фармакодинамика. Олмесартана медоксомил является сильнодействующим пероральным активным селективным антагонистом рецепторов (тип AT₁) ангиотензина II. Считается, что он тормозит все действия ангиотензина II, которые опосредованы рецептором AT₁, независимо от источника и пути синтеза ангиотензина II. Селективный антагонизм рецепторов AT₁ к ангиотензину II приводит к повышению уровня ренина в плазме крови и концентраций ангиотензина I и II, а также к некоторому снижению концентрации альдостерона в плазме крови.
Ангиотензин II является основным вазоактивным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и играет важную роль в патофизиологии АГ через рецепторы типа 1 (AT₁).
Клиническая эффективность и безопасность
При АГ олмесартана медоксомил вызывает дозозависимое длительное снижение АД. Нет свидетельств о возникновении артериальной гипотензии после приема первой дозы, тахифилаксии при длительном лечении или возврата АГ после прекращения лечения.
Однократный суточный прием дозы олмесартана медоксомила обеспечивает эффективное и мягкое снижение АД в течение 24 ч. Однократный суточный прием дозы препарата обеспечивает такое же снижение АД, как и при применении его суточной дозы, распределенной на 2 приема в течение суток.
При непрерывном лечении максимальное снижение АД достигается через 8 нед после начала терапии, хотя существенное снижение АД отмечено уже через 2 нед лечения. При применении с гидрохлоротиазидом наблюдается дополнительное снижение АД, и такой сопутствующий прием препаратов переносится хорошо.
Влияние олмесартана на летальность и заболеваемость пока неизвестно.
В ходе рандомизированного исследования олмесартана и предотвращения микроальбуминурии при диабете (исследование ROADMAP), в которое было привлечено 4447 пациентов с диабетом II типа, с нормоальбуминурией и с хотя бы одним фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, изучали возможность отсрочки начала развития микроальбуминурии благодаря лечению олмесартаном. В течение следующего исследования, которое длилось в среднем 3,2 года, пациенты получали олмесартан или плацебо в дополнение к другим антигипертензивным лекарственным средствам, кроме ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина.
По критерию клинических наблюдений первичной конечной точки, исследование продемонстрировало значительное снижение риска, что проявилось в сокращении продолжительности времени до начала возникновения микроальбуминурии и отмечено преимущественно при применении олмесартана. После поправки на расхождение показателей АД такое снижение риска уже не было статистически значимым. Микроальбуминурия развилась у 8,2% (178 из 2160) пациентов группы олмесартана и у 9,8% (210 из 2139) пациентов группы плацебо.
По критериям клинических наблюдений вторичных конечных точек, случаи сердечно-сосудистых нарушений возникли у 96 (4,3%) больных, принимавших олмесартан, и у 94 (4,2%) пациентов в группе плацебо. Частота случаев смерти по причине сердечно-сосудистых заболеваний была выше при применении олмесартана, чем при приеме плацебо [15 пациентов (0,7%) по сравнению с 3 больными (0,1%)], несмотря на подобную частоту случаев несмертельного инсульта [14 пациентов (0,6%) по сравнению с 8 больными (0,4%)], несмертельного инфаркта миокарда [17 пациентов (0,8%) по сравнению с 26 больными (1,2%)] и смерти от других, не связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, причин [11 пациентов (0,5%) по сравнению с 12 больными (0,5%)]. При применении олмесартана общая смертность в численном отношении возрастала [26 пациентов (1,2%) по сравнению с 15 больными (0,7%)], что было главным образом результатом большого количества летальных исходов по причине сердечно-сосудистых заболеваний.
В ходе исследования диабетической нефропатии по снижению частоты случаев конечной стадии заболевания почек при применении олмесартана (исследование ORIENT) изучали влияние олмесартана на почечные и сердечно-сосудистые исходы у 577 рандомизированных японцев и китайцев с диабетом II типа, с явной нефропатией. В течение следующего исследования, которое длилось в среднем 3,1 года, пациенты получали олмесартан или плацебо в дополнение к другим антигипертензивным лекарственным средствам, включая ингибиторы АПФ.
