функция почек. Применение Эксиджада изучали лишь у пациентов с исходным уровнем креатинина плазмы крови в пределах нормы, которая соответствует возрасту.
Во время клинических исследований у ≈36% пациентов возникло дозозависимое повышение уровня креатинина плазмы крови на >33% в ≥2 последовательных случаях, иногда — выше верхней границы нормы. Около ⅔ пациентов, у которых отмечали повышение креатинина плазмы крови, вернулись к уровню ниже 33% без коррекции дозы. У остальных повышение креатинина плазмы крови не всегда отвечало на снижение дозы или отмену препарата. Случаи ОПН были зарегистрированы при дальнейшем постмаркетинговом исследовании применения Эксиджада. В некоторых случаях ухудшение функции почек привело к почечной недостаточности, что потребовало временного или постоянного диализа.
Причины повышения уровня креатинина плазмы крови выяснены не были. Особое внимание следует уделять контролю креатинина плазмы крови у пациентов, одновременно получающих лекарственные средства, подавляющие функцию почек, и у больных, получающих высокие дозы Эксиджада и/или имеющих низкую частоту трансфузии (<7 мл/кг/мес эритроцитарной массы или <2 ед./мес для взрослых). Хотя увеличение нежелательных явлений со стороны почек не отмечали после повышения дозы до 30 мг/кг в ходе клинических исследований, нельзя исключать возможности такого риска.
Рекомендуется оценивать креатинин плазмы крови до начала терапии и повторно после начала лечения. Креатинин плазмы крови, клиренс креатинина (вычисленные по формулам Кокрофта — Голта или MDRD у взрослых и по формуле Шварца — у детей) и/или уровень цистатина C в плазме крови следует контролировать 1 раз в неделю в течение 1-го месяца после начала лечения или изменения терапии Эксиджадом и 1 раз в месяц после этого. Пациенты с заболеваниями почек в анамнезе и больные, получающие лекарственные средства, подавляющие функцию почек, более склонны к развитию осложнений. Следует поддерживать адекватную гидратацию у пациентов, у которых возникает диарея или рвота.
У взрослых больных следует снизить дозу Эксиджада до 10 мг/кг, если при 2 последовательных применениях отмечали повышение уровня креатинина плазмы крови более чем на 33% выше средних показателей до лечения и оцениваемый клиренс креатинина снижается ниже нижней границы нормального диапазона (<90 мл/мин), и это нельзя отнести на счет других причин. У детей можно снизить дозу до 10 мг/кг, если при 2 последовательных применениях оцениваемый клиренс креатинина был ниже нижней границы нормы (<90 мл/мин) и/или уровень креатинина выше верхней границы соответствующей возрастной нормы.
При прогрессирующем повышении уровня креатинина плазмы крови выше средних показателей (на >33%) до лечения и/или если рассчитанный клиренс креатинина ниже нижней границы нормы, применение Эксиджад следует отменить. Терапию данным препаратом можно будет продолжить в зависимости от индивидуальных клинико-лабораторных показателей.
О почечной тубулопатии в основном сообщали у детей и подростков с β-талассемией, которые применяли Эксиджад. Тесты на протеинурию следует проводить 1 раз в месяц. При необходимости также можно контролировать дополнительные маркеры почечной тубулярной функции (глюкозурия, не связанная с диабетом и низкими уровнями в плазме крови калия, фосфатов, магния или уратов, фосфатурия, аминоацидурия). Снижение дозы или прерывание терапии можно рассматривать, если отмечены отклонения в уровнях тубулярных маркеров и/или при наличии клинических показаний.
Если несмотря на снижение дозы и прерывание лечения креатинин плазмы крови остается значительно повышенным и отмечают постоянные отклонения в других функциях почек (протеинурия, синдром Фанкони), пациента необходимо обследовать, и в дальнейшем можно рассмотреть специальные исследования (такие как почечная биопсия).
