механизм действия. Как было доказано, персистенция онкогенных типов вируса папилломы человека (ВПЧ) является причиной практически всех случаев рака шейки матки во всех регионах мира.
Церварикс — рекомбинантная вакцина, изготовленная из высокоочищенных неинфекционных вирусоподобных частиц основного белка L1 оболочки ВПЧ 16-го и 18-го типов (ВПЧ-16 и -18). Вирусоподобные частицы не содержат вирусной ДНК, поэтому они не могут инфицировать клетки или быть причиной рака данной локализации. В исследованиях на животных показано, что вирусоподобные частицы основного белка L1 вакцины ответственны за развитие гуморального иммунного ответа и формирование клеточной иммунной памяти.
Церварикс содержит адъювант AS04, который в клинических исследованиях продемонстрировал способность вызывать более сильный и продолжительный иммунный ответ по сравнению с вакциной, содержащей те же антигены с гидроксидом алюминия (Al(OH)₃) в качестве адъюванта.
Инвазивный рак шейки матки включает плоскоклеточную цервикальную карциному (84%) и аденокарциному (16%, в развитых странах — до 20% по данным программ массовых обследований).
ВПЧ-16 и -18 ответственны за развитие около 70% случаев рака шейки матки, 90% рака ануса и 70% случаев интраэпителиальной неоплазии вульвы (VIN 2/3) и интраэпителиальной неоплазии влагалища (VaIN 2/3) высокой степени, связанной с ВПЧ, во всех регионах мира. Другие онкогенные типы ВПЧ (ВПЧ-31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68) также могут вызывать рак шейки матки. ВПЧ-16 -18, -45 и -31 — это четыре наиболее распространенных типа, выявленные в плоскоклеточной цервикальной карциноме (около 76% случаев) и аденокарциноме (около 91% случаев).
Данные клинических исследований
Доказательства анамнестического ответа (иммунной памяти). Назначение бустерной дозы в среднем через 6,8 года после первой вакцинации вызвало анамнестический иммунный ответ на ВПЧ-16/-18 (при определении методом ELISA и методом нейтрализации псевдовириона) на 7-й день. Через 1 мес после введения ударной дозы, средний геометрический титр (GMT) превышал таковой, который наблюдали через 1 мес после проведения первичного курса вакцинации. Анамнестический иммунный ответ также регистрировали в отношении родственных типов ВПЧ-31 и -45.
Профилактическая эффективность
Клиническая эффективность у женщин в возрасте от 15 до 25 лет. Эффективность вакцины Церварикс оценена в двух контролируемых двойных слепых рандомизированных клинических исследованиях (HPV-001/007 и HPV-008) с участием всего 19 778 лиц женского пола в возрасте 15–25 лет.
Клинические исследования HPV-001/007 проводились в Северной и Латинской Америке. В исследованиях HPV-023 наблюдали пациенток из бразильской когорты 001/007. Критерии включения в исследование: отсутствие ДНК онкогенных типов ВПЧ (ВПЧ-16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, - 66 и -68) в исследуемых образцах шейки матки, сероотрицательный статус в отношении антител к вирусам ВПЧ-16 и -18 и цитологические показатели в норме. Указанные характеристики наблюдали у представителей популяции, не инфицированных онкогенными типами ВПЧ до вакцинации.
Клинические исследования HPV-008 проводили в Северной Америке, Латинской Америке, Европе, Азиатско-Тихоокеанском регионе и Австралии. Полученные до вакцинации образцы тестировали на наличие ДНК онкогенных ВПЧ (ВПЧ-16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66 и -68), также выполняли серологический тест на наличие антител к вирусам ВПЧ-16 и -18. Женщин вакцинировали независимо от основных цитологических показателей, ВПЧ- и ДНК-статуса. Такие характеристики отмечали у представителей популяции, включавшей женщин с подтвержденным инфицированием ВПЧ в прошлом и/или в настоящее время.
Как и в любых исследованиях профилактической эффективности, лица, первично инфицированные ВПЧ определенного типа, не привлекались к оценке эффективности этого типа.
Цервикальную интраэпителиальную неоплазию 2-й (CIN) и 3-й (CIN2+) степени использовали в исследованиях в качестве суррогатного маркера цервикального рака. Персистирующую инфекцию продолжительностью более 6 мес также считали суррогатным маркером цервикального рака. Хотя цервикальная интраэпителиальная неоплазия 1-й (CIN) степени не является суррогатным маркером цервикального рака, это заболевание требует медицинского наблюдения.
Эффективность вакцины против ВПЧ-16/-18 у женщин, не инфицированных онкогенными типами ВПЧ (исследование HPV-001/007/023). Результаты эффективности для гистологических конечных точек, связанных с ВПЧ-16/-18, которые отмечали в исследовании HPV-001/007 (в общей когорте, то есть у женщин, получивших хотя бы одну дозу вакцины), представлены в табл. 1.
Таблица 1. Эффективность вакцины в предотвращении случаев CIN2+ и CIN1+, ассоциированных с ВПЧ-16/-18