Первичная комбинированная конечная точка (продолжительность времени до момента первого удвоения концентрации креатинина в плазме крови, конечная стадия заболевания почек, смерть по любым причинам) зарегистрирована у 116 (41,1%) пациентов группы олмесартана и у 129 (45,4%) пациентов группы плацебо [относительный риск 0,97 (95% доверительный интервал 0,75–1,24); p=0,791]. Вторичная комбинированная связанная с сердечно-сосудистыми заболеваниями конечная точка отмечена у 40 (14,2%) больных, которые принимали олмесартан, и у 53 (18,7%) пациентов группы плацебо. Эта комбинированная конечная точка, связанная с сердечно-сосудистыми заболеваниями, включала смерть по причине сердечно-сосудистых заболеваний у 10 (3,5%) пациентов, принимавших олмесартан, по сравнению с 3 (1,1%) больными в группе плацебо, общую смертность 19 (6,7%) пациентов по сравнению с 20 (7,0%) больными, несмертельный инсульт у 8 (2,8%) пациентов по сравнению с 11 (3,9%) больными и несмертельный инфаркт миокарда у 3 (1,1%) пациентов по сравнению с 7 (2,5%) больными соответственно.
Педиатрическая популяция. Антигипертензивные эффекты медоксомила олмесартана в педиатрической популяции были проанализированы в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 302 пациентов в возрасте 6–17 лет. Исследуемая группа состояла из пациентов негроидной расы (112 пациентов) и группы (190 пациентов), смешанной в расовом отношении (в том числе 38 пациентов негроидной расы). Причиной АГ была преимущественно эссенциальная гипертензия (87% из группы пациентов негроидной расы и 67% из смешанной группы). Пациенты с массой тела от 20 до <35 кг были рандомизированы в группы, которым применяли 2,5 мг олмесартана медоксомила (низкая доза) или 20 мг (высокая доза) 1 раз в сутки, а пациенты с массой тела ≥35 кг были рандомизированы в группы, которым применяли 5 мг (низкая доза) или 40 мг (высокая доза) 1 раз в сутки. В дозе, подобранной в зависимости от массы тела, медоксомил олмесартана значительно снижал как систолическое, так и диастолическое АД. Как при низких, так и при высоких дозах олмесартана медоксомил значительно снижал систолическое АД соответственно на 6,6 и 11,9 мм рт. ст. (от исходного уровня). Данный эффект наблюдался также во время фазы отмены, продолжавшейся 2 нед в дополнительно рандомизированных группах, во время которой как среднее систолическое, так и диастолическое АД демонстрировали статистически значимое восстановление симптомов в группе плацебо по сравнению с группой, получавшей олмесартана медоксомил. В педиатрической популяции лечение было эффективно как при первичной, так и при вторичной АГ. Так же как и у взрослых пациентов, АД у детей негроидной расы снижалось в меньшей степени. В том же исследовании 59 пациентов в возрасте 1–5 лет с массой тела ≥5 кг в открытой фазе исследования получали 0,3 мг/кг олмесартана медоксомила 1 раз в сутки в течение 3 нед, а затем в двойной слепой фазе исследования были рандомизированы в группы, получавшие либо олмесартана медоксомил, либо плацебо. Через 2 нед после отмены среднее систолическое/диастолическое АД в нижней точке было на 3/3 мм рт. ст. ниже в группе, получавшей согласно рандомизации олмесартана медоксомил; данная разница в показателях АД не была статистически значимой (95% ДИ −2–7/−1–7).
Другая информация. В двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях: ONTARGET (глобальное исследование конечной точки при отдельном применении телмисартана и при его применении в сочетании с рамиприлом) и VA NEPHRON-D (исследование по нефропатии при диабете, проводившееся Министерством по делам ветеранов США) — изучали применение сочетания ингибиторов АПФ с блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА II).
Исследование ONTARGET осуществлялось с привлечением пациентов с историей сердечно-сосудистых или цереброваскулярных заболеваний, или сахарного диабета II типа с признаками развития осложнений. Исследование VA NEPHRON-D проводили с участием пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией.
