% всех доз. Большинство реакций были слабо или умеренно выраженными и быстро исчезали.

Побочные реакции, которые могут быть связаны с вакцинацией, распределены по следующим группам: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000).

Инфекции и инвазии: нечасто — инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; нечасто — головокружение.

Со стороны пищеварительного тракта: часто — желудочно-кишечные нарушения, включая тошноту, рвоту, диарею и боль в животе.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — зуд, кожная сыпь, крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — миалгия; часто — артралгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — реакции в месте введения, включая боль, гиперемию, отек; общая утомляемость; часто — лихорадка (≥38 °C); нечасто — другие реакции в месте введения, такие как индурация, местная парестезия.

Данные постмаркетингового применения

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: нечасто — лимфаденопатия.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко — аллергические реакции (включая анафилактические и анафилактоидные), ангионевротический отек (отек Квинке).

Нарушения со стороны нервной системы: редко — потеря сознания или вазовагальная реакция на инъекционное введение, которое иногда сопровождается тонико-клоническими движениями (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

в соответствии с требованиями медицинской практики, перед вакцинацией рекомендуется собрать анамнез пациента (обращая особое внимание на последствия предыдущей вакцинации и возможное возникновение побочных реакций) и провести медицинский осмотр.

Как и при применении других инъекционных вакцин, места проведения прививок должны быть обеспечены наличием медицинских средств и лекарственных препаратов для оказания медицинской помощи в случае возникновения редких проявлений анафилактических реакций. Поэтому пациенты должны находиться под наблюдением не менее 30 мин после вакцинации.

Явление синкопе (обморока) может возникать после или даже до вакцинации как психогенный ответ на инъекцию иглой.

Это может сопровождаться несколькими неврологическими симптомами, такими как нарушение зрения, парестезии и тонико-клонические движения конечностей во время восстановления. Поэтому важно обеспечить условия во избежание возможного травматизма пациента при потере сознания.

Церварикс ни в коем случае нельзя вводить внутрисосудисто или внутрикожно. Данные о п/к введении вакцины Церварикс отсутствуют.

Как и для других вакцин, применяемых в/м, Церварикс следует назначать с осторожностью пациентам с тромбоцитопенией или любым нарушением свертывания крови, поскольку у этих лиц может возникнуть кровотечение после в/м введения.

Как и для других вакцин, защитный иммунный ответ может быть получен не у всех вакцинированных.

Церварикс является профилактической вакциной. Она не предназначена для предотвращения прогрессирования имеющихся на момент вакцинации заболеваний, вызванных ВПЧ. Церварикс не обеспечивает защиту против всех онкогенных типов ВПЧ (см. ХАРАКТЕРИСТИКА). Церварикс обеспечивает защиту только против заболеваний, вызванных ВПЧ-16 и -18, и, в некоторой степени, против заболеваний, вызванных некоторыми другими онкогенными типами ВПЧ (см. ХАРАКТЕРИСТИКА). Поэтому следует соблюдать соответствующие меры безопасности для профилактики заболеваний, передающихся половым путем.

Вакцинация является первичной профилактикой и не отменяет регулярных профилактических осмотров и скрининга рака шейки матки (SVC) (вторичной профилактики) и угрозы относительно влияния ВПЧ и заболеваний, передающихся половым путем.

Кроме пациентов с наличием симптомов ВИЧ и относительно которых имеется ограниченная информация (см. ХАРАКТЕРИСТИКА), данные по применению вакцины Церварикс у пациентов с нарушением иммунной реакции, например у пациентов, получающих иммуносупрессивное лечение, отсутствуют. Для этой группы больных ожидаемый иммунологический ответ после вакцинации может быть не получен.

Продолжительность защитной реакции полностью не определена. Продолжительную защитную эффективность отмечали в течение 9,4 года после введения первой дозы. Долгосрочные исследования по изучению продолжительности защитной эффективности вакцины продолжаются (см. ХАРАКТЕРИСТИКА).

Данные по безопасности, иммуногенности и эффективности относительно взаимозаменяемости вакцины Церварикс с другими ВПЧ-вакцинами не получены.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.

Беременность. Специальных исследований по изучению применения вакцины у беременных не проводили.

Данные относительно беременных, полученные в ходе клинических исследований, из регистров беременностей и эпидемиологических исследований, свидетельствуют о том, что применение вакцины Церварикс не изменяет риска развития патологии у новорожденных, включая врожденные дефекты. Данных недостаточно, чтобы сделать вывод о том, влияет ли применение вакцины Церварикс на риск самопроизвольного аборта.

Однако в ходе программы клинических исследований зарегистрировано в общей сложности 10 476 беременностей, включая 5387 беременностей у женщин, вакцинированных Цервариксом. В целом результаты беременностей (например новорожденные без патологий, новорожденные с наличием патологий, включая врожденные дефекты, преждевременные роды и самопроизвольные аборты) были идентичными между группами вакцинированных и невакцинированных женщин.

Влияние вакцины Церварикс на эмбриональное/фетальное, перинатальное и послеродовое выживание и развитие оценивали у крыс. Эти экспериментальные исследования не выявили прямого или опосредованного неблагоприятного влияния на фертильность, беременность, эмбриональное развитие, роды или послеродовое развитие.

Женщинам, которые забеременели или пытаются забеременеть, рекомендуется отложить вакцинацию до окончания беременности.

