ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Зопиклон относится к группе циклопиролонов и является подобным фармацевтическому классу бензодиазепинов. Фармакодинамические эффекты зопиклона качественно подобны эффектам других соединений этого класса: миорелаксант, анксиолитик, успокаивающий и снотворный агент, противосудорожное средство, амнестик (вызывает нарушение памяти).
Эти эффекты обусловлены тем, что он действует как специфический агонист рецепторов, которые относятся к макромолекулярному рецепторному комплексу ГАМК-омега в ЦНС (которые называются BZ1 и BZ2 и модулируют открытие каналов для ионов хлора).
Установлено, что у человека зопиклон продолжает длительность сна, улучшает его качество и снижает частоту ночных и ранних пробуждений.
Это влияние обусловлено характерными электроэнцефалографическими характеристиками, отличающимися от тех, которые присущи действию бензодиазепинов. Полисомнографические исследования показывают, что зопиклон уменьшает длительность I стадии и увеличивает продолжительность II стадии сна, поддерживает или удлиняет стадии глубокого сна (III и IV) и поддерживает стадию парадоксального сна, или стадию «быстрых движений глаз».
Фармакокинетика. Абсорбция. Зопиклон быстро абсорбируется: C_max в плазме крови достигается через 1,5–2 ч и составляет 30; 60 и 115 нг/мл после введения 3,75; 7,5 и 15 мг соответственно. Биодоступность составляет около 80%. На абсорбцию не влияет время приема, многократный прием и пол пациента.
Распределение. Зопиклон очень быстро распределяется из сосудистого русла. Связывание с белками плазмы крови небольшое (около 45%); связывание ненасыщенное. Риск лекарственных взаимодействий вследствие замещения на месте связывания с белком очень низкий.
Снижение концентрации в плазме крови в интервале доз от 3,75 до 15 мг не зависит от дозы. T_½ составляет приблизительно 5 ч.
Бензодиазепины и подобные им соединения проникают через ГЭБ и плаценту и экскретируются в молоко матери. При кормлении грудью фармакокинетические профили зопиклона в молоке и плазме крови матери аналогичны. Оценочный процент дозы, который употребляется при этом младенцем, не превышает 0,2% дозы, полученной матерью за 24 ч.
Метаболизм. В печени происходит интенсивный метаболизм зопиклона. Два основных метаболита — это N-оксид (фармакологически активен у животных) и N-деметилированное производное (фармакологически неактивное у животных). Видимые T_½, определенные в исследованиях выведения с мочой, составляют приблизительно 4,5 и 7,5 ч соответственно. Это согласуется с тем фактом, что после получения повторных доз (15 мг) в течение 14 дней не наблюдается их значительной кумуляции. Во время исследований не отмечалось повышения ферментативной активности у животных, даже при введении больших доз.
Выведение. Низкие показатели почечного клиренса неизмененного зопиклона (в среднем 8,4 мл/мин) по сравнению с плазменным клиренсом (232 мл/мин) свидетельствуют, что зопиклон выводится из организма главным образом в форме метаболитов. Приблизительно 80% вещества выделяется почками в виде свободных метаболитов (N-оксид и N-деметилированное производное), а около 16% выводится с калом.
Группы пациентов особого риска
Пациенты пожилого возраста: несмотря на то, что печеночный метаболизм несколько снижен, а средний T_½ составляет 7 ч, во время многочисленных исследований не выявлено кумуляции зопиклона в плазме крови после повторных введений.
Пациенты с почечной недостаточностью: при длительном применении препарата не отмечалось кумуляции зопиклона и его метаболитов. Зопиклон проникает сквозь диализные мембраны. При лечении передозировки гемодиализ не является целесообразным, поскольку зопиклон имеет большой объем распределения.
Больные циррозом печени: плазменный клиренс зопиклона значительно снижается из-за замедленного деметилирования, поэтому для этих пациентов необходима коррекция дозирования.

ПОКАЗАНИЯ:

тяжелые нарушения сна: ситуативная и временная бессонница.

ПРИМЕНЕНИЕ:

для перорального применения.
Дозирование. Лечение всегда следует начинать с наименьшей эффективной дозы, нельзя превышать максимальную дозу. Препарат следует принимать непосредственно перед сном!
Доза препарата 3,75 мг предназначена специально для пациентов пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) и лиц, которые относятся к группам особого риска.
Обычные дозы:

взрослые до 65 лет: 7,5 мг/сут;
пациенты в возрасте старше 65 лет: 3,75 мг/сут; дозу 7,5 мг можно применять только в исключительных случаях;
пациенты с нарушением функции печени или с хронической легочной недостаточностью: рекомендуемая доза — 3,75 мг/сут (см. Фармакокинетика);
пациенты с почечной недостаточностью: лечение необходимо начинать с дозы 3,75 мг/сут (см. Фармакокинетика).

Во всех случаях суточная доза препарата Пиклон не должна превышать 7,5 мг.
Длительность лечения. Лечение должно быть по возможности непродолжительным. Длительность курса лечения не должна превышать 4 нед, включая период постепенного прекращения лечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пациентам следует рекомендовать принимать препарат в течение:

2–5 сут в случае ситуативной бессонницы (например во время путешествия);
2–3 нед в случае временной бессонницы (например вызванной серьезным событием).

