фармакодинамика. Механизм действия. Золедроновая кислота относится к классу азотсодержащих бисфосфонатов и действует прежде всего на кость. Она является ингибитором опосредованной остеокластами резорбции костной ткани.
Фармакодинамические эффекты. Селективное действие бисфосфонатов на кости обусловлено их высоким сродством к минерализованной костной ткани. Главной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокласте является фермент фарнезилпирофосфатсинтаза. Длинная продолжительность действия золедроновой кислоты обусловлена ее высоким сродством к связыванию с активным центром фарнезилпирофосфатсинтазы и высоким сродством к связыванию с костными минералами.
Лечение Акластой быстро снижает интенсивность метаболизма в костной ткани: от повышенных в постменопаузальный период уровней с низкой точкой для маркеров ресорбции на 7-е сутки и до маркеров формации в 12-ю неделю. После этого уровень маркеров состояния костной ткани устанавливался в пределах диапазона, который отмечен до менопаузы. Не выявлено прогрессирующего снижения уровня маркеров метаболизма в костной ткани при введении повторных ежегодных доз.
Клиническая эффективность лечения постменопаузального остеопороза. Эффективность и безопасность Акласты в дозе 5 мг 1 раз в год в течение 3 лет подряд доказаны для женщин в период постменопаузы (7736 женщин в возрасте 65–89 лет) с такими показателями: Т-показатель для минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в области шейки бедра ≤–1,5 и по крайней мере 2 легких или 1 средней тяжести перелом позвонка; Т-показатель МПКТ шейки бедра ≤–2,5 с признаками и перелома позвонка или без. 85% пациенток ранее никогда не принимали бисфосфонаты. Женщины, которым проводили оценку на предмет частоты переломов позвонков, не получали одновременной терапии по поводу остеопороза, применение которой разрешалось у женщин, включенных в оценки переломов бедра и всех клинически выраженных переломов. Одновременная терапия по поводу остеопороза включала: кальцитонин, ралоксифен, тамоксифен, гормональную заместительную терапию, тиболон; другие бисфосфонаты были исключены. Все женщины дополнительно получали 1000–1500 мг элементарного кальция и 400–1200 МЕ витамина D в сутки.
Влияние на морфометрические переломы позвонков. Лечение Акластой статистически значимо снижало частоту одного или нескольких новых переломов позвонков в течение 3 лет во временной точке уже через год (табл. 1).
Таблица 1. Резюме данных по эффективности относительно переломов позвонков через 12; 24 и 36 мес

Результат	Акласта, %	Плацебо, %	Абсолютное снижение частоты переломов, % (ДИ)	Относительное снижение частоты переломов, % (ДИ)
По крайней мере 1 новый перелом позвонка (0–1 год)	1,5	3,7	2,2 (1,4; 3,1)	60 (43; 72)**
По крайней мере 1 новый перелом позвонка (0–2 года)	2,2	7,7	5,5 (4,4; 6,6)	71 (62; 78)**
По крайней мере 1 новый перелом позвонка (0–3 года)	3,3	10,9	7,6 (6,3; 9,0)	70 (62; 75)**

**р<0,0001
У пациентов в возрасте старше 75 лет, получавших лечение Акластой, снизился риск переломов позвонков на 60% по сравнению с пациентами группы плацебо (р<0,0001).
Влияние на переломы бедра. Доказан устойчивый эффект Акласты в течение 3 лет, который обусловил снижение риска переломов бедра на 41% (95% ДИ 17–58%). Частота переломов бедра составляла 1,44% среди пациентов, получавших Акласту, по сравнению с 2,49% среди пациентов, получавших плацебо. Снижение риска составило 51% у пациентов, которые ранее никогда не принимали бисфосфонаты, и 42% у пациентов, которым разрешали одновременную терапию по поводу остеопороза.
Влияние на клинически выраженные переломы. Все клинически выраженные переломы диагностировали на основании рентгенографии и/или клинических данных. Резюме результатов представлены в табл. 2.