Кормление грудью. В клинических исследованиях влияние вакцины Церварикс на детей при ее применении кормящими грудью не изучали.

Церварикс следует назначать в период кормления детей грудным молоком только тогда, когда возможная польза от вакцинации превышает вероятный риск.

По данным серологических исследований на крысах можно предположить наличие передачи антител против ВПЧ-16 и -18 с грудным молоком во время лактации. Тем не менее неизвестно, экскретируются ли индуцированные вакциной антитела в грудное молоко у человека.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследования о влиянии вакцины Церварикс на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Однако некоторые побочные реакции могут временно влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

во всех клинических исследованиях не участвовали лица, получившие иммуноглобулин или препараты крови в течение 3 мес до введения первой дозы вакцины.

Применение с другими вакцинами. Церварикс можно одновременно применять с любой из нижеприведенных вакцин: для профилактики дифтерии, столбняка и коклюша (ацеллюлярный компонент) со сниженным содержимым антигена (dTpa), инактивированной полиовирусной вакциной (IPV) и комбинированной вакциной dTpa-IPV, вакциной (инактивированной) для профилактики гепатита A (HepA), вакциной (рекомбинантной) для профилактики гепатита B (HepB) и комбинированной вакциной для профилактики гепатитов A и B (HepA-HepB).

Применение вакцины Церварикс одновременно с вакциной Твинрикс (комбинированной вакциной для профилактики гепатита А и В) не выявило клинически значимого взаимодействия на продукцию антител к антигенам ВПЧ и гепатита А. Среднее геометрическое титра антител к гепатиту В было ниже при одновременном применении, но клиническая значимость этого наблюдения неизвестна, поскольку показатели серопротекции остались неизмененными. Количественное отношение вакцинированных, у которых уровень антител к гепатиту В ≥10 мМЕ/мл, составило 98,3% при одновременной вакцинации и 100% — при вакцинации вакциной Твинрикс отдельно. Аналогичные результаты наблюдали при одновременном применении вакцин Церварикс и Энджерикс В, когда 97,9% вакцинированных достигли уровня антител к гепатиту B ≥10 мМЕ/мл, по сравнению с 100% при вакцинации вакциной Энджерикс В отдельно.

Если Церварикс вводят одновременно с другими инъекционными вакцинами, их обязательно следует вводить в разные участки для инъекций.

С гормональными контрацептивами. Около 60% женщин, получавших Церварикс в клинических исследованиях, принимали гормональные контрацептивы. Свидетельств того, что гормональные контрацептивы могут влиять на эффективность вакцины Церварикс, нет.

С системными иммуносупрессивными препаратами. Как и при применении других вакцин, можно ожидать, что у больных, принимающих иммуносупрессивные препараты, адекватная реакция на вакцину может быть не получена.

Несовместимость. Из-за отсутствия исследований совместимости, этот лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

сообщений о случаях передозировки не было.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

при температуре 2–8 °C (в холодильнике). Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте.

Не замораживать; не использовать, если вакцина была заморожена.

Церварикс следует применить сразу после извлечения из холодильника.

Однако в случае временного хранения вакцины вне холодильника экспериментальные данные показали, что монодоза вакцины остается стабильной, если хранится при температуре 8–25 °C до 3 сут, при температуре 25–37 °C — до 1 сут.

Вакцину Церварикс необходимо транспортировать с соблюдением правил холодовой цепи.

Информация для профессиональной деятельности медицинских и фармацевтических работников.

Полную инструкцию по медицинскому применению препарата Вы можете получить, обратившись в ООО «ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалс Украина»: 02152, Киев, просп. Павла Тычины, 1В, тел.: (044) 585-51-85, факс: (044) 585-51-86, www.ua.gsk.com. Сообщить о нежелательном явлении Вы можете в ООО «ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалс Украина» по тел.: (044) 585-51-85 или e-mail: oax70065@gsk.com, сообщить о жалобе на качество препарата Вы можете по тел.: (044) 585-51-85, +38 (050) 381-43-49 или е-mail: ua.complaints@gsk.com

UA/CER/0006/18.12.20

Дата добавления: 25.06.2019 г. Версия для печати

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой

Цены на ЦЕРВАРИКС™
Вакцина для профилактики заболеваний, вызываемых вирусом папилломы человека типов 16 и 18
в городах Украины

Днепр 950 грн./уп.

сусп. д/ин. 1 доза шприц 0.5 мл № 1, GlaxoSmithKline Biologicals S.A. ..... 950 грн./уп.
«АПТЕКИ МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ» Днепропетровск, просп. Калнышевского Петра, 6, тел.: +380562355187

Киев 967.6 грн./уп.

сусп. д/ин. 1 доза шприц 0.5 мл № 1, GlaxoSmithKline Biologicals S.A. ..... 966.25 грн./уп.
«СИТИ-ФАРМ» Киев, ул. Мациевича Левка, 12, тел.: +380662774737

Одесса 1094.4 грн./уп.

сусп. д/ин. 1 доза шприц 0.5 мл № 1, GlaxoSmithKline Biologicals S.A. ..... 1094.4 грн./уп.
«АПТЕКА ДОБРОГО ДНЯ» Одесса, ул. Филатова Академика, 2, тел.: +380487182553

Developed by Maxim Levchenko