Иногда может возникнуть необходимость увеличить рекомендованный период лечения. В такой ситуации следует повторно тщательно оценить состояние пациента.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

препарат никогда не следует применять пациентам с:

повышенной чувствительностью к зопиклону или любому из вспомогательных веществ препарата;
дыхательной недостаточностью;
синдромом апноэ во сне;
тяжелой, острой или ХПН (из-за риска возникновения энцефалопатии);
миастенией.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

зависят от дозы и индивидуальной чувствительности пациента.
Побочный эффект, который наблюдался чаще всего, — это горький привкус во рту.
Побочные неврологические и психические эффекты (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ):

антероградная амнезия, которая может возникать при приеме в терапевтических дозах (риск возрастает пропорционально дозе);
поведенческие расстройства, измененное сознание, раздражительность, бред, агрессивность, беспокойное поведение, сомнамбулизм (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
физическая и психологическая зависимость, даже при приеме в терапевтических дозах, с симптомами отмены или рикошетной бессонницей после прекращения лечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
ощущение опьянения, головная боль, эйфория, тремор, парестезия, расстройства речи, мышечные спазмы, головокружение, нарушение координации, депрессивное настроение, в исключительных случаях — атаксия;
спутанность сознания, галлюцинации, сниженное внимание или даже сонливость (особенно у пациентов пожилого возраста), бессонница, ночные кошмары, ажитация, напряжение;
изменения полового влечения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения.
Со стороны кожи: сыпь на коже, зуд, которые могут быть симптомами гиперчувствительности, повышенное потоотделение, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз/синдром Лайелла, мультиформная эритема. Необходимо прекратить применение препарата в случае возникновения симптомов.
Системные эффекты: мышечная гипотония, астения, озноб, повышенная утомляемость, повышенное потоотделение.
Со стороны иммунной системы: крапивница, ангионевротический отек, анафилактические реакции.
Со стороны органа зрения: диплопия, амблиопия.
Со стороны дыхательной системы: одышка.
Со стороны ЖКТ: желудочно-кишечные нарушения: обложенный язык, неприятный запах изо рта, диспепсия, тошнота, сухость во рту, рвота, диарея, запор, анорексия или повышенный аппетит.
Отклонения от нормы результатов лабораторных тестов: очень редко — повышение уровней трансаминаз и/или ЩФ, что в одиночных случаях может вызвать клиническую картину нарушения функции печени.
Обмен веществ: уменьшение массы тела.
Со стороны скелетно-мышечной системы: тяжесть в конечностях, мышечная слабость.
У пациентов пожилого возраста чаще возникают ощущения сердцебиения, рвота, анорексия, сиалорея, возбуждение, беспокойство и тремор.
При прекращении лечения препаратом Пиклон сообщалось о синдроме отмены (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Симптомы синдрома отмены разные и включают рикошетную бессонницу, мышечную боль, тревожность, тремор, повышенное потоотделение, ажитацию, спутанность сознания, головную боль, ощущение сердцебиения, тахикардию, делирий, ночные кошмары, раздражительность. В тяжелых случаях могут возникнуть такие симптомы: дереализация, деперсонализация, гиперакузия, онемение и покалывание в конечностях, повышенная чувствительность к свету, шуму и физическому контакту, галлюцинации.
Очень редко могут возникнуть судороги.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

предостережение. Это лекарственное средство содержит лактозу, поэтому его не рекомендуется применять у пациентов с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы саамов или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы.
Это лекарственное средство можно назначать пациентам с целиакией.
Привыкание к препарату. При применении бензодиазепинов или подобных им веществ в течение нескольких недель их седативный и снотворный эффекты могут постепенно снижаться, несмотря на то, что доза остается неизменной.
У пациентов, у которых период лечения препаратом Пиклон не превышал 4 нед, не отмечено выраженного привыкания к препарату.
Зависимость от препарата. Лечение бензодиазепинами и подобными им веществами, особенно длительное, может приводить к физической и психологической фармакозависимости.
Развитию зависимости способствуют несколько факторов: продолжительность лечения, доза, наличие в анамнезе зависимости от лекарственных средств или других веществ, включая алкоголь, тревожность.
Зависимость может развиваться при применении в терапевтических дозах и/или у пациентов без специфических факторов риска.
В исключительных случаях зависимость от зопиклона отмечена при применении в терапевтических дозах.
После прекращения лечения зависимость может приводить к появлению симптомов отмены.
Некоторые из этих симптомов возникают часто: бессонница, головная боль, чрезмерная тревожность, миалгия, напряженность мышц и раздражительность.
Другие симптомы возникают реже: возбужденное состояние или даже спутанность сознания, парестезия конечностей, повышенная чувствительность к свету, шуму и физическому контакту, деперсонализация, дереализация, галлюцинации и судороги.
Симптомы отмены также включают тремор, ощущение сердцебиения, тахикардию, делирий, ночные кошмары, раздражительность, гиперакузию, онемение и покалывание в конечностях.
Симптомы отмены могут развиваться через несколько дней после прекращения лечения. При применении бензодиазепинов короткого действия, особенно в больших дозах, симптомы отмены могут возникнуть даже между двумя приемами доз.
Риск возникновения лекарственной зависимости возрастает в случае одновременного применения нескольких бензодиазепинов при лечении тревожных расстройств или нарушений сна.
Также известны отдельные случаи злоупотребления препарата.
Рикошетная бессонница. Этот преходящий эффект рикошета может проявляться как обострение бессонницы, по поводу которого и назначалось лечение бензодиазепинами или подобными им препаратами.
Амнезия и нарушенная психомоторная функция. В течение нескольких часов после приема таблетки могут возникать антероградная амнезия и нарушение психомоторной функции. Чтобы снизить риск их развития, пациент должен принимать таблетку непосредственно перед сном, то есть уже в постели (см. ПРИМЕНЕНИЕ), убедившись, что условия максимально благоприятны для нескольких часов непрерывного сна (7–8 ч).
Поведенческие расстройства. У некоторых пациентов бензодиазепины и подобные им вещества могут вызвать синдром изменения сознания (разной степени) с нарушением памяти и поведения.
Могут развиваться такие симптомы:

обострение бессонницы, ночные кошмары, возбужденное состояние, нервозность;
бред, галлюцинации, онейроидное состояние, спутанность сознания, психозоподобные симптомы;
психическая заторможенность, легкая возбудимость;
эйфория, раздражительность;
антероградная амнезия;
сугестивность (внушаемость).
Эти симптомы могут сопровождаться расстройствами, которые являются потенциально вредными для пациента или других лиц:
аномальное поведение;
аутоагрессия или агрессия относительно других лиц, особенно если члены семьи или друзья пытаются помешать больному делать то, что он хочет;
автоматическое поведение с дальнейшей амнезией.