Таблица 2. Частота ключевых показателей клинически выраженных переломов в течение 3 лет

Результат	Акласта (n=3875), частота явления, %	Плацебо (n=3861), частота явления, %	Абсолютное снижение частоты переломов, % (ДИ)	Относительное снижение частоты переломов, % (ДИ)
Любой клинически выраженный перелом¹	8,4	12,8	4,4 (3,0; 5,8)	33 (23; 42)**
Клинически выраженный перелом позвонка²	0,5	2,6	2,1 (1,5; 2,7)	77 (63; 86)**
Перелом другой локализации¹	8,0	10,7	2,7 (1,4; 4,0)	25 (13; 36)*

*р<0,001
**р<0,0001
¹За исключением большого пальца кисти, большого пальца стопы и переломов костей лицевого черепа.
²Включая клинически выраженные переломы грудной клетки и поясничных позвонков.
Влияние на МПКТ. На фоне лечения Акластой отмечали статистически значимое повышение МПКТ поясничных позвонков, костей бедра и дистального отдела лучевой кости относительно лечения плацебо во всех временных точках (6; 12; 24 и 36 мес). Лечение Акластой обусловило увеличение на 6,7% МПКТ поясничных позвонков, на 6,0% — всех костей бедра, на 5,1% — шейки бедренной кости и на 3,2% — дистального отдела лучевой кости по сравнению с плацебо на протяжении 3 лет.
Гистология костной ткани. Биоптаты костей забирались из гребня подвздошной кости через 1 год после 3-й ежегодной дозы у 152 пациенток в постменопаузальный период с остеопорозом, по поводу которого проводили лечение Акластой (n=82) или плацебо (n=70). Гистоморфометрический анализ показал уменьшение ремоделирования кости на 63%. У пациенток, получавших лечение Акластой, не выявлено остеомаляции, фиброза костного мозга или формирования незрелой костной ткани. Тетрациклиновая метка определялась в 81 из 82 биоптатов, полученных от пациенток группы Акласты. Микрокомпьютерный томографический (мкКТ) анализ показал увеличение объема спонгиозного вещества кости и сохранение архитектуры спонгиозной кости у пациенток группы Акласты по сравнению с пациентками группы плацебо.
Маркеры ремоделирования костной ткани. Специфическая для костной ткани ЩФ (BSAP), плазменный N-концевой пропептид коллагена I типа (P1NP) и плазменные бета-С-телопептиды (b-CTx) определялись в подгруппах от 517 до 1246 пациентов с периодическими интервалами на протяжении всего исследования. На фоне лечения Акластой в ежегодной дозе 5 мг отмечали статистически значимое снижение уровня специфической для костной ткани ЩФ на 30% относительно исходного показателя за 12 мес, которое сохранялось на уровне на 28% ниже исходного показателя за 36 мес. Уровень N-концевого пропептида был статистически значимо (на 61%) ниже исходного показателя за 12 мес и сохранялся на уровне на 52% ниже исходного показателя за 36 мес. Уровень бета-С-телопептида был статистически значимо (на 61%) ниже исходного показателя за 12 мес и сохранялся на уровне на 55% ниже исходного показателя за 36 мес. На протяжении всего периода лечения значения маркеров ремоделирования кости находились в пределах предменопаузального диапазона в конце каждого года. Повторное введение препарата не приводило к дополнительному снижению уровня маркеров ремоделирования кости.
Влияние на рост. В 3-летнем исследовании при остеопорозе рост стоя определяли ежегодно с помощью стадиометра. В группе Акласты отмечена меньшая (примерно на 2,5 мм) потеря роста по сравнению с группой плацебо (95% ДИ 1,6; 3,5 мм) [р<0,0001].
Дни нетрудоспособности. Лечение Акластой статистически значимо уменьшало среднее количество дней ограниченной активности и количество дней пребывания в постели из-за боли в спине на 17,9 и 11,3 дня соответственно по сравнению с плацебо, а также статистически значимо уменьшало среднее количество дней ограниченной активности и дней пребывания в постели из-за переломов на 2,9 и 0,5 дня соответственно по сравнению с плацебо (для всех показателей р<0,01).