Эти исследования показали, что, по сравнению с монотерапией, применение комбинированного лечения не привело к получению значимого положительного эффекта относительно последствий и смертности по причине почечных и/или сердечно-сосудистых заболеваний, но привело к повышению риска гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или артериальной гипотензии. Учитывая подобные фармакодинамические свойства ингибиторов АПФ и БРА II, полученные выводы справедливы и для других представителей этой категории лекарственных средств.
Таким образом, пациентам с диабетической нефропатией нельзя применять вместе ингибиторы АПФ и БРА II.
Исследование ALTITUDE (исследование алискирена при диабете II типа с применением конечных точек, связанных с сердечно-сосудистыми и почечными заболеваниями) было посвящено изучению пользы от добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или БРА II при лечении пациентов с сахарным диабетом II типа и хронической болезнью почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или с обеими патологиями. Это исследование было быстро прекращено в связи с повышением риска возникновения нежелательных эффектов. По сравнению с группой плацебо, у пациентов группы алискирена смерть по причине сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта в количественном отношении была более частой, а соответствующие побочные эффекты и серьезные нежелательные эффекты (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушения функции почек) регистрировали чаще также у пациентов группы алискирена.
Фармакокинетика. Всасывание и распределение. Олмесартана медоксомил — это пролекарство. Он быстро превращается в фармакологически активный метаболит олмесартан под действием эстераз в слизистой оболочке кишечника и в портальной крови во время абсорбции в пищеварительном тракте.
В плазме крови или в продуктах выделения олмесартана медоксомил, который не распался, или неизмененную боковую цепь медоксомильной группы не выявляли. Среднее абсолютное значение биодоступности олмесартана из таблетированной лекарственной формы составляет 25,6%.
Среднее максимальное значение (С_max) олмесартана в плазме крови достигается через 2 ч после приема препарата, и концентрация в плазме крови повышается почти линейно с увеличением однократной пероральной дозы до 80 мг.
Еда практически не влияет на биодоступность олмесартана, поэтому олмесартана медоксомил можно применять независимо от приема пищи.
В фармакокинетике олмесартана не отмечено клинически значимой разницы по полу.
Связывание олмесартана медоксомила с белками плазмы крови является значительным (99,7%), но потенциал для клинически значимого сдвига уровня связывания с белками при взаимодействии олмесартана с другими одновременно применяемыми лекарственными средствами с высокой степенью связывания с белками низкий (что подтверждается фактом отсутствия клинически значимого взаимодействия между олмесартана медоксомилом и варфарином). Связывание олмесартана с клетками крови незначительно. Средний объем распределения после в/в введения является малым (16–29 л).
Метаболизм и выведение. Общий плазменный клиренс, как правило, составлял 1,3 л/ч (CV, 19%) и был относительно медленным по сравнению с кровообращением в печени (около 90 л/ч). После однократного приема дозы олмесартана медоксомила, меченного изотопом ¹⁴C, 10–16% введенной радиоактивности выводилось с мочой (подавляющее количество в течение 24 ч после введения дозы), а остаток радиоактивности был выведен с калом. Опираясь на показатель системной доступности (25,6%), можно подсчитать, что абсорбированный олмесартан выделяется как почками (примерно 40%), так и через печень и желчевыводящие пути (примерно 60%). Вся выведенная радиоактивность была определена как олмесартан. Никакого другого значимого метаболита не выявлено. Кишечно-печеночная рециркуляция олмесартана минимальна. Поскольку значительная часть олмесартана выводится через желчевыводящие пути, применение препарата у пациентов с обструкцией желчевыводящих путей противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Конечный T_½ олмесартана находился в диапазоне 10–15 ч после многократного перорального применения. Стабильное состояние достигалось после приема первых нескольких доз препарата, причем дальнейшего его накопления не наблюдалось через 14 дней повторного приема. Почечный клиренс составлял примерно 0,5–0,7 л/ч и не зависел от дозы.
Фармакокинетика в особых группах пациентов
Педиатрическая популяция. Фармакокинетику олмесартана исследовали у пациентов с АГ в возрасте 1–16 лет. Клиренс олмесартана у данных пациентов был сходным с клиренсом взрослых пациентов с поправкой на массу тела. Информация о фармакокинетике у педиатрических пациентов с нарушениями функций почек отсутствует.