Появление этих симптомов требует прекращения лечения.
Психотические изменения поведения чаще возникают у пациентов с агрессивным поведением и необычными реакциями на седативные препараты, бензодиазепины, употребление алкоголя и включают также деперсонализацию, беспокойство, гнев.
Препарат влияет на когнитивные функции, а именно: на умственную деятельность, концентрацию внимания. Риск возникновения этих осложнений более выражен у пациентов с церебральными нарушениями.
Некоторые пациенты могут чувствовать беспокойство, тревожность в дневное время.
Сомнамбулизм и связанное с этим поведение. У пациентов, которые получают лечение зопиклоном, отмечены эпизоды комплексного поведения (когда пациент принял снотворно-седативный препарат и полностью не проснулся), такие как: управление транспортом во сне, приготовление и прием еды, телефонные звонки — действия, которые он не помнил. Хотя нарушения поведения, связанные с сомнамбулизмом, могут возникать при монотерапии зопиклоном в терапевтических дозах, одновременное употребление алкоголя и прием других средств, угнетающих ЦНС, повышает риск возникновения такого поведения так же, как и применение зопиклона в дозах, превышающих максимальную рекомендованную дозу.
Пациентам, у которых развились расстройства, связанные с сомнамбулизмом, рекомендуется прекратить прием зопиклона, поскольку это может быть опасно для самих больных и их окружения (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Риск кумуляции лекарственного средства. Бензодиазепины и подобные им вещества (так же, как и любое другое лекарственное средство) остаются в организме в течение времени, которое равняется приблизительно 5 T_½ (см. Фармакокинетика).
У пациентов пожилого возраста и больных с нарушениями функции печени T_½ может быть значительно длиннее.
После применения повторных доз зопиклон или его метаболиты достигают стационарного состояния намного позже и при более высоком уровне.
Эффективность и безопасность средства можно оценивать только в случае достижения стационарного состояния.
Может быть необходимой коррекция дозы (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
У пациентов с почечной недостаточностью кумуляция зопиклона не наблюдалась (см. Фармакокинетика).
Пациенты пожилого возраста. Следует соблюдать осторожность при лечении бензодиазепинами или подобными им препаратами пациентов пожилого возраста из-за повышенного риска возникновения поведенческих расстройств и риска развития седативного и/или миорелаксантного эффектов, что может стать причиной падений, которые часто имеют серьезные последствия для этой категории больных.
Меры предосторожности при применении. Рекомендуется особенная осторожность при назначении пациентам, имеющим в анамнезе алкоголизм или другие виды зависимости от лекарственных средств или других веществ (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Перед назначением снотворного средства во всех случаях бессонницы требуется проведение всесторонней оценки и устранения первопричин ее возникновения.
Бессонница может быть признаком физического или психического расстройства. В случае, если после короткого периода лечения бессонница сохраняется или обостряется, клинический диагноз следует оценить повторно.
Длительность лечения. Длительность лечения пациента должна быть установлена четко по показаниям в зависимости от имеющегося у него вида бессонницы (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Депрессия — большой депрессивный эпизод. Поскольку бессонница может быть симптомом депрессии, то депрессию необходимо лечить. Если бессонница сохраняется, клинический диагноз следует оценить повторно.
Пациентам с большим депрессивным эпизодом бензодиазепины и подобные им препараты не следует назначать в виде монотерапии, поскольку они не лечат депрессию, а поэтому она будет продолжать развиваться дальше, сопровождаясь повышенным риском суицида.
Поскольку у таких пациентов существует риск суицида, то с целью сведения к минимуму риска умышленной передозировки в их распоряжении должно находиться наименьшее количество таблеток зопиклона.
Постепенное снижение дозы. Пациентам нужно четко объяснить, как постепенно прекратить процесс лечения.
Кроме необходимости постепенного снижения дозы, пациентов также нужно предупредить о риске возникновения рикошетной бессонницы, чтобы свести к минимуму развитие любой бессонницы, которая может возникнуть из-за симптомов, вызванных прекращением лечения, даже постепенным.
Пациенты должны быть проинформированы о возможном дискомфорте во время периода постепенного прекращения лечения.
Дыхательная недостаточность. Назначая бензодиазепины и подобные им препараты пациентам с дыхательной недостаточностью, следует помнить об их угнетающем действии на дыхательный центр (особенно потому, что тревожность и беспокойство могут быть предупреждающими признаками дыхательной декомпенсации, которая требует переведения больного в отделение интенсивной терапии).
Пациенты пожилого возраста с почечной недостаточностью. Хотя после длительного применения не выявлена кумуляция зопиклона, этой группе пациентов рекомендуется назначать половину обычной рекомендуемой дозы как меру предосторожности (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Следует быть осторожными при назначении препарата пациентам с депрессиями.
Не рекомендуется назначать больным с тяжелой печеночной недостаточностью и энцефалопатией.
Не рекомендуется назначать препарат на начальном этапе лечения психозов.
Применение в период беременности и кормления грудью. Беременность. Исследования на животных показали отсутствие тератогенного влияния зопиклона. Клинических данных относительно влияния этого лекарственного средства на организм матери и плода в период беременности на данный момент недостаточно. По аналогии с подобными лекарственными средствами (бензодиазепины):

может наблюдаться снижение двигательной активности и изменение ЧСС у плода при приеме зопиклона в больших дозах во время ІІ и/или ІІІ триместра беременности;
при применении бензодиазепинов в конце беременности, даже в малых дозах, у новорожденных возникали признаки абсорбции препарата, такие как аксиальная гипотония и нарушение сосания, и, как следствие — недостаточный набор массы тела. Эти признаки являются обратимыми, но могут сохраняться 1–3 нед в зависимости от T_½ назначенного бензодиазепина. При приеме в больших дозах у новорожденных может наблюдаться обратимое угнетение дыхания или апноэ и гипотермия. Кроме того, у новорожденных может развиться синдром отмены, даже в случае отсутствия признаков абсорбции препарата. Он характеризуется, в частности, такими симптомами у новорожденных, как чрезмерная возбудимость, психомоторное возбуждение и тремор, которые возникают через определенное время после рождения. Время их появления зависит от T_½ лекарственного средства и может увеличивать длительность полувыведения.