Конечная точка ВПЧ-16/-18	Церварикс (n=481)	Контроль (соль алюминия) (n=470)	Эффективность, % (ДИ 95%)
Конечная точка ВПЧ-16/-18	Количество случаев, n		Эффективность, % (ДИ 95%)
CIN2+¹	0	9	100 (51,3–100)
CIN1+²	0	15	100 (73,4–100)

¹Цервикальная интраэпителиальная неоплазия ≥2-го уровня.
²Цервикальная интраэпителиальная неоплазия ≥1-го уровня.
Эффективность против цитологических аномалий, вызванных ВПЧ-16/-18, составляла 96,7% (95% доверительный интервал (ДИ) 87,3–99,6). Эффективность против персистирующей инфекции ВПЧ-16/-18 составляла 98,2% (95% ДИ 89,5–100) и 96,9% (95% ДИ 81,4–99,9) для 6- и 12-месячного определения соответственно.
В исследовании HPV-023 наблюдали лиц (N=437) в течение 9,4 года (примерно 113 мес) введения после первой дозы. В вакцинированной группе новых случаев инфекции или гистопатологических заболеваний, ассоциированных с ВПЧ-16/-18, не было. В группе плацебо отмечено 4 случая 6-месячной персистирующей инфекции, 1 случай 12-месячной персистирующей инфекции и 1 случай CIN1+, связанные с ВПЧ-16/-18.
В дескриптивном факторном анализе исследований HPV-001/007/023 эффективность против инфицирования ВПЧ-16/-18 и 6-месячной персистирующей инфекции составляла 91,0% (95% ДИ 80,3–96,5) и 96,8% (95% ДИ 80,4–99,9) соответственно. Несмотря на наличие признаков продолжающегося воздействия ВПЧ-инфекции у женщин, наблюдавшееся в контрольной группе, доказательств снижения защиты у вакцинированных женщин не было.
Эффективность вакцины у женщин с доказанным наличием инфекции ВПЧ в прошлом и/или в настоящее время (исследование HPV-008).
Профилактическая эффективность против ВПЧ-16/-18 у женщин, не инфицированных ВПЧ-16/-18. В исследовании HPV-008 проведен первичный анализ эффективности когорты, согласно протоколу (КСП) (КСП включает женщин, получивших три дозы вакцины и не инфицированных соответствующим типом ВПЧ на 0-й и 6-й месяц) и общей когорты вакцинированных (ОКВ)-1 (ОКВ-1 включает женщин, получивших хотя бы одну дозу вакцины и не инфицированных соответствующим типом ВПЧ на 0-й месяц). Обе когорты включали женщин с показателями в норме или цитологическими показателями низкого исходного уровня, исключались только женщины с цитологическими показателями (0,5%) высокого уровня.
В исследовании HPV-008 ≈26% женщин имели доказанную инфекцию ВПЧ-16/-18 в прошлом и/или в настоящее время, а <1% женщин были ДНК ВПЧ-положительными на исходном уровне относительно типов ВПЧ-16/-18.
Окончательный анализ испытания HPV-008 был инициирован событием, то есть выполнялся, когда в когорте КСП накапливалось не менее 36 случаев CIN2+, ассоциированных с ВПЧ-16/18. Период последующего наблюдения продолжался в среднем 39 мес после введения после первой дозы.
Анализ исследования проводили в конце 4-летнего периода наблюдения (то есть через 48 мес после введения первой дозы) и включал всех лиц из ОКВ-1.
В определенном протоколом анализе эффективность вакцины против CIN1+ и CIN2+, ассоциированных с ВПЧ-16/-18, была статистически значимой в когортах КСП и ОКВ-1.
Дальнейшее исследование установило, что несколько случаев CIN3+, CIN1+ и CIN2+ были вызваны различными онкогенными типами ВПЧ. Чтобы отличить тип (или типы) ВПЧ, которые скорее всего отвечают за заболевание, от временно ассоциированного типа (или типов) ВПЧ использовали выделение типа ВПЧ (исследовательский анализ). Выделение типа ВПЧ — это определение типов ВПЧ с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) хотя бы в одном из двух предоставленных цитологических образцов, кроме типов, выявленных при заболевании. При определении типа ВПЧ, анализ исключает случаи (в группе вакцинированных лиц и контрольной группе), которые не считают причинно связанными с инфекциями ВПЧ-16 или -18, приобретенными в ходе исследования.
Результаты, отмеченные в обоих анализах (то есть в определенном протоколом анализе и выявлении типов ВПЧ), приведены в табл. 2.
Таблица 2. Эффективность вакцины против CIN1+, CIN2+, CIN3+, ассоциированных с ВПЧ-16/-18

