фармакодинамика. Механизм действия. В исследованиях in vitro доказано, что стронция ранелат:

увеличивает образование кости в культуре костной ткани, а также размножение предшественников остеобластов и синтез коллагена в культуре клеток кости;
снижает резорбцию костной ткани за счет уменьшения дифференциации остеокластов и снижения их резорбтивной активности.

Двойной механизм действия приводит к ребалансировке обменных процессов в костной ткани в пользу остеогенеза.
В экспериментальных исследованиях доказано, что стронция ранелат увеличивает трабекулярную костную массу, количество трабекул и их толщину. Это приводило к повышению прочности кости.
Клинические и экспериментальные исследования доказали, что в костной ткани стронций в основном адсорбируется на поверхности кристаллов апатита и только в незначительном количестве заменяет кальций в кристаллах апатита во вновь сформированной костной ткани. Стронция ранелат не изменяет характеристик кристаллов кости.
При изучении костных биоптатов гребня подвздошной кости, которые были получены до 60 мес включительно после начала лечения стронция ранелатом в дозе 2 г/сут, не отмечено неблагоприятных эффектов на качество кости или ее минерализацию.
В клинических исследованиях, в которых доказана эффективность терапии препаратом Бивалос в отношении снижения риска переломов костей, измеряемая средняя величина минеральной плотности кости (МПК) при лечении препаратом Бивалос повышалась по сравнению с исходным уровнем приблизительно на 4% в год в поясничном отделе позвоночника и на 2% в год — в области шейки бедра, достигая через 3 года (по данным разных исследований) 13–15 и 5–6% соответственно.
При применении препарата Бивалос по сравнению с плацебо, начиная с 3-го месяца лечения и на протяжении 3 лет терапии, отмечается повышение уровня биохимических маркеров образования кости (костно-специфической ЩФ и С-терминального пропептида проколлагена типа I) и снижение уровня биохимических маркеров резорбции кости (сывороточного С-телопептида и перекрестно связанного N-телопептида в моче).
Кроме того, могут отмечаться незначительное снижение концентрации кальция и паратиреоидного гормона (ПТГ) в сыворотке крови, повышение концентрации фосфора в крови и общей активности ЩФ без каких-либо клинических последствий.
Клиническая эффективность
Лечение постменопаузального остеопороза. Программа исследований эффективности препарата в предотвращении переломов костей состояла из двух плацебо-контролируемых исследований: SOTI и TROPOS. В исследование SOTI включили 1649 женщин в период постменопаузы с установленным диагнозом «остеопороз» (с низкой МПК поясничного отдела позвоночника и преимущественно с переломами позвонков), средний возраст которых составлял 70 лет. В исследовании TROPOS принимала участие 5091 женщина в период постменопаузы с установленным диагнозом «остеопороз» (с низкой МПК шейки бедра и наличием переломов в анамнезе более чем у половины женщин), средний возраст которых составил 77 лет. В обоих исследованиях участвовали 1556 пациентов в возрасте старше 80 лет на момент включения в исследование (что составило 23,1% всей исследуемой группы пациенток). Кроме применения стронция ранелата 2 г/сут или плацебо, пациенты на протяжении всего периода обоих исследований дополнительно принимали добавки, содержащие кальций и витамин D.
Прием препарата Бивалос снижал относительный риск развития новых переломов позвонков на протяжении 3 лет на 41% (исследование SOTI, табл. 1). Эффект был статистически значимым, начиная с 1-го года исследования. Подобные преимущества продемонстрированы и у женщин с наличием множественных переломов до начала исследования. Относительный риск переломов позвонков с наличием клинической картины (определяли как переломы, сопровождающиеся болью в спине и/или уменьшением роста минимум на 1 см) снизился на 38%. Применение препарата Бивалос по сравнению с плацебо также сопровождалось уменьшением количества случаев снижения роста минимум на 1 см. Результаты изучения качества жизни с помощью оценки по специальной шкале QUALIOST, а также по балльной шкале общего самочувствия на основе общей шкалы анкеты SF-36 продемонстрировали преимущества препарата по сравнению с плацебо.
Эффективность препарата относительно снижения риска возникновения новых случаев переломов позвонков подтверждена в исследовании TROPOS, в том числе у пациенток с остеопорозом, не имевших переломов до начала лечения.
Таблица 1. Доля пациенток с переломами позвонков и снижением относительного риска их развития