Учитывая эти данные, в период беременности, независимо от триместра, применение зопиклона не рекомендуется.
Если же существует необходимость начать лечение зопиклоном в период беременности, необходимо избегать назначения больших доз и помнить о вышеупомянутых эффектах, наблюдая за новорожденным.
Период кормления грудью. В период кормления грудью зопиклон применять не рекомендуется.
Дети. Применение препарата Пиклон у детей не исследовалось, поэтому он не рекомендован для этой группы пациентов.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Следует воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами. Пациентов, которые управляют транспортными средствами и работают с механизмами, следует предупредить о риске возникновения сонливости.
Комбинированное применение зопиклона с другими седативными средствами не рекомендуется, это нужно учитывать при управлении транспортным средством или работе с другими механизмами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Риск снижения внимания еще больше возрастает, если продолжительность сна недостаточна.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

нежелательные комбинации
Алкоголь потенцирует седативный эффект бензодиазепинов и подобных им веществ. Из-за снижения концентрации внимания управлять транспортным средством и работать с механизмами может быть опасно. Пациентам следует избегать употребления алкогольных напитков или приема лекарств, содержащих алкоголь.
Комбинации, которые требуют принятия мер предосторожности
Рифампицин. Возможно снижение концентрации в плазме крови и уменьшение эффективности зопиклона вследствие усиления его метаболизма в печени, поэтому одновременное применение зопиклона и рифампицина требует тщательного клинического мониторинга. В случае необходимости может быть назначено другое снотворное средство.
Комбинации, которые следует применять с осторожностью
Другие средства, угнетающие активность ЦНС: производные морфина (анальгетики, противокашлевые средства и препараты для заместительной терапии при лечении наркотической зависимости, кроме бупренорфина), нейролептики, барбитураты, анксиолитики, другие снотворные, седативные антидепрессанты, противоэпилептические лекарственные средства, анестетики, седативные Н₁-антигистаминные средства, антигипертензивные средства центрального действия, баклофен, талидомид, пизотифен. Возможно усиление угнетения активности ЦНС. Из-за снижения концентрации внимания управлять транспортным средством и работать с механизмами может быть опасно. Кроме того, при одновременном применении зопиклона с производными морфина (анальгетики, противокашлевые средства и препараты для заместительной терапии при лечении наркотической зависимости) и барбитуратами повышается риск угнетения дыхания, которое в случае передозировки может быть летальным.
Наркотические анальгетики усиливают эйфорию, что может привести к увеличению психологической зависимости.
Зопиклон метаболизируется при помощи цитохрома Р450 (CYP) 3A4-изоэнзима, поэтому при одновременном применении с ингибиторами CYP 3A4 уровень зопиклона в плазме крови может возрастать, а при одновременном применении с индукторами CYP 3A4 — снижаться.
Бупренорфин. При применении бупренорфина как заместительной терапии при лечении наркотической зависимости повышается риск угнетения дыхания, что может привести к летальному исходу. Необходимо тщательно взвесить риск/пользу применения этой комбинации. Пациентов следует предупредить о необходимости строго придерживаться доз, назначенных врачом.
Клозапин. Повышенный риск развития коллапса с остановкой дыхания и/или остановкой сердца.
Кларитромицин, эритромицин, телитромицин. Незначительное усиление седативных эффектов зопиклона.
Кетоконазол, итраконазол, вориконазол. Незначительное усиление седативных эффектов зопиклона.
Нелфинавир, ритонавир. Незначительное усиление седативных эффектов зопиклона.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

передозировка может угрожать жизни, особенно в случае одновременной передозировки нескольких депрессантов ЦНС (включая алкоголь).
Симптомы. При приеме большого количества зопиклона передозировка проявляется главным образом в угнетении ЦНС, что приводит к состоянию от сонливости до комы, в зависимости от полученной дозы. Легкая передозировка проявляется симптомами спутанности сознания или вялостью. В более серьезных случаях наблюдались атаксия, мышечная гипотония, артериальная гипотензия, метгемоглобинемия, угнетение дыхания, иногда — летальные исходы. Другими факторами риска, которые могут усилить симптомы передозировки, являются сопутствующие заболевания.
Лечение. Если пероральная передозировка произошла менее 1 ч назад, у больного можно вызвать рвоту; в других случаях следует проводить промывание желудка. После этого может быть полезным введение активированного угля для снижения абсорбции препарата.
Рекомендуется тщательное наблюдение за сердечной и дыхательной функциями в специализированном отделении.
При лечении передозировки гемодиализ нецелесообразен, поскольку зопиклон имеет большой объем распределения.
Для диагностики и/или лечения случайной или умышленной передозировки бензодиазепинов может быть полезным введение флумазенила.
Флумазенил оказывает влияние, противоположное действию бензодиазепинов, поэтому может вызвать появление неврологических расстройств (возбуждение, беспокойство, судороги и эмоциональная лабильность), особенно у больных эпилепсией.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 25 °С.

ПЕРЕВОД ИНСТРУКЦИИ МОЗ:

Пиклон таблетки, покрытые пленочной оболочкой 7.5 мг, Киевский витаминный завод АО (Украина, Киев)

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

Состав:

действующее вещество: 1 таблетка содержит зопиклона 7,5 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, натрия крахмалгликолят (тип А), кальция гидрофосфат, магния стеарат;

оболочка: смесь для пленочного покрытия Opadry II White (гидроксипропилметилцеллюлоза, лактозы моногидрат, полиэтиленгликоль, титана диоксид (Е 171), триацетин).