Клиническая эффективность при лечении остеопороза у пациентов с повышенным риском переломов после недавно перенесенного перелома бедра (RFT). Частота клинически выраженных переломов, в том числе переломов позвонков, переломов другой локализации и переломов бедра оценивали у 2127 мужчин и женщин в возрасте 50–95 лет (средний возраст 74,5 года) с недавно (в течение 90 дней) перенесенными низкотравматичными переломами бедра, наблюдение которых осуществлялось в среднем в течение 2 лет приема исследуемого препарата. У около 42% пациентов Т-показатель МПКТ шейки бедра составлял ниже –2,5, а у 45% пациентов — выше –2,5. Акласту вводили 1 раз в год. На сегодня по крайней мере у 211 пациентов популяции исследования не подтверждены клинически выраженные переломы. Уровень витамина D обычно не определяли, но большинство пациентов получали ударную дозу витамина D (50–125 тыс. МЕ внутрь или в/м) за 2 нед до инфузии. Все участники дополнительно получали 1000–1500 мг элементарного кальция и 800–1200 МЕ витамина D в сутки. 95% пациентам проводили инфузию через 2 или более недель после сращения перелома бедра, а инфузию проводили в среднем через 6 нед после сращения перелома. Первичным показателем эффективности была частота клинически выраженных переломов на протяжении всего периода исследования.
Влияние на все клинически выраженные переломы. Частота ключевых показателей клинически выраженных переломов представлена в табл. 3.
Таблица 3. Частота ключевых показателей клинически выраженных переломов

Результат	Акласта (n=1065) Частота явления, %	Плацебо (n=1062) Частота явления, %	Абсолютное снижение частоты переломов, % (ДИ)	Снижение относительного риска переломов, % (ДИ)
Любой клинически выраженный перелом¹	8,6	13,9	5,3 (2,3; 8,3)	35 (16; 50)**
Клинически выраженный перелом позвонка²	1,7	3,8	2,1 (0,5; 3,7)	46 (8; 68)*
Перелом другой локализации¹	7,6	10,7	3,1 (0,3; 5,9)	27 (2; 45)*

*р<0,05
**р<0,01
¹За исключением большого пальца кисти, большого пальца стопы и переломов костей лицевого черепа.
²Включая клинически выраженные переломы костей грудной клетки и поясничных позвонков.
Исследование не предусматривало определения статистически значимых различий в количестве переломов костей бедра, но выявлена тенденция к снижению частоты новых переломов бедра.
Все летальные случаи составили 10% (101 пациент) в группе лечения Акластой по сравнению с 13% (141 пациент) в группе плацебо. Это соответствует снижению на 28% риска летального исхода по любым причинам (р=0,01).
Частота замедленного сращения переломов бедра была сопоставимой в группах Акласты (34 [3,2%]) и плацебо (29 [2,7%]).
Влияние на МПКТ. В исследовании HORIZON-RFT на фоне лечения Акластой отмечали статистически значимое увеличение МПКТ всех костей тазобедренного сустава и шейки бедренной кости относительно лечения плацебо во всех временных точках. Лечение Акластой обусловило увеличение МПКТ на 5,4% для всех костей бедра и на 4,3% для шейки бедренной кости в течение 24 мес по сравнению с плацебо.
Клиническая эффективность у мужчин. В исследовании HORIZON-RPT 508 мужчин рандомизировали для участия в исследовании, а 185 пациентов прошли оценку МПКТ через 24 мес. Через 24 мес отмечали близкое по значению статистически значимое увеличение на 3,6% МПКТ всех костей бедра у пациентов, получавших лечение Акластой по сравнению с эффектом, который выявляли у женщин в постменопаузальный период в исследовании HORIZON-PFT. Такого исследования было недостаточно, чтобы показать уменьшение количества клинически выраженных переломов у мужчин; частота клинически выраженных переломов составила 7,5% у мужчин, получавших лечение Акластой, по сравнению с 8,7% у получавших плацебо.
В другом исследовании с участием мужчин (исследование CZOL446M2308) ежегодная инфузия Акласты обеспечивала не меньшую эффективность, чем еженедельный прием алендроновой кислоты относительно изменения МПКТ поясничных позвонков через 24 мес лечения по сравнению с исходными показателями.