Терапию Эксиджадом следует проводить с осторожностью у пациентов с уровнем креатинина в плазме крови, превышающим соответствующую возрастную границу нормы. Особое внимание следует уделять больным с клиренсом креатинина 40–60 мл/мин, а также в случаях, когда присутствуют дополнительные факторы риска, которые могут негативно повлиять на функцию почек, такие как одновременное применение других лекарственных средств, дегидратация, острые инфекции. Начальные дозы препарата для пациентов с нарушением функции почек такие же, как и описанные выше. Уровень креатинина в плазме крови следует контролировать ежемесячно у всех больных, при необходимости суточную дозу можно снизить на 10 мг/кг.
Функция печени. Повышение показателей печеночных проб отмечали у пациентов, которые применяли Эксиджад. Постмаркетинговые случаи печеночной недостаточности, иногда со смертельным исходом, были зарегистрированы у больных, которые применяли Эксиджад. Большинство сообщений о печеночной недостаточности получены от пациентов с выраженными заболеваниями, в том числе с циррозом печени. Однако не может быть исключена роль Эксиджада как положительного или отрицательного фактора.
Рекомендуется контролировать уровень трансаминаз, билирубина и ЩФ до начала лечения, каждые 2 нед в течение 1-го месяца и потом 1 раз в месяц. При стойком и прогрессирующем повышении уровня трансаминаз в плазме, который нельзя отнести на счет других причин, прием Эксиджада следует прекратить. После выяснения причин отклонений данных анализов функции печени или после возвращения к нормальному уровню можно рассмотреть возможность возобновления лечения Эксиджадом в низкой дозе и с последующим постепенным ее повышением.
Эксиджад не рекомендуют применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поскольку он не был исследован у таких больных. Лечение было начато лишь у пациентов с начальными уровнями печеночных трансаминаз в 5 раз выше верхней границы нормы.
У больных с предполагаемой короткой продолжительностью жизни (например с высокой степенью риска миелодиспластического синдрома), особенно когда сопутствующие заболевания могут повысить риск нежелательных явлений, польза Эксиджада может быть ограничена и снижена из-за рисков. Как следствие, применение данного препарата у этих пациентов не рекомендуют.
С осторожностью следует применять препарат у пациентов пожилого возраста в связи с более высокой частотой нежелательных реакций (в частности диареи).
Существуют ограниченные данные относительно детей с талассемией, которая не зависит от трансфузии. Поэтому терапию Эксиджадом следует проводить вместе с мониторингом состояния пациента для выявления побочных реакций и определения уровня железа. Кроме того, перед началом лечения Эксиджадом детей с тяжелым перенасыщением железом с талассемией, которая не зависит от трансфузии, врач должен знать, что последствия длительного воздействия препарата для таких пациентов на сегодня неизвестны.
ЖКТ. Зарегистрированы язвы и кровотечения из верхних отделов ЖКТ у пациентов, включая детей и подростков, принимавших Эксиджад. У некоторых больных возникали множественные язвы. Сообщали о летальных желудочно-кишечных кровотечениях, особенно у пациентов пожилого возраста, которые имели гематологические злокачественные новообразования и/или низкое количество тромбоцитов. Врачам и больным следует сообщать о признаках и симптомах желудочно-кишечных язв и кровотечений при терапии Эксиджадом и своевременно проводить дополнительное обследование и лечение, если есть подозрения на серьезные нежелательные явления со стороны ЖКТ. Следует соблюдать осторожность у пациентов, принимающих Эксиджад одновременно с препаратами, имеющими известный ульцерогенный потенциал (например НПВП, кортикостероиды или пероральные бисфосфонаты), а также больных, принимающих антикоагулянты, и пациентов с количеством тромбоцитов ниже 50 000/мм³ (50·10⁹/л).
Нарушения со стороны кожи. Во время лечения Эксиджадом могут появиться высыпания на коже. В большинстве случаев сыпь исчезает спонтанно. При необходимости прерывания лечения после исчезновения сыпи его можно восстановить в низкой дозе и с последующим постепенным ее повышением. В тяжелых случаях это восстановление можно проводить в сочетании с кратковременным приемом пероральных стероидов.
Реакции повышенной чувствительности. Тяжелые реакции гиперчувствительности (такие как анафилаксия и ангионевротический отек) у пациентов, принимавших Эксиджад, были зарегистрированы в большинстве случаев в течение 1-го месяца лечения. При возникновении таких реакций Эксиджад следует отменить и назначить соответствующую медикаментозную терапию.