Лица пожилого возраста (от 65 лет). У пациентов с АГ значение AUC в стабильном состоянии увеличивалось примерно на 35% у пациентов пожилого возраста (65–75 лет) и примерно на 44% — у пациентов в возрасте от 75 лет по сравнению с группой младшего возраста. Это, по меньшей мере частично, может быть связано со средним снижением функции почек в этой группе пациентов.
Нарушение функции почек. У пациентов с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек показатели AUC в стабильном состоянии увеличились соответственно на 62; 82 и 179% по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев группы контроля (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Нарушение функции печени. После однократного приема внутрь AUC олмесартана у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени составляла соответственно на 6 и 65% выше, чем аналогичный показатель у соответствующих здоровых добровольцев. Через 2 ч после приема препарата здоровыми добровольцами и пациентами с легким и умеренным нарушением функции печени несвязанная доля олмесартана составляла соответственно 0,26; 0,34 и 0,41%. После повторного применения у пациентов с умеренным нарушением функции печени средний показатель AUC олмесартана был на 65% выше, чем у соответствующих здоровых добровольцев. Средняя C_max олмесартана была подобна у пациентов с нарушением функции печени и у здоровых добровольцев. Оценку применения олмесартана медоксомила у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не проводили (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Колесевелам (вещество, которое связывает желчные кислоты): одновременное применение 40 мг олмесартана медоксомила и 3750 мг колесевелама гидрохлорида привело к снижению C_max олмесартана на 28% и к уменьшению показателя AUC олмесартана на 39%. Слабый эффект (снижение показателей C_max и AUC на 4 и 15% соответственно) отмечен при применении олмесартана медоксомила за 4 ч до применения колесевелама гидрохлорида.
T_½ олмесартана сокращался на 50–52%, независимо от того, каким образом его применяли — одновременно с колесевелама гидрохлоридом или за 4 ч до применения этого препарата (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Доклинические данные по безопасности. В исследованиях хронической токсичности на крысах и собаках эффекты олмесартана медоксомила были похожи на таковые других антагонистов рецептора AT₁ и ингибиторов АПФ: повышение концентрации мочевины в крови (азот мочевины крови) и креатинина (в результате функциональных изменений в почках, вызванных блокированием рецепторов AT₁), уменьшение массы сердца, снижение эритроцитарных параметров (концентрации эритроцитов, гемоглобина, гематокрита), гистологические признаки поражения почек (очаги регенерации почечного эпителия, утолщение базальной мембраны, расширение почечных канальцев).
Данные нежелательные эффекты, вызванные фармакологическим действием медоксомила олмесартана, возникали также в доклинических исследованиях с другими антагонистами рецептора AT₁ и ингибиторами АПФ и могут быть уменьшены путем одновременного внутреннего применения натрия хлорида.
У обоих видов животных наблюдалась повышенная активность ренина в плазме крови и гипертрофия/гиперплазия юкстагломерулярных клеток почек. Эти изменения, являющиеся типичным эффектом класса ингибиторов АПФ и других антагонистов рецептора AT₁, похоже, не обладают клинической значимостью.
Подобно другим антагонистам рецептора AT₁, олмесартана медоксомил повышает частоту хромосомных разрывов в культуре клеток in vitro. Однако подобные эффекты не воспроизводились в нескольких исследованиях in vivo, в которых олмесартана медоксомил применяли внутрь в очень высоких дозах, до 2000 мг/кг. В целом данные всестороннего исследования на генотоксичность свидетельствуют о том, что генотоксическое действие олмесартана при клиническом применении маловероятно.
Канцерогенных эффектов олмесартана в двухлетнем исследовании на крысах и 2 шестимесячных исследованиях на трансгенных мышах не наблюдали. В исследованиях репродуктивной токсичности на крысах олмесартана медоксомил не влиял на фертильность и не оказывал тератогенного действия. Как и в случае с другими БРА II, после экспозиции олмесартана медоксомила выживаемость потомства была снижена, а у самок, получавших препарат на поздних сроках беременности и в период лактации, отмечалась дилатация почечных лоханок. Как и другие гипотензивные лекарственные средства, олмесартана медоксомил был более токсичным для беременных кроликов, чем для беременных крыс, однако не оказывал при этом фетотоксического действия.