Клиническая эффективность при остеопорозе, ассоциированном с длительной системной терапией глюкокортикоидами. Эффективность и безопасность Акласты при лечении и профилактике остеопороза, ассоциированного с длительной системной терапией глюкокортикоидами, оценивали в рандомизированном многоцентровом двойном слепом стратифицированном активно контролируемом исследовании с участием 833 мужчин и женщин в возрасте 18–85 лет (средний возраст мужчин составлял 56,4 года, женщин — 53,5 года), получавших лечение преднизоном в дозе >7,5 мг/сут (или эквивалентное). Пациентов стратифицировали в зависимости от длительности применения глюкокортикоидов до рандомизации (≤3 мес против >3 мес). Продолжительность исследования составила 1 год. Пациентов рандомизировали или для получения однократной инфузии Акласты в дозе 5 мг, или для перорального приема ризедроновой кислоты в дозе 5 мг 1 раз в сутки в течение 1 года. Все участники дополнительно получали 1000 мг элементарного кальция и 400–1000 МЕ витамина D в сутки. Эффективность считалась доказанной, если было показано отсутствие преимущества ризедроновой кислоты относительно изменения в процентах МПКТ поясничных позвонков через 12 мес по сравнению с исходными показателями в субпопуляциях лечения и профилактики соответственно. Большинство пациентов продолжали прием глюкокортикоидов в течение 1 года исследования.
Влияние на МПКТ. Увеличение МПКТ поясничных позвонков и шейки бедренной кости было статистически значимо выше в группе лечения Акластой по сравнению с ризедроновой кислотой (для всех показателей р<0,03). В субпопуляции пациентов, принимавших глюкокортикоиды >3 мес до рандомизации, Акласта повышала МПКТ поясничных позвонков на 4,06% по сравнению с 2,71% для ризедроновой кислоты (средняя разница 1,36%, р<0,001). В субпопуляции пациентов, принимавших глюкокортикоиды в течение 3 мес или меньше до рандомизации, Акласта повышала МПКТ поясничных позвонков на 2,60% по сравнению с 0,64% для ризедроновой кислоты (среднее отличие 1,96%, р<0,001). Это исследование не было достаточным, чтобы показать уменьшение количества клинически выраженных переломов по сравнению с лечением ризедроновой кислотой. Количество случаев переломов составило 8 у пациентов, получавших Акласту, по сравнению с 7 у пациентов, получавших ризедроновую кислоту (р=0,8055).
Клиническая эффективность при лечении болезни Педжета с поражением костей. Применение Акласты изучали у пациентов мужского и женского пола в возрасте старше 30 лет с первичной легкой или умеренной болезнью Педжета с поражением костей (медиана уровня плазменной ЩФ в 2,6–3,0 раза выше верхней границы для определенного возраста нормального диапазона значений на момент введения в исследование), подтвержденной рентгенологически. Эффективность одной инфузии 5 мг золедроновой кислоты по сравнению с ежедневным приемом 30 мг ризедроновой кислоты в течение 2 мес была доказана в двух 6-месячных сравнительных исследованиях. Через 6 мес в группе Акласты ответ и нормализацию уровня ЩФ в плазме крови отмечали у 96% (169/176) и 89% (156/176) пациентов по сравнению с 74% (127/171) и 58% (99/171) пациентов, принимавших ризедроновую кислоту (для всех показателей р<0,001).
Согласно объединенным результатам близкое по значению уменьшение выраженности боли отмечали в течение 6 мес при лечении Акластой и ризедроновой кислотой. Пациенты, отнесенные к респондерам в конце 6 мес основного исследования, считались пригодными для введения в продленный период наблюдения. Из 153 пациентов, леченных Акластой, и 115 пациентов, принимавших ризедроновую кислоту, введенных в продолженное обсервационное исследование, после наблюдения средней продолжительностью 3,8 года с момента лечения, доля пациентов, вышедших из исследования из-за потребности в повторных курсах лечения (клиническая оценка), была выше в группе лечения ризедроновой кислотой (48 пациентов, или 41,7%) по сравнению с золедроновой кислотой (11 пациентов, или 7,2%). Среднее время до окончания участия в исследованиях ввиду необходимости в повторном лечении по поводу болезни Педжета с момента первоначального лечения был длиннее для пациентов, принимавших золедроновую кислоту (7,7 года), чем для пациентов, принимавших ризедроновую кислоту (5,1 года).