Конечная точка ВПЧ-16/-18		Окончательный анализ исследования					Анализ на конечной стадии исследования
		Церварикс		Контрольная группа		Эффективность, % (96,1% ДИ)	Церварикс		Контрольная группа		Эффективность, % (95% ДИ)
		N	n	N	n	Эффективность, % (96,1% ДИ)	N	n	N	n	Эффективность, % (95% ДИ)
Анализ согласно протоколу (КСП и ОКВ-1)
CIN3+	КСП¹	7344	2	7312	10	80 (0,3–98,1)	7338	2	7305	24	91,7 (66,6–99,1)
CIN3+	ОКВ-1²	8040	2	8080	22	90,9 (60,8–99,1)	8068	2	8103	40	95,0 (80,7–99,4)
CIN2+	КСП¹	7344	4	7312	56	92,9 (79,9–98,3)	7338	5	7305	97	94,9 (87,7–98,4)
CIN2+	ОКВ-1²	8040	5	8080	91	94,5 (86,2–98,4)	8068	6	8103	135	95,6 (90,1–98,4)
CIN1+	КСП¹	7344	8	7312	96	91,7 (82,4–96,7)	7338	12	7305	165	92,8 (87,1–96,4)
CIN1+	ОКВ-1²	8040	11	8080	135	91,8 (84,5–96,2)	8068	15	8103	210	92,9 (88,0–96,1)
Определение типа ВПЧ (анализ исследования) (КСП и ОКВ-1)
CIN3+	КСП¹	7344	0	7312	8	100 (36,4–100)	7338	0	7305	22	100 (81,8–100)
CIN3+	ОКВ-1²	8040	0	8080	20	100 (78,1–100)	8068	0	8103	38	100 (89,8–100)
CIN2+	КСП¹	7344	1	7312	53	98,1 (88,4–100)	7338	1	7305	92	98,9 (93,8–100)
CIN2+	ОКВ-1²	8040	2	8080	87	97,7 (91,0–99,8)	8068	2	8103	128	98,4 (94,3–99,8)
CIN1+	КСП¹	7344	2	7312	90	97,8 (91,4–99,8)	7338	3	7305	154	98,1 (94,3–99,6)
CIN1+	ОКВ-1²	8040	5	8080	128	96,1 (90,3–98,8)	8068	6	8103	196	97,0 (93,3–98,9)