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, с риской, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Снотворные и седативные препараты.

Код АТХ N05C F01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Зопиклон относится к группе циклопиролонов и является подобным с фармацевтическим классом бензодиазепинов. Фармакодинамические эффекты зопиклона качественно подобны эффектам других соединений этого класса: миорелаксант, анксиолитик, успокаивающий и снотворный агент, противосудорожное средство, амнестик (вызывает нарушение памяти).

Эти эффекты обусловлены тем, что он действует как специфический агонист рецепторов, которые относятся к макромолекулярному рецепторному комплексу ГАМК-омега в центральной нервной системе (которые называются BZ1 и BZ2 и модулируют открытие каналов для ионов хлора).

Было установлено, что у человека зопиклон продолжает длительность сна, улучшает его качество и уменьшает частоту ночных и ранних пробуждений.

Это влияние обусловлено характерными электроэнцефалографическими характеристиками, отличающимися от тех, которые присущи действию бензодиазепинов. Полисомнографические исследования показывают, что зопиклон уменьшает длительность стадии I и увеличивает длительность стадии II сна, поддерживает или удлиняет стадии глубокого сна (III и IV) и поддерживает стадию парадоксального сна, или стадию «быстрых движений глаз» (БДГ).

Фармакокинетика.

Абсорбция. Зопиклон быстро абсорбируется: пиковые плазменные концентрации достигаются через 1,5–2 часа и составляют 30, 60 и 115 нг/мл после введения 3,75 мг, 7,5 мг и 15 мг соответственно. Биодоступность составляет около 80%.

На абсорбцию не влияет время приема, многократный прием и пол пациента.

Распределение. Зопиклон очень быстро распределяется из сосудистого русла. Связывание с белками плазмы крови небольшое (около 45%); связывание ненасыщенное. Риск лекарственных взаимодействий вследствие замещения на месте связывания с белком очень низкий.

Уменьшение концентрации в плазме крови в интервале доз от 3,75 мг до 15 мг не зависит от дозы. Период полувыведения составляет приблизительно 5 часов.

Бензодиазепины и подобные с ними соединения пересекают гематоэнцефалический барьер и плаценту и экскретируются в молоко матери. При кормлении грудью фармакокинетические профили зопиклона в молоке и плазме крови матери аналогичны. Оценочный процент дозы, который употребляется при этом младенцем, не превышает 0,2% дозы, полученной матерью за 24 часа.

Метаболизм. В печени происходит интенсивный метаболизм зопиклона. Два основных метаболита − это N-оксид (фармакологически активен у животных) и N-деметилированное производное (фармакологически неактивное у животных). Видимые периоды их полувыведения, определенные в исследованиях выведения с мочой, составляют приблизительно 4,5 и 7,5 часа соответственно. Это согласовывается с тем фактом, что после получения повторных доз (15 мг) в течение 14 дней не наблюдается значительная их кумуляция. Во время исследований не отмечалось повышение ферментативной активности у животных, даже при введении высоких доз.

Выведение. Низкие показатели почечного клиренса неизмененного зопиклона (в среднем 8,4 мл/мин) по сравнению с плазменным клиренсом (232 мл/мин) свидетельствуют, что зопиклон выводится из организма главным образом в форме метаболитов. Приблизительно 80% вещества выводится почками в виде свободных метаболитов (N-оксид и N-деметилированное производное), а около 16% − с фекалиями.

Группы пациентов особого риска

Пациенты пожилого возраста: несмотря на то, что печеночный метаболизм несколько снижен, а средний период полувыведения составляет 7 часов, во время многочисленных исследований не было выявлено кумуляции зопиклона в плазме крови после повторных введений.

Пациенты с почечной недостаточностью: при длительном применении препарата не отмечалась кумуляция зопиклона и его метаболитов. Зопиклон проникает сквозь диализные мембраны. При лечении передозировки гемодиализ не является целесообразным, поскольку зопиклон имеет большой объем распределения.

Больные циррозом печени: плазменный клиренс зопиклона значительно снижается из-за замедленного деметилирования, поэтому для этих пациентов необходима коррекция дозирования.

Клинические характеристики.

Показания.

Тяжелые расстройства сна: ситуативная и временная бессонница.

Противопоказания.

Препарат никогда не следует применять пациентам с:

повышенной чувствительностью к зопиклону или к любому из вспомогательных веществ препарата;
дыхательной недостаточностью;
синдромом апноэ во сне;
тяжелой, острой или хронической печеночной недостаточностью (из-за риска возникновения энцефалопатии);
миастенией.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Нежелательные комбинации

Алкоголь потенцирует седативный эффект бензодиазепинов и подобных с ними веществ. Из-за снижения концентрации внимания управлять транспортным средством и работать с механизмами может быть опасно.

Пациентам следует избегать употребления алкогольных напитков или приема лекарств, содержащих алкоголь.

Комбинации, которые требуют принятия мер предосторожности

Рифампицин. Возможно снижение концентрации в плазме крови и уменьшение эффективности зопиклона вследствие усиления его метаболизма в печени, поэтому одновременное применение зопиклона и рифампицина требует тщательного клинического мониторинга. В случае необходимости может быть назначено другое снотворное средство.

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

Другие средства, угнетающие активность центральной нервной системы: производные морфина (аналгетики, противокашлевые средства и препараты для заместительной терапии при лечении наркотической зависимости, кроме бупренорфина), нейролептики, барбитураты, анксиолитики, другие снотворные, седативные антидепрессанты, противоэпилептические лекарственные средства, анестетики, седативные Н₁-антигистаминные средства, антигипертензивные средства центрального действия, баклофен, талидомид, пизотифен. Возможно усиление угнетения активности центральной нервной системы. Из-за снижения концентрации внимания управлять транспортным средством и работать с механизмами может быть опасно. Кроме того, при одновременном применении зопиклона с производными морфина (аналгетики, противокашлевые средства и препараты для заместительной терапии при лечении наркотической зависимости) и барбитуратами увеличивается риск угнетения дыхания, которое в случае передозировки может быть летальным.