Исследование	Плацебо	Бивалос	Снижение относительного риска по сравнению с плацебо,% (95% доверительный интервал), р-значение
SOTI	n=723	n=719
Новый перелом позвонков на протяжении 3 лет лечения	32,8%	20,9%	41 (27–52), p<0,001
Новый перелом позвонков на протяжении 1-го года лечения	11,8%	6,1%	49 (26–64), p<0,001
Новый перелом позвонков с клиническими симптомами на протяжении 3 лет лечения	17,4%	11,3%	38 (17–53), p<0,001
TROPOS	n=1823	n=1817
Новый перелом позвонков на протяжении 3 лет лечения	20,0%	12,5%	39 (27–49), p<0,001

Анализ объединенных данных исследований SOTI и TROPOS показал, что у пациентов в возрасте старше 80 лет на момент включения в исследование Бивалос снижал относительный риск развития новых переломов позвонков на 32% на протяжении 3 лет исследования (частота случаев переломов при приеме плацебо составила 26,5%, а при приеме стронция ранелата — 19,1%).
Среди пациенток без переломов в анамнезе, но как минимум с одним дополнительным фактором риска возникновения переломов (n=176), у которых перед лечением показатели МПК поясничного отдела позвоночника и/или шейки бедра находились в диапазоне, характерном для остеопении, применение препарата Бивалос на протяжении 3 лет лечения снижало риск развития первого перелома позвонков на 72% (частота случаев перелома позвонков при приеме стронция ранелата составила 3,6%, а при приеме плацебо — 12%).
После проведения исследования TROPOS анализ данных выполняли в подгруппе пациенток с высоким риском переломов — МПК шейки бедра при Т-критерии ≤–3 SD (диапазон, использованный в исследовании, соответствовал –2,4 SD по NHANES III) — и в возрасте ≥74 лет (n=1977, то есть 40% пациенток, которые принимали участие в исследовании TROPOS). В этой группе Бивалос на протяжении 3 лет лечения снижал риск развития переломов шейки бедра на 36% по сравнению с плацебо (табл. 2).
Таблица 2. Доля пациенток с переломами бедренной кости и снижением относительного риска среди пациенток с МПК ≤–2,4 SD по NHANES III в возрасте ≥74 лет

Исследование TROPOS	Плацебо	Бивалос	Снижение относительного риска по сравнению с плацебо,% (95% доверительный интервал), р-значение
Исследование TROPOS	n=995	n=982
Перелом бедренной кости на протяжении 3 лет лечения	6,4%	4,3%	36 (0–59), p=0,046