N — количество женщин в каждой группе; n — количество случаев.
¹Три дозы вакцины, ДНК-отрицательные и -сероотрицательные на 0-й месяц и ДНК-отрицательные на 6-й месяц относительно соответствующего типа ВПЧ (ВПЧ-16/-18).
²Как минимум одна доза вакцины, ДНК-отрицательные и -сероотрицательные на 0-й месяц соответствующего типа ВПЧ (ВПЧ-16/-18).
Кроме того, во время окончательного анализа исследования в отдельных случаях показана статистически значимая эффективность вакцины против CIN2+, ассоциированной с ВПЧ-16 и -18, в обеих когортах и в каждом анализе.
Также оценивалась эффективность вакцины против персистенции инфекции на протяжении 6-го и 12-го месяца и цитопатологии (наличие атипичных плоских клеток невыясненного значения (клеток ASCUS)), ассоциированных с ВПЧ-16/-18. Эффективность вакцины против каждой конечной точки была статистически значимой в обеих когортах.
Окончательный анализ исследования:

6-месячная персистенция инфекции: 94,3% (91,5; 96,3) в когорте КСП и 90,2% (87,3; 92,6) — в когорте ОКВ-1;
12-месячная персистенция инфекции: 91,4% (86,1; 95,0) в когорте КСП и 85,3% (79,9; 89,4) — в когорте ОКВ-1;
цитологические отклонения (наличие клеток ASCUS) составляли 89,0% (84,9; 92,1) в когорте КСП и 86,7% (82,8; 89,8) — в когорте ОКВ-1.

Анализ на конечной стадии исследования:

6-месячная персистенция инфекции: 94,3% (92,0; 96,1) в когорте КСП и 91,0% (88,5; 93,0) — в когорте ОКВ-1;
12-месячная персистенция инфекции: 92,9% (89,4; 95,4) в когорте КСП и 88,2% (84,5%; 91,2%) — в когорте ОКВ-1;
цитологические отклонения (наличие клеток ASCUS): 90,7% (87,8; 93,1) в когорте КСП и 88,6% (85,6; 91,0) — в когорте ОКВ-1.

Во время окончательного анализа в обеих когортах отмечали статистически значимую эффективность вакцины против VIN1+ (вульварной интраэпителиальной неоплазии 1-й степени и более высоких степеней заболевания) или VaIN1+ (вагинальной интраэпителиальной неоплазии 1-й степени и более высоких степеней заболевания), ассоциированных с ВПЧ-16/-18: 80,0% (96,1% ДИ 0,3–98,1) в когорте КСП и 83,2% (96,1% ДИ 20,2–98,4) — в когорте ОКВ-1. В анализе конечного этапа исследования эффективность вакцины против VIN1+ или VaIN1+, ассоциированных с ВПЧ-16/-18, составляла 75,1% (95% ДИ 22,9–94,0) в когорте КСП и 77,7% (95% ДИ 32,4–94,5) — в когорте ОКВ-1.
Выявлено два случая VIN2+ или VaIN2+, ассоциированные с ВПЧ-16 или -18, в группе вакцинации и 7 случаев — в контрольной группе в когорте КСП. Целью исследования не являлась демонстрация разницы между вакциной и контрольной группой для данных конечных точек.
Отсутствуют доказательства защиты от заболеваний, вызванных типами ВПЧ, по которым лица уже были ДНК-положительными на момент включения в исследование. Однако лица, которые до проведения вакцинации уже были инфицированы одним из типов ВПЧ, содержащихся в вакцине, были защищены от клинических заболеваний, обусловленных другим вакцинным типом ВПЧ.
Общее влияние вакцинации на тяжесть заболеваний, вызванных ВПЧ. Общая эффективность вакцины, независимо от типа ДНК ВПЧ, при наличии заболевания и стратифицированная по статусу ДНК ВПЧ и серостатусу на исходном уровне, оценивалась в исследовании HPV-008.
В когортах ОКВ и ОКВ-Н, включавших всех вакцинированных женщин, продемонстрирована эффективность вакцины против CIN3+, CIN2+ и CIN1+ (табл. 3). В этих когортах также выявлено влияние вакцины Церварикс на уменьшение количества случаев локальной терапии на шейке матки (процедура петлевой электроэксцизии, конизация, ножевая или лазерная) (см. табл. 3).
Когорта ОКВ-Н — это подгруппа когорты ОКВ, включающая женщин с нормальными показателями цитологии, которые на исходном уровне были ДНК ВПЧ-отрицательными по 14 онкогенным типам ВПЧ (ВПЧ-16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51,-52, -56, -58, -59, -66, -68) и сероотрицательными по ВПЧ-16 и -18.
Таблица 3. Эффективность вакцины независимо от ДНК типа ВПЧ-заболевания, независимо от первичного серостатуса