Наркотические аналгетики усиливают эйфорию, что может привести к увеличению психической зависимости.

Зопиклон метаболизируется при помощи цитохрома Р450 (CYP) 3A4 изоэнзим, поэтому при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4 плазменные уровни зопиклона могут возрастать, а при одновременном применении с индукторами CYP3A4 плазменные уровни зопиклона могут снижаться.

Бупренорфин. При применении бупренорфина как заместительной терапии при лечении наркотической зависимости повышается риск угнетения дыхания, что может привести к летальному исходу. Необходимо тщательно взвесить риск/пользу применения этой комбинации. Пациентов следует предупредить о необходимости строго придерживаться доз, назначенных врачом.

Клозапин. Повышенный риск развития коллапса с остановкой дыхания и/или остановкой сердца.

Кларитромицин, эритромицин, телитромицин. Незначительное усиление седативных эффектов зопиклона.

Кетоконазол, итраконазол, вориконазол. Незначительное усиление седативных эффектов зопиклона.

Нелфинавир, ритонавир. Незначительное усиление седативных эффектов зопиклона.

Особенности применения.

Предостережение. Это лекарственное средство содержит лактозу, поэтому его не рекомендуется применять пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы саамов или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Это лекарственное средство можно назначать пациентам с целиакией.

Привыкание к препарату. При применении бензодиазепинов или подобных с ними веществ в течение нескольких недель их седативный и снотворный эффекты могут постепенно уменьшаться, несмотря на то, что доза остается неизменной.

У пациентов, у которых период лечения препаратом Пиклон не превышал 4 недели, не наблюдалось выраженное привыкание к препарату.

Зависимость от препарата. Лечение бензодиазепинами и подобными с ними веществами, особенно длительное, может приводить к физической и психологической фармакозависимости.

Развитию зависимости способствуют несколько факторов: продолжительность лечения, доза, наличие в анамнезе зависимости от лекарственных средств или других веществ, включая алкоголь, тревожность.

Зависимость может развиваться при применении терапевтических доз и/или у пациентов без специфических факторов риска.

В исключительных случаях зависимость от зопиклона наблюдалась при применении терапевтических доз.

После прекращения лечения зависимость может приводить к появлению симптомов отмены.

Некоторые из этих симптомов возникают часто: бессонница, головная боль, чрезмерная тревожность, миалгия, напряженность мышц и раздражительность.

Другие симптомы возникают реже: возбужденное состояние или даже спутанность сознания, парестезия конечностей, повышенная чувствительность к свету, шуму и физическому контакту, деперсонализация, дереализация, галлюцинации и судороги.

Симптомы отмены также включают тремор, ощущение сердцебиения, тахикардию, делирий, ночные кошмары, раздражительность, гиперакузию, онемение и покалывание в конечностях.

Симптомы отмены могут развиваться через несколько дней после прекращения лечения. При применении бензодиазепинов короткого действия, особенно в высоких дозах, симптомы отмены могут возникнуть даже между двумя приемами доз.

Риск возникновения лекарственной зависимости возрастает в случае одновременного применения нескольких бензодиазепинов при лечении тревожных расстройств или нарушений сна.

Также известны отдельные случаи злоупотребления препаратом.

Рикошетная бессонница. Этот преходящий эффект рикошета может проявляться как обострение бессонницы, по поводу которого и назначалось лечение бензодиазепинами или подобными с ними препаратами.

Амнезия и нарушенная психомоторная функция. В течение нескольких часов после приема таблетки могут возникать антероградная амнезия и нарушение психомоторной функции. Чтобы уменьшить риск их развития, пациент должен принимать таблетку непосредственно перед сном, то есть уже в постели (см. раздел «Способ применения и дозы»), убедившись, что условия максимально благоприятны для нескольких часов непрерывного сна (7–8 часов).

Поведенческие расстройства. У некоторых пациентов бензодиазепины и подобные им вещества могут вызвать синдром изменения сознания (разной степени) с нарушением памяти и поведения.

Могут развиваться такие симптомы:

обострение бессонницы, ночные кошмары, возбужденное состояние, нервозность;
бред, галлюцинации, онейроидное состояние, спутанность сознания, психозоподобные симптомы;
психическая заторможенность, легкая возбудимость;
эйфория, раздражительность;
антероградная амнезия;
сугестивность (внушаемость).

Эти симптомы могут сопровождаться расстройствами, которые являются потенциально вредными для пациента или других лиц:

аномальное поведение;
аутоагрессия или агрессия относительно других лиц, особенно если члены семьи или друзья пытаются помешать больному делать то, что он хочет;
автоматическое поведение с дальнейшей амнезией.

Появление этих симптомов требует прекращения лечения.

Психотические изменения поведения чаще возникают у пациентов с агрессивным поведением и необычными реакциями на седативные препараты, бензодиазепины, употребление алкоголя и включают также деперсонализацию, беспокойство, гнев.

Препарат влияет на когнитивные функции, а именно: на умственную деятельность, концентрацию внимания. Риск возникновения этих осложнений более выражен у пациентов с церебральными нарушениями.

Некоторые пациенты могут чувствовать беспокойство, тревожность в дневное время.

Сомнамбулизм и связанное с этим поведение. У пациентов, которые получают лечение зопиклоном, наблюдались эпизоды комплексного поведения (когда пациент принял снотворно-седативный препарат и полностью не проснулся), такие как: управление транспортом во сне, приготовление и прием еды, телефонные звонки — действия, которые он не помнил. Хотя нарушения поведения, связанные с сомнамбулизмом, могут возникать при монотерапии зопиклоном в терапевтических дозах, одновременное употребление алкоголя и прием других средств, угнетающих центральную нервную систему, повышает риск возникновения такого поведения так же, как и применение зопиклона в дозах, превышающих максимальную рекомендованную дозу.