Лечение остеопороза у мужчин. Эффективность стронция ранелата при лечении мужчин с остеопорозом доказана по результатам оценки основного критерия эффективности после 1 года применения Бивалоса в 2-летнем двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 243 пациентов с высоким риском возникновения переломов (161 пациенту назначали стронция ранелат; средний возраст составил 72,7 года; среднее значение МПК поясничного отдела позвоночника при Т-критерии — 2,6; 28% пациентов преимущественно с переломами позвонков). Все пациенты, участвовавшие в исследовании, получали ежедневно добавки, содержащие кальций (1000 мг), и витамин D (800 ЕД).
Статистически значимое повышение МПК в группе пациентов, получавших Бивалос, по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо, отмечалось с 6-го месяца лечения.
После 12 мес лечения наблюдалось статистически значимое повышение среднего значения МПК поясничного отдела позвоночника (основного показателя эффективности (E (SE) = 5,32% (0,75); 95% ДИ = [3,86; 6,79]; p<0,001). Схожие результаты получены в основном исследовании III фазы по предотвращению переломов у женщин в период постменопаузы.
После 12 мес лечения отмечалось статистически значимое повышение МПК шейки бедра и МПК бедренной кости (p<0,001).
Фармакокинетика. Стронция ранелат состоит из 2 атомов стабильного стронция и молекулы ранеловой кислоты. Органическая часть соединения позволяет достичь лучших характеристик относительно молекулярной массы, фармакокинетики и переносимости лекарственного средства. В связи с высокой полярностью отмечается низкая степень всасывания, распределения в тканях и связывания ранеловой кислоты с белками плазмы крови. Ранеловая кислота не аккумулируется в организме, отсутствуют также данные в отношении ее метаболизма в организмах животных и человека. После всасывания ранеловая кислота быстро выделяется почками в неизмененном виде.
Всасывание. Абсолютная биодоступность стронция после перорального приема 2 г стронция ранелата составляет около 25% (в диапазоне 19–27%). C_max в плазме крови достигается через 3–5 ч после приема однократной дозы в 2 г. Концентрация стабильного равновесия достигается через 2 нед после начала лечения. Применение стронция ранелата одновременно с кальцием или пищей снижает биодоступность стронция приблизительно на 60–70% по сравнению с приемом препарата через 3 ч после еды. В связи с относительно медленным всасыванием стронция необходимо избегать приема пищи и препаратов кальция как до, так и после приема стронция ранелата. Препараты витамина D для перорального применения не влияют на концентрацию стронция.
Распределение в тканях. Объем распределения стронция составляет около 1 л/кг. Связывание стронция с белками плазмы крови человека низкое (25%), стронций имеет высокое сродство к костной ткани. Благодаря измерению концентрации стронция в костных биоптатах гребня подвздошной кости пациентов, которых лечили препаратом Бивалос в дозе 2 г/сут до 60 мес включительно, установлено, что величина концентрации стронция в кости может достигать плато после примерно 3 лет лечения. Данные по кинетике выведения стронция из костей пациентов после окончания терапии отсутствуют.
Биотрансформация. Как двухвалентный катион стронций не метаболизируется. Стронция ранелат не ингибирует ферменты системы цитохрома P450.
Выведение. Выведение стронция не зависит от дозы и времени. Эффективный T_½ стронция составляет около 60 ч. Стронций выделяется из организма почками и через пищеварительный тракт. Величина его клиренса из плазмы крови составляет около 12 мл/мин (коэффициент вариации составляет 22%), а выделение почками — около 7 мл/мин (коэффициент вариации — 28%).
Особые группы пациентов
Лица пожилого возраста. Популяционные данные по фармакокинетике свидетельствуют об отсутствии связи между возрастом и скоростью выведения стронция в целевой группе пациентов.
Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов со слабо или умеренно выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина — 30–70 мл/мин) клиренс стронция снижается по мере снижения клиренса креатинина (снижается приблизительно на 30% при снижении клиренса креатинина в диапазоне 30–70 мл/мин), что обусловливает повышение уровня стронция в плазме крови. В исследованиях III фазы установлено, что у 85% пациентов на момент включения в исследование клиренс креатинина составлял 30–70 мл/мин, а у 6% — ниже 30 мл/мин, средняя величина клиренса креатинина составила около 50 мл/мин. Поэтому у пациентов со слабо или умеренно выраженным нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы.
Отсутствуют данные относительно фармакокинетики у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин).
Пациенты с нарушением функции печени. Данные относительно фармакокинетики у пациентов с нарушением функции печени отсутствуют, однако с учетом фармакокинетических свойств стронция можно не ожидать какого-либо характерного эффекта.