Конечная точка ВПЧ-16/-18		Окончательный анализ исследования					Анализ на конечной стадии исследования
		Церварикс		Контрольная группа		Эффективность, % (96,1% ДИ)	Церварикс		Контрольная группа		Эффективность, % (95% ДИ)
		N	n	N	n	Эффективность, % (96,1% ДИ)	N	n	N	n	Эффективность, % (95% ДИ)
CIN3+	ОКВ-Н¹	5449	3	5436	2	87,0 (54,9–97,7)	5466	3	5452	44	93,2 (78,9–98,7)
CIN3+	ОКВ²	8667	77	8682	116	33,4 (9,1–51,5)	8694	86	8708	158	45,6 (28,8–58,7)
CIN2+	ОКВ-Н¹	5449	33	5436	110	70,2 (54,7–80,9)	5466	61	5452	172	64,9 (52,7–74,2)
CIN2+	ОКВ²	8667	224	8682	322	30,4 (16,4–42,1)	8694	287	8708	428	33,1 (22,2–42,6)
CIN1+	ОКВ-Н¹	5449	106	5436	211	50,1 (35,9–61,4)	5466	174	5452	346	50,3 (40,2–58,8)
CIN1+	ОКВ²	8667	451	S682	577	21,7 (10,7–31,4)	8694	579	8708	798	27,7 (19,5–35,2)
Локальная цервикальная терапия	ОКВ-Н¹	5449	26	5436	83	68,8 (50,0–81,2)	5466	43	5452	143	70,2 (57,8–79,3)
Локальная цервикальная терапия	ОКВ²	S667	180	8682	240	24,7 (7,4–38,9)	8694	230	8708	344	33,2 (20,8–43,7)

N — количество женщин в каждой группе; n — количество случаев; ОКВ-Н¹ — включает всех вакцинированных лиц (получивших хотя бы одну дозу вакцины) с нормальными цитологическими показателями, которые были ДНК ВПЧ-отрицательными к 14 онкогенным типам ВПЧ и сероотрицательными к ВПЧ-16/-18 на исходном уровне; ОКВ² включает всех вакцинированных лиц (получивших хотя бы одну дозу вакцины).
Профилактическая эффективность против инфицирования типами ВПЧ, отличными от ВПЧ-16/-18. В исследовании HPV-008 эффективность вакцины против 12 онкогенных типов ВПЧ, не содержащихся в вакцине (ВПЧ-31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68), оценивалась в когортах КСП и ОКВ-1.
В окончательном анализе исследования продемонстрирована статистически значимая эффективность вакцины против CIN2+ для всех типов ВПЧ вместе (ВПЧ-31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68), за исключением типов ВПЧ-16/-18, которая составляла 54,0% (96,1% ДИ 34,0–68,4) в когорте КСП и 46,0% (96,1% ДИ 27,0–60,3) — в когорте ОКВ-1. В анализе конечной стадии исследования эффективность вакцины против CIN2+ для всех типов ВПЧ вместе, за исключением типов ВПЧ-16/-18, составляла 46,8% (95% ДИ 30,7–59,4) в когорте КСП и 40,8% (95% ДИ 25,5–53,1) — в когорте ОКВ-1.
В окончательном анализе исследования наблюдали статистически значимую эффективность вакцины против 6-месячной персистенции инфекции и против CIN2+ относительно таких типов ВПЧ:

6-месячная персистирующая инфекция: типы 31, 33, 45 в когорте КСП; типы 31, 33, 45, 51 в когорте ОКВ-1;
CIN2+: типы 31, 51, 58 в когорте КСП; типы 31, 33, 35, 51 в когорте ОКВ-1.