Органы зрения и слуха. Были зарегистрированы нарушения слуха (снижение слуха) и зрения (помутнение хрусталика). Перед началом лечения и через равные интервалы (каждые 12 мес) рекомендуется проверка слуха и зрения (включая фундоскопию). При выявлении нарушений во время терапии следует рассмотреть возможность снижения дозы или прекращения лечения.
Нарушения со стороны крови. Существуют постмаркетинговые сообщения о лейкопении, тромбоцитопении или панцитопении или обострении этих нарушений у пациентов, применявших Эксиджад. Большинство из них уже имели гематологические нарушения, которые часто связаны с костномозговой недостаточностью. Однако не может быть исключена способствующая или отягощающая роль данного препарата. Необходимо проводить постоянный мониторинг показателей крови. Прерывание лечения следует рассматривать у пациентов, у которых возникает цитопения неизвестной этиологии.
Другие факторы. Рекомендуемый ежемесячный контроль ферритина в плазме крови для оценки реакции пациента на терапию. Если уровень ферритина в плазме крови постоянно снижается <500 мкг/л (при трансфузионном перенасыщении железом) или <300 мкг/л ( при синдромах талассемии, которые не зависят от трансфузий), следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения.
Результаты тестов креатинина, ферритина и трансаминаз плазмы крови следует регистрировать и регулярно оценивать на выявление тенденций. Результаты следует также отметить в карточке пациента.
В ходе 1 клинического исследования рост и половое развитие детей, принимавших Эксиджад в течение 5 лет, не были нарушены. Однако в качестве общей меры предосторожности при лечении перенасыщения железом вследствие трансфузии у детей следует контролировать массу тела, рост и половое развитие через равные интервалы (каждые 12 мес).
Сердечная дисфункция — известное осложнение тяжелого перенасыщения железом. Сердечную функцию следует проверять у пациентов с тяжелым перенасыщением железом во время длительного лечения препаратом Эксиджад.
Каждая таблетка содержит 272 мг лактозы. Это лекарственное средство не рекомендуется применять пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, нарушением всасывания глюкозы-галактозы или тяжелым дефицитом лактазы.
Не рекомендуется одновременное применение деферасирокса с алюминийсодержащими антацидными препаратами. Нежелательно одновременное применение деферасирокса с репаглинидом (субстратом CYP 2C8) или с субстратами CYP 1A2, имеющими узкий терапевтический индекс, такими как теофиллин, клозапин или тизанидин.
Несовместимость. Растворение в газированных напитках или молоке не рекомендуется из-за образования пены и, соответственно, медленного диспергирования.
Применение в период беременности и кормления грудью
Беременность. Клинические данные относительно влияния деферасирокса на течение беременности отсутствуют. В исследованиях на животных токсического влияния на репродуктивную функцию при введении токсических для матери доз не выявлено. Потенциальный риск для человека неизвестен.
В качестве предупредительной меры не рекомендуется применять Эксиджад в период беременности, если только для этого нет жизненно важных показаний.
Период кормления грудью. В исследованиях на животных было показано, что деферасирокс быстро и экстенсивно проникает в грудное молоко. Влияния на потомство отмечено не было. Неизвестно, выделяется ли деферасирокс в грудное молоко человека. Кормление грудью во время лечения Эсиджадом не рекомендуется.
Фертильность. Нет данных о фертильности у людей. У животных не было выявлено нежелательного воздействия на фертильность у особей мужского или женского пола.
Дети. Рекомендации относительно дозирования для детей в возрасте 2–17 лет такие же, как и для взрослых пациентов. При расчете дозы следует учитывать изменения массы тела детей со временем. У детей в возрасте 2–5 лет экспозиция ниже, чем у взрослых, поэтому данная возрастная группа может нуждаться в более высоких дозах, чем необходимо для взрослых. Однако начальная доза должна быть такой же, как для взрослых, а дальше рассчитывается индивидуально.
Безопасность и эффективность препарата Эксиджад для детей в возрасте до 23 мес еще не установлены.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследования влияния препарата Эксиджад на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводили. Пациенты, испытывающие необычное неблагоприятное влияние, головокружение, должны воздерживаться от управления транспортом и работы с другими механизмами.