Пациентам, у которых развились расстройства, связанные с сомнамбулизмом, рекомендуется прекратить прием зопиклона, поскольку это может быть опасно для самих больных и их окружения (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Риск кумуляции лекарственного средства. Бензодиазепины и подобные им вещества (так же, как и любое другое лекарственное средство) остаются в организме в течение времени, которое равняется приблизительно 5 периодам полувыведения (см. раздел «Фармакокинетика»).

У пациентов пожилого возраста и больных с нарушениями функции печени период полувыведения может быть значительно длиннее.

После применения повторных доз зопиклон или его метаболиты достигают стационарного состояния намного позже и при более высоком уровне.

Эффективность и безопасность средства можно оценивать только в случае достижения стационарного состояния.

Может быть необходимой коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с почечной недостаточностью кумуляция зопиклона не наблюдалась (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста. Следует соблюдать осторожность при лечении бензодиазепинами или подобными с ними препаратами пациентов пожилого возраста из-за повышенного риска возникновения поведенческих расстройств и риска развития седативного и/или миорелаксантного эффектов, что может стать причиной падений, которые часто имеют серьезные последствия для этой категории больных.

Меры предосторожности при применении. Рекомендуется особенная осторожность при назначении пациентам, имеющим в анамнезе алкоголизм или другие виды зависимости от лекарственных средств или других веществ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Перед назначением снотворного средства во всех случаях бессонницы требуется проведение всесторонней оценки и устранения первопричин его возникновения.

Бессонница может быть признаком физического или психического расстройства. В случае если после короткого периода лечения бессонница сохраняется или обостряется, клинический диагноз следует оценить повторно.

Длительность лечения. Длительность лечения пациента должна быть установлена четко по показаниям, в зависимости от имеющегося у него вида бессонницы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Депрессия — большой депрессивный эпизод. Поскольку бессонница может быть симптомом депрессии, то депрессию необходимо лечить. Если бессонница сохраняется, клинический диагноз следует оценить повторно.

Пациентам с большим депрессивным эпизодом бензодиазепины и подобные с ними препараты не следует назначать в виде монотерапии, поскольку они не лечат депрессию, а поэтому она будет продолжать развиваться дальше, сопровождаясь повышенным риском суицида.

Поскольку у таких пациентов существует риск суицида, то с целью сведения к минимуму риска умышленной передозировки в их распоряжении должно находиться наименьшее количество таблеток зопиклона.

Постепенное снижение дозы. Пациентам нужно четко объяснить, как постепенно прекратить процесс лечения.

Кроме необходимости постепенного снижения дозы, пациентов также нужно предупредить о риске возникновения рикошетной бессонницы, чтобы свести к минимуму развитие любой бессонницы, которая может возникнуть из-за симптомов, вызванных прекращением лечения, даже постепенным.

Пациенты должны быть проинформированы о возможном дискомфорте во время периода постепенного прекращения лечения.

Дыхательная недостаточность. Назначая бензодиазепины и подобные к ним препараты пациентам с дыхательной недостаточностью, следует помнить об их угнетающем действии на дыхательный центр (особенно потому, что тревожность и беспокойство могут быть предупреждающими признаками дыхательной декомпенсации, которая требует переведения больного в отделение интенсивной терапии).

Пациенты пожилого возраста с почечной недостаточностью. Хотя после длительного применения не была выявлена кумуляция зопиклона, этой группе пациентов рекомендуется назначать половину обычной рекомендованной дозы как меру предосторожности (см. раздел «Способ применения и дозы» и раздел «Особенности применения»).

Следует быть осторожными при назначении препарата пациентам с депрессиями.

Не рекомендуется назначать больным с тяжелой печеночной недостаточностью и энцефалопатией.

Не рекомендуется назначать препарат на начальном этапе лечения психозов.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Исследования на животных показали отсутствие тератогенного влияния зопиклона. Клинических данных относительно влияния этого лекарственного средства на организм матери и плода в период беременности на данный момент недостаточно. По аналогии с подобными продуктами (бензодиазепины):

может наблюдаться уменьшение двигательной активности и изменение частоты сердечных сокращений у плода при приеме высоких доз зопиклона во время ІІ и/или ІІІ триместров беременности;
при применении бензодиазепинов в конце беременности, даже в низких дозах, у новорожденных наблюдались признаки абсорбции препарата, такие как аксиальная гипотония и нарушение сосания, и, как следствие, − недостаточный набор массы тела. Эти признаки являются обратимыми, но могут сохраняться от 1 до 3 недель, в зависимости от периода полувыведения назначенного бензодиазепина. При приеме высоких доз у новорожденных может наблюдаться обратимое угнетение дыхания или апноэ и гипотермия. Кроме того, у новорожденных может развиться синдром отмены, даже в случае отсутствия признаков абсорбции препарата. Он характеризуется, в частности, такими симптомами у новорожденных, как чрезмерная возбудимость, психомоторное возбуждение и тремор, которые наблюдаются через определенное время после рождения. Время их появления зависит от периода полувыведения лекарственного средства и может увеличивать длительность полувыведения.

Учитывая эти данные, в период беременности, независимо от триместра, применение зопиклона не рекомендуется.

Если же существует необходимость начать лечение зопиклоном в период беременности, необходимо избегать назначения высоких доз и помнить о вышеупомянутых эффектах, наблюдая за новорожденным.

Период кормления грудью. В период кормления грудью зопиклон применять не рекомендуется.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Следует воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами. Пациентов, которые управляют транспортными средствами и работают с механизмами, следует предупредить о риске возникновения сонливости.

Комбинированное применение зопиклона с другими седативными средствами не рекомендуется, это нужно учитывать при управлении транспортным средством или работе с другими механизмами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Риск ухудшения внимания еще больше возрастает, если продолжительность сна недостаточна.

Способ применения и дозы.

Для перорального применения.

