Зафирон ― бронхорасширяющий препарат, содержащий в качестве действующего вещества формотерол ― селективный агонист β₂-адренорецепторов. Длительность действия препарата после однократной ингаляции — до 12 ч. Формотерол был запатентован в 1972 г. и введен в медицинскую практику с 1998 г. (Fischer, J., Ganellin C.R., 2006). Зафирон вызывает бронходилатацию посредством расслабляющего влияния на гладкие мышцы бронхов. К его преимуществам относятся минимальное влияние на сердечно-сосудистую систему при применении в рекомендованных дозах. Препарат тормозит высвобождения гистамина, лейкотриенов и простагландина D₂ из тучных клеток. При бронхоспазме, спровоцированном действием аллергенов, это дополнительно обеспечивает эффективность Зафирона. Основные области применения препарата — поддерживающая терапия ХОБЛ и, преимущественно в комбинации с ингаляционными кортикостероидами (ИКС), БА. Также формотерол, применяемый по требованию, может эффективно облегчать бронхообструкцию (Qi Jian Cheng Q.J. et al., 2016).

ХОБЛ: когда назначить формотерол?

Медикаментозная терапия данного заболевания направлена на уменьшение выраженности хронических симптомов кашля, чрезмерного выделения мокроты и одышки (Aguilar-Shea A. L., Bonis J., 2019). Лечение ХОБЛ направлено на улучшение качества жизни и снижение частоты обострений, поскольку существует корреляция между частотой обострений и быстрым прогрессированием снижения функция легких и смертностью (GOLD 2019).
Поддерживающая терапия ХОБЛ основана на ингаляционной терапии бронходилататорами длительного действия одной из следующей групп: мускариновые антагонисты длительного действия (англ. LAMA), β₂-агонисты длительного действия (БАДД, англ. LABA) и ИКС, в виде монотерапии или в