В анализе конечной стадии исследования наблюдалось большее число случаев и нижний предел 95% ДИ >0 для типов 31, 33, 45 и 51 в отношении 6-месячной персистенции инфекции и CIN2+ в когортах КСП и ОКВ-1. Для CIN2+ нижний предел 95% ДИ >0 также наблюдалась для типа ВПЧ-39 в когорте КСП и типа ВПЧ-66 в когорте ОКВ-1.
Клиническая эффективность у женщин в возрасте ≥26 лет. Эффективность Церварикс оценивали в рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании III фазы (NPV-015) с привлечением 5777 женщин в возрасте ≥26 лет. Это исследование проводилось в Северной Америке, Латинской Америке, Азиатско-Тихоокеанском регионе и Европе и позволило включить женщин с наличием в анамнезе инфекционных заболеваний, вызванных ВПЧ. Промежуточный анализ проведен по завершению всеми пациентками визита на 48-м месяце исследования.
Первичные анализы эффективности проводились в когорте КСП для определения эффективности и ОКВ.
Эффективность вакцины против первичной комбинированной конечной точки (6-месячной персистирующей инфекции и/или CIN1+), связанной с ВПЧ-16/-18, приведена в табл. 4.
Таблица 4. Эффективность вакцины против 6-месячной персистирующей инфекции и/или CIN1+, связанной с ВПЧ-16/-18, в когортах КСП и ОКВ

Конечная точка ВПЧ-16/-18	КСП¹			ОКВ²
	Церварикс	Контроль	Эффективность, % (97,7% ДИ)	Церварикс	Контроль	Эффективность, % (97,7% ДИ)
	N=1898	N=1854		N=2772	N=2779
	n	n		n	n
6М ПИ и/или CIN1+	7	36	81,1 (52,1–94,0)	90	158	43,9 (23,9–59,0)
6М ПИ и/или CIN1+(HPV TAA)	7	36	81,1 (52,1–94,0)	89	155	43,5 (23,1–58,7)

N — количество человек в каждой группе.
n — количество лиц, у которых отмечался минимум один случай, в каждой группе.
HPV TAA — алгоритм распределения типа ВПЧ.
6М ПИ — 6-месячная персистирующая инфекция.
CIN1+ — CIN1, CIN2, CIN3, аденокарцинома in situ (AIS) или инвазивный рак шейки матки (IСС).
¹Три дозы вакцины, ДНК-отрицательные и серологически на 0-м месяце и ДНК-отрицательные на 6-й месяц относительно соответствующего типа ВПЧ (ВПЧ-16/-18).
²Хотя бы одна доза вакцины, несмотря на ВПЧ, ДНК и серологический статус на 0-й месяц. Включает 15% пациентов с заболеваниями/инфекциями, вызванными ВПЧ, в анамнезе.
Эффективность вакцины против 6-месячной персистентной инфекции составила 79,1% (97,7% ДИ [27,6–95,9]) для ВПЧ-31 и 76,9% (97,7% ДИ [18,5–95,6]) — для ВПЧ-45 в группе ОКВ.
Иммуногенность, индуцированная вакциной. Гуморальный иммунный ответ на ВПЧ-16 и -18 измеряли с помощью типоспецифического иммуносорбентного ферментного анализа ELISA, данные которого коррелировали с тестами нейтрализации (включая тест на основе нейтрализации псевдовириона, разработанный Национальным институтом рака США). В клинических исследованиях продемонстрирована транссудация антител из плазмы крови в слизистую оболочку шейки матки.
Иммуногенность, индуцированную тремя дозами вакцины Церварикс, оценивали у 5 тыс. лиц женского пола в возрасте 9–55 лет.
По данным клинических исследований, у 99,9% первично сероотрицательных женщин произошла сероконверсия к типам ВПЧ-16/-18 через 1 мес после введения третьей дозы вакцины. GMT поствакцинального иммуноглобулина был намного выше титра, наблюдавшегося у ранее инфицированных женщин, но освободившихся от ВПЧ-инфекции (естественная инфекция). Женщины (как сероположительные, так и сероотрицательные) на момент введения первой дозы, развивали сходный иммунный ответ на вакцинацию.
Иммуногенность у лиц женского пола в возрасте 15–25 лет. В клиническом исследовании HPV-001/-007 иммунный ответ против ВПЧ-16/-18 изучали на протяжении 76 мес после первой дозы вакцины у лиц женского пола, которым на момент вакцинирования исполнилось 15–25 лет. В исследовании HPV-023 изучение иммунного ответа в подгруппе популяции из исследования HPV-001/007 продолжалось до 9,4 года после первой дозы.
В исследовании HPV-023 100% женщин были сероположительными по отношению к типам ВПЧ-16/-18, по данным анализа ELISA или теста на основе нейтрализации псевдовириона (PBNA), до 9,4 года после первой вакцинации.
GMT поствакцинального иммуноглобулина против ВПЧ-16 и -18 был наиболее высоким на 7-й месяц и снизился до уровня плато с 18-го месяца и, с несущественными отклонениями, сохранялся к концу периода наблюдения (113 мес). На 113-м месяце GMT как для ВПЧ-16, так и для ВПЧ-18 были все еще в 10 раз выше титров, наблюдавшихся у ранее инфицированных женщин, но освободившихся от ВПЧ (естественная инфекция), а 100% женщин были сероположительными к обоим антигенам.
В исследовании HPV-008 иммуногенность 48-го месяца была аналогична иммунному ответу, наблюдавшемуся в исследовании HPV-001/007. Аналогичный профиль кинетики отмечали у нейтрализующих антител.
Сравнение данных эффективности вакцины Церварикс, продемонстрированной у лиц женского пола в возрасте 15–25 лет, с другими возрастными группами. По данным совокупного анализа (HPV-029, - 030 и -048), у 99,7 и 100% девочек в возрасте 9 лет после третьей дозы (на 7-й месяц) состоялась сероконверсия к типам ВПЧ-16 и -18 соответственно, а GMT были в 1,4 и 2,4 раза выше по сравнению с таковыми в возрастных группах женского пола в возрасте 10–14 и 15–25 лет соответственно.
В двух клинических исследованиях (HPV-012, HPV-013), проведенных при участии девочек и подростков в возрасте (10–14 лет), у всех лиц после третьей дозы (на 7-й месяц) состоялась сероконверсия к типам ВПЧ-16 и -18, а GMT были по меньшей мере в 2 раза выше по сравнению с лицами женского пола в возрасте 15–25 лет.
В клиническом исследовании (HPV-070), проведенном с участием девочек в возрасте 9–14 лет, которые придерживались графика 2-й дозы (0-й; 6-й месяц), все лица были сероположительными к типам ВПЧ-16 и -18 после второй дозы (на 7-й месяц). Иммунный ответ после двух доз у девочек в возрасте от 9 до 14 лет оказался не меньшим, чем иммунный ответ после трех доз у лиц женского пола в возрасте от 15 до 25 лет.
На основании данных иммуногенности сделан вывод об эффективности вакцины Церварикс у девушек в возрасте от 9 до 14 лет.
Иммуногенность у женщин в возрасте ≥26 лет. В исследовании фазы III (HPV-015) с привлечением женщин в возрасте ≥26 лет за период наблюдения 48 мес, а именно через 42 мес после завершения полного курса вакцинации, 100 и 99,4% первично сероотрицательных женщин оставались сероположительными к антителам анти-ВПЧ-16 и анти-ВПЧ-18 соответственно. Титры антител достигли пика на 7-м месяце, затем постепенно снижались до 18-го месяца и стабилизировались до 48-го месяца.
В другом клиническом исследовании (HPV-014), проведенном среди женщин в возрасте от 26 до 55 лет (N=362), все пациентки были сероположительными к типам ВПЧ-16/-18 после третьей дозы (на 7-й месяц). Титры антител были ниже у этой группы пациенток по сравнению с женщинами в возрасте 15–25 лет. Однако все пациентки оставались сероположительными к ВПЧ-16, причем все пациентки, за исключением одной, остались сероположительными к ВПЧ-18 в течение фазы последующего наблюдения (до 48-го месяца). При этом уровень антител был выше уровня антител, наблюдавшегося в случае естественной инфекции.
Сравнение иммуногенности Церварикса и вакцины для профилактики заболеваний, вызываемых ВПЧ-6, -11, -16, -18 типа, у женщин в возрасте 18–45 лет. Сравнительное исследование не меньшей эффективности с применением коммерческой вакцины для профилактики заболеваний, вызываемых ВПЧ-6, -11, -16, -18 типа (исследование HPV-010), у женщин в возрасте 18–45 лет, продемонстрировало не меньшую эффективность иммунного ответа, вызываемого вакциной Церварикс для нейтрализующих антител к ВПЧ-16/-18 типа, во всех возрастных группах в течение максимум трех лет после первой вакцинации (табл. 5).
Таблица 5. Оценка не меньшей эффективности* относительно титров нейтрализирующих антител вакцины Церварикс и вакцины для профилактики заболеваний, вызываемых ВПЧ-6, -11, -16, -18 типа, к ВПЧ-16/-18 на 7-й и на 36-й месяц (КСП) в исследовании HPV-010

Период		Возраст (лет)	Церварикс		Вакцина для профилактики заболеваний, вызываемых ВПЧ-6, -11, -16, -18 типа		Коэффициент GMT антител вакцины Церварикс/вакцины для профилактики заболеваний, вызываемых ВПЧ-6, -11, -16, -18 типа (97,6% ДИ на 7-й месяц; 95% ДИ на 36-й месяц)
Период		Возраст (лет)	N	GMT (ED₅₀)	N	GMT (ED₅₀)
7-й месяц	ВПЧ-16	18–26	104	36 791,8	103	10 053,1	3,66 (2,56–5,23)
		27–35	90	23 907,9	85	4958,4	4,82 (3,28–7,09)
		36–45	96	17 301,5	83	7634,4	2,27 (1,52–3,39)
	ВПЧ-18	18–26	118	16 486,9	131	2257,9	7,30 (5,14–10,37)
		27–35	102	9501,6	101	1043,0	9,11 (6,01–13,82)
		36–45	110	9845,5	91	1438,8	6,84 (4,59–10,19)
36-й месяц	ВПЧ-16	18–26	60	3844,7	62	653,2	5,89 (3,69–9,39)
		27–35	63	1897,6	49	501,7	3,78 (2,39–5,98)
		36–45	61	1794,2	57	823,7	2,18 (1,32–3,58)
	ВПЧ-18	18–26	64	1593,7	76	127,8	12,47 (7,99–19,45)
		27–35	75	942,8	61	101,9	9,25 (5,85–14,64)
		36–45	71	903,5	61	103,2	8,76 (5,34–14,35)

ED₅₀ = ожидаемая доза = разведение сыворотки, обеспечивающее уменьшение сигнала на 50% по сравнению с контролем без сыворотки.
GMT = среднее геометрическое титра антител.
N = количество пациентов с поствакцинальными результатами.
Не меньшая эффективность продемонстрирована, когда нижняя граница 97,6% ДИ или 95% ДИ была >0,5.
*Больший иммунный ответ, вызванный вакциной Церварикс, также продемонстрирован за период до 36-го месяца для нейтрализующих антител ВПЧ-16/-18 во всех возрастных группах. Клиническая значимость этого наблюдения неизвестна.
Иммуногенность у ВИЧ-инфицированных женщин
В клиническом исследовании, проведенном при участии 120 ВИЧ-положительных пациенток без клинического проявления заболевания, в возрасте 18–25 лет (60 участниц получили вакцину Церварикс), все женщины, вакцинированные препаратом Церварикс, были сероположительными по отношению к ВПЧ-16 и -18 после третьей дозы (к 7-му месяцу), и сероположительность для 16-го и 18-го типа сохранялась до 12 мес. GMT антител было ниже в этой популяции по сравнению с популяцией ВИЧ-отрицательных пациенток, но в 15 раз превышало уровни антител, регистрируемые при естественной ВПЧ-инфекции. При этом ВИЧ-положительные лица в возрасте 18–25 лет хорошо переносили вакцинацию препаратом Церварикс в течение максимум 6 мес после введения последней дозы вакцины и в течение периода наблюдения, составлявшего 12 мес; вакцина также не влияла на уровень CD4⁺-лимфоцитов, показатели вирусной нагрузки и клиническую стадию ВИЧ-инфекции.