Дозирование. Лечение всегда следует начинать с наименьшей эффективной дозы, нельзя превышать максимальную дозу. Препарат следует принимать непосредственно перед сном!

Доза препарата 3,75 мг предназначена специально для пациентов пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) и лиц, которые относятся к группам особого риска.

Обычные дозы:

взрослые до 65 лет: 7,5 мг в сутки;
пациенты старше 65 лет: 3,75 мг в сутки; дозу 7,5 мг можно применять только в исключительных случаях;
пациенты с нарушением функции печени или с хронической легочной недостаточностью: рекомендованная доза − 3,75 мг в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»);
пациенты с почечной недостаточностью: лечение необходимо начинать с дозы 3,75 мг в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»).

Во всех случаях суточная доза препарата Пиклон не должна превышать 7,5 мг.

Длительность лечения. Лечение должно быть по возможности недолговременным. Длительность курса лечения не должна превышать 4 недель, включая период постепенного прекращения лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Пациентам следует рекомендовать принимать препарат в течение:

2–5 суток в случае ситуативной бессонницы (например во время путешествия);
2–3 недель в случае временной бессонницы (например вызванной серьезным событием).

Дети.

Применение препарата Пиклон детям не исследовалось, поэтому он не рекомендован для этой группы пациентов.

Передозировка.

Передозировка может угрожать жизни, особенно в случае одновременной передозировки несколькими депрессантами центральной нервной системы (включая алкоголь).

Симптомы. При приеме большого количества зопиклона передозировка проявляется главным образом в угнетении центральной нервной системы, что приводит к состоянию от сонливости до комы, в зависимости от полученной дозы. Легкая передозировка проявляется симптомами спутанности сознания или вялостью.

В более серьезных случаях наблюдались атаксия, мышечная гипотония, артериальная гипотензия, метгемоглобинемия, угнетение дыхания, иногда — летальные исходы. Другими факторами риска, которые могут усилить симптомы передозировки, являются сопутствующие заболевания.

Лечение. Если пероральная передозировка произошла менее часа назад, у больного можно вызвать рвоту; в других случаях следует проводить промывание желудка. После этого может быть полезным введение активированного угля, чтобы уменьшить абсорбцию препарата.

Рекомендуется тщательное наблюдение за сердечной и дыхательной функциями в специализированном отделении.

При лечении передозировки гемодиализ нецелесообразен, поскольку зопиклон имеет большой объем распределения.

Для диагностики и/или лечения случайной или умышленной передозировки бензодиазепинов может быть полезным введение флумазенила.

Флумазенил оказывает влияние, противоположное действию бензодиазепинов, поэтому может вызвать появление неврологических расстройств (возбуждение, беспокойство, судороги и эмоциональная лабильность), особенно у больных эпилепсией.

Побочные реакции.

Побочные эффекты зависят от дозы и индивидуальной чувствительности пациента.

Побочный эффект, который наблюдался чаще всего, — это горький привкус во рту.

Побочные неврологические и психические эффекты (см. раздел «Особенности применения»):

антероградная амнезия, которая может возникать при приеме терапевтических доз (риск возрастает пропорционально дозе);
поведенческие расстройства, измененное сознание, раздражительность, бред, агрессивность, беспокойное поведение, сомнамбулизм (см. раздел «Особенности применения»);
физическая и психологическая зависимость, даже при приеме терапевтических доз, с симптомами отмены или рикошетной бессонницей после прекращения лечения (см. раздел «Особенности применения»);
ощущение опьянения, головная боль, эйфория, тремор, парестезия, расстройства речи, мышечные спазмы, головокружение, нарушение координации, депрессивные настроения, в исключительных случаях — атаксия;
спутанность сознания, галлюцинации, сниженное внимание или даже сонливость (особенно у пациентов пожилого возраста), бессонница, ночные кошмары, ажитация, напряжение;
изменения полового влечения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения.

Со стороны кожи: сыпь на коже, зуд, которые могут быть симптомами гиперчувствительности, потливость, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз/синдром Лайелла, мультиформная эритема. Необходимо прекратить применение препарата в случае возникновения симптомов.

Системные эффекты: мышечная гипотония, астения, озноб, повышенная утомляемость, потливость.

Со стороны иммунной системы: крапивница, ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Со стороны органов зрения: диплопия, амблиопия.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечные расстройства: обложенный язык, неприятный запах изо рта, диспепсия, тошнота, сухость во рту, рвота, диарея, запор, анорексия или повышенный аппетит.

Отклонения от нормы результатов лабораторных тестов: очень редко − повышение уровней трансаминаз и/или уровней щелочной фосфатазы, что в одиночных случаях может вызвать клиническую картину нарушения функции печени.

Обмен веществ: уменьшение массы тела.

Со стороны скелетно-мышечной системы: тяжесть в конечностях, мышечная слабость.

У пациентов пожилого возраста чаще возникают ощущение сердцебиения, рвота, анорексия, сиалорея, возбуждение, беспокойство и тремор.

При прекращении лечения препаратом Пиклон сообщалось о синдроме отмены (см. раздел «Особенности применения»). Симптомы синдрома отмены разные и включают рикошетную бессонницу, мышечную боль, тревожность, тремор, повышенную потливость, ажитацию, спутанность сознания, головную боль, ощущение сердцебиения, тахикардию, делирий, ночные кошмары, раздражительность. В тяжелых случаях могут возникнуть такие симптомы: дереализация, деперсонализация, гиперакузия, онемение и покалывание в конечностях, повышенная чувствительность к свету, шуму и физическому контакту, галлюцинации.

Очень редко могут возникнуть судороги.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере/

По 1 блистеру в пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

АО «КИЕВСКИЙ ВИТАМИННЫЙ ЗАВОД».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

04073, Украина, г. Киев, ул. Копыловская, 38.

Web-сайт: www.vitamin.com.ua.

Пиклон (Piklon) - Киев Лекарственный препарат - Цены