6 пациентов, достигших терапевтического ответа через 6 мес после лечения Акластой, у которых позже развились рецидивы заболевания при продлении периода наблюдения, получили повторное лечение Акластой в среднем через 6,5 года после первого лечения. У 5 из 6 пациентов отмечали уровень ЩФ в плазме крови в пределах нормального диапазона через 6 мес.
Гистологию костной ткани оценивали у 7 пациентов с болезнью Педжета через 6 мес после лечения золедроновой кислотой в дозе 5 мг. Результаты биопсии костей показали нормальное качество костной ткани без признаков нарушения ремоделирования кости и без признаков дефектов минерализации. Эти результаты согласуются с биохимическим маркером нормализации ремоделирования костной ткани.
Европейское агентство по лекарственным средствам отозвало требование о предоставлении результатов исследований Акласты во всех подгруппах педиатрической популяции при болезни Педжета с поражением костей, а также при остеопорозе у женщин в постменопаузальный период с повышенным риском переломов, остеопорозе у мужчин с повышенным риском переломов и для профилактики клинически выраженных переломов после перелома бедра у мужчин и женщин.
Фармакокинетика. В результате проведения одно- и многоразовых 5- и 15-минутных инфузий в дозах 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам получены следующие данные фармакокинетики, не зависящие от дозы.
После начала инфузии золедроновой кислоты плазменная концентрация активного вещества быстро увеличивалась, достигая пика в конце инфузии, затем быстро снижалась до <10% пика через 4 ч и до <1% пика — через 24 ч, с последующим длительным периодом очень низких концентраций, не превышающих 0,1% пиковых уровней.
В/в введенная золедроновая кислота выделяется почками в три этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с T_½α 0,24 ч и T_½β 1,87 ч, затем длительная фаза элиминации с конечным Т_½ 146 ч. Накопления активного вещества в плазме крови после многократных доз, которые вводились каждые 28 дней, не выявлено. На ранних фазах диспозиций (α и β, с T_½ и выше) возможно быстрое распределение в костях и выделение почками. Золедроновая кислота не метаболизируется и экскретируется в неизмененном виде почками. В течение первых 24 ч 39±16% введенной дозы выводится с мочой, тогда как остальное количество препарата связывается с костной тканью. Такое поглощение костной тканью характерно для всех бисфосфонатов и, как считается, происходит вследствие сходства по строению с пирофосфатом. Как и в случае с другими бисфосфонатами, время удержания золедроновой кислоты в костной ткани является очень длительным. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системную циркуляцию и ее выделение почками. Общий клиренс составляет 5,04±2,5 л/ч. Он не зависит от дозы, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Доказано, что внутри- и межличностные вариации клиренса золедроновой кислоты составляют 36 и 34% соответственно. Увеличение продолжительности инфузии с 5 до 15 мин приводит к 30% снижению концентрации золедроновой кислоты в конце инфузии, но не влияет на площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени.
Исследований взаимодействия золедроновой кислоты с другими лекарственными препаратами не проводили. Поскольку золедроновая кислота не метаболизируется в организме человека и выявленное вещество имеет лишь незначительную активность или не имеет вовсе как непосредственно действующий и/или необратимый ингибитор ферментов цитохрома Р450, золедроновая кислота вряд ли будет уменьшать метаболический клиренс вещества, которое метаболизируется через систему цитохрома Р450. Золедроновая кислота не имеет высокой степени связывания с белками плазмы крови (связывание составляет около 43–55%), и это связывание не зависит от концентрации. Таким образом, вероятность взаимодействия в результате замещения препаратов, что в значительной степени связываются с белками, является незначительной.
Отдельные популяции
Нарушение функции почек. Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина, почечный клиренс составлял 75±33% клиренса креатинина, который продемонстрировал среднее значение 84±29 мл/мин (диапазон 22–143 мл/мин) у 64 исследуемых пациентов. Незначительное увеличение AUC_{(0–24 ч)}, примерно на 30–40% при почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек и отсутствие кумуляции препарата при многократных введениях независимо от функции почек свидетельствуют о том, что регулирование дозы золедроновой кислоты при почечной недостаточности легкой (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) и умеренной (клиренс креатинина >35 мл/мин) степени тяжести не требуется. Поскольку доступны лишь ограниченные данные по тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <35 мл/мин), никакие рекомендации дозирования для этой популяции не являются возможными.

Акласта (Aclasta)