фармакодинамика. Тольтеродин является конкурентным специфическим антагонистом мускариновых рецепторов с селективностью действия (действие на мочевой пузырь более выражено, чем на слюнные железы) в условиях in vivo. Один из метаболитов тольтеродина (5-гидроксиметильное производное) обладает фармакологическим профилем, подобным исходному соединению. У лиц с быстрым метаболизмом этот метаболит существенно влияет на терапевтический эффект препарата.
Лечебный эффект препарата достигается в течение 4 нед.
Лечебный эффект препарата в дозе 2 мг 2 раза в сутки через 4 и 12 нед применения препарата соответственно по сравнению с эффектом после применения плацебо (объединенные данные) представлен в таблице.
Таблица
Изменение абсолютного числа и процентного соотношения показателей по сравнению с исходным уровнем

Показатель	4-недельные исследования			12-недельные исследования
Показатель	Тольтеродин 2 мг 2 раза в сутки	Плацебо	Статистическая значимость по сравнению с плацебо	Тольтеродин 2 мг 2 раза в сутки	Плацебо	Статистическая значимость по сравнению с плацебо
Количество мочеиспусканий за 24 ч	–1,6 (–14%) n=392	–0,9 (–8%) n=189	*	–2,2 (–20%) n=354	–1,4 (–12%) n=176	**
Количество эпизодов недержания мочи за 24 ч	–1,3 (–38%) n=288	–1,0 (–26%) n=151	Не определена	–1,6 (–47%) n=299	–1,1 (–32%) n=145	*
Средний объем мочи за 1 мочеиспускание, мл	+25 (+17%) n=385	+12 (+8%) n=185	***	+35 (+22%) n=354	+10 (+6%) n=176	***
Количество пациентов с отсутствием или незначительным количеством проблем со стороны мочевого пузыря после лечения,%	16% n=394	7% n=190	**	19% n=356	15% n=177	Разница статистически ненезначимая

*p≤0,5; **p≤0,01; ***p≤0,001.
Влияние тольтеродина оценивали у пациентов, у которых в начале исследования проведена оценка уродинамики и которые в зависимости от полученных результатов разделены на 2 группы: группа пациентов с положительной уродинамикой (моторные императивные позывы к мочеиспусканию) и с отрицательной уродинамикой (сенсорные императивные позывы к мочеиспусканию). В каждой группе пациенты рандомизированы на получение либо тольтеродина, либо плацебо. Не доказано, что тольтеродин имеет какие-либо преимущества перед плацебо у пациентов с сенсорными императивными позывами к мочеиспусканию.
Клиническое влияние тольтеродина на интервал Q–T изучали с помощью ЭКГ, проведенной у >600 пациентов, принимавших препарат, в том числе у лиц пожилого возраста и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Изменения интервала Q–T в группе приема плацебо и исследуемого лекарственного средства были без статистически значимых различий.
Эффект удлинения интервала Q–T при применении тольтеродина дополнительно изучали у 48 здоровых добровольцев (мужчин и женщин) в возрасте 18–55 лет. Участники исследования принимали тольтеродин в лекарственной форме немедленного высвобождения в дозе 2 мг 2 раза в сутки и 4 мг 2 раза в сутки. Результаты (корректированные по формуле Фридеричиа) при C_max тольтеродина (1:00) свидетельствуют об увеличении среднего значения интервала Q–Tc на 5,0 и 11,8 мс на фоне приема тольтеродина в дозе 2 мг 2 раза в сутки и 4 мг 2 раза в сутки соответственно и на 19,3 мс для моксифлоксацина в дозе 400 мг, который использовали в качестве активного внутреннего контроля. Фармакокинетическая/фармакодинамическая модель показала, что у медленных метаболизаторов (лишенных CYP 2D6), получавших тольтеродин в дозе 2 мг 2 раза в сутки, интервал Q–Tc был больше, чем у быстрых метаболизаторов, получавших тольтеродин в дозе 4 мг 2 раза в сутки. На фоне приема тольтеродина в обеих дозах у одного из участников исследования, независимо от их метаболического профиля, не отмечалось ни увеличения абсолютного значения интервала Q–TcF >500 мс, ни увеличения этого интервала на ≥60 мс от исходного уровня, — показателей, рассматривавшихся в качестве пороговых уровней особого значения. Доза препарата 4 мг 2 раза в сутки обусловливает C_max, в 3 раза выше достигающейся после применения высшей терапевтической дозы препарата Уротол в таблетках.
Дети. Эффективность применения препарата у детей не продемонстрирована. В 2 рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях III фазы, проведенных с участием детей, продолжительностью 12 нед, применяли капсулы тольтеродина замедленного высвобождения. В исследовании приняли участие всего 710 пациентов (486 пациентов — в группе приема тольтеродина и 224 — в группе плацебо) в возрасте 5–10 лет с частым мочеиспусканием и императивным недержанием мочи. По изменению от исходного уровня общего количества случаев недержания мочи в неделю статистически значимых различий между двумя группами не отмечалось ни в одном из исследований.
Фармакокинетика. Тольтеродин быстро абсорбируется. C_max в плазме крови и тольтеродина, и его 5-гидроксиметильного метаболита достигается через 1–3 ч после приема препарата. T_½ тольтеродина, применяемого в форме таблеток, составляет 2–3 ч у быстрых метаболизаторов и около 10 ч — у медленных метаболизаторов (лишенных CYP 2D6). Равновесные концентрации достигаются в течение 2 дней после начала приема таблеток.
Прием пищи не влияет на концентрацию свободного тольтеродина и его активного 5-гидроксиметильного у быстрых метаболизаторов, хотя уровни тольтеродина повышаются, если препарат принимать вместе с пищей. Клинически значимые изменения не отмечают и у медленных метаболизаторов.
Абсорбция. После перорального приема тольтеродин подвергается пресистемному метаболизму в печени, который катализируется ферментом CYP 2D6, что приводит к образованию 5-гидроксиметильного производного — главного фармакологически эквипотентного метаболита.
Абсолютная биодоступность тольтеродина составляет 17% у быстрых метаболизаторов (которыми являются большинство пациентов) и 65% — у медленных метаболизаторов (лишенных CYP 2D6).
Распределение. Тольтеродин и его 5-гидроксиметильный метаболит связываются преимущественно с орозомукоидом. Несвязанные фракции составляют 3,7 и 36% соответственно. Объем распределения тольтеродина — 113 л.
Выведение. После перорального приема тольтеродин интенсивно метаболизируется в печени. Основной путь метаболического превращения опосредуется полиморфным ферментом CYP 2D6 и приводит к образованию 5-гидроксиметильного метаболита. Дальнейшее метаболическое преобразование приводит к образованию метаболитов, которые выявляют в моче. В отдельной подгруппе пациентов (≈7%) отсутствует фермент CYP 2D6. Для этих лиц (медленные метаболизаторы) идентифицированным путем метаболизма является дезалкилирование с участием CYP 3A4 до N-дезалкилированного тольтеродина, не участвующего в реализации клинического эффекта. Другая часть больных — это быстрые метаболизаторы. Системный клиренс тольтеродина у быстрых метаболизаторов составляет ≈30 л/ч. У медленных метаболизаторов снижение клиренса приводит к значительно большим концентрациям тольтеродина в плазме крови (примерно в 7 раз) и незначительным концентрациям 5-гидроксиметильного метаболита.
5-гидроксиметильный метаболит является фармакологически активным и эквипотентным к тольтеродину. В связи с различиями в особенностях связывания с белками плазмы крови тольтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита AUC несвязанного тольтеродина у медленных метаболизаторов аналогична совокупной AUC несвязанного тольтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита у пациентов с активным CYP 2D6 при применении препарата в тех же дозах. Безопасность, переносимость и клинический ответ на применение препарата подобны независимо от фенотипа пациента.
После введения [¹⁴C]-тольтеродина с мочой выводится ≈77% введенной дозы меченого препарата и с калом — 17%. Менее 1% дозы выводится в неизмененном виде и ≈4% — в виде 5-гидроксиметильного метаболита. Карбоксилированный метаболит и соответствующий деалкилированный метаболит составляют соответственно ≈51 и 29% общего количества производных соединений, выводятся с мочой.
Фармакокинетика препарата является линейной в диапазоне терапевтических доз.
Особые группы пациентов
Печеночная дисфункция: у пациентов с циррозом печени выявляют двукратное повышение экспозиции несвязанного тольтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита.
Почечная дисфункция: средняя экспозиция несвязанного тольтеродина и его 5-гидроксиметильного метаболита у пациентов с тяжелой почечной дисфункцией (клиренс инулина скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ≤30 мл/мин) увеличивалась вдвое. У этих пациентов уровни других метаболитов в плазме крови значительно (до 12 раз) повышались. Клиническая значимость повышенной экспозиции этих метаболитов неизвестна. В настоящее время данные о фармакокинетике препарата у пациентов с легкой или умеренной почечной дисфункцией отсутствуют.
Дети. Экспозиция активного соединения в пересчете на дозу (в мг) у взрослых и детей подобная. Средняя экспозиция активного соединения в пересчете на дозу (в мг) в возрасте 5–10 лет примерно в 2 раза выше по сравнению со взрослыми.

Уротол® (Urotol)

Уротол^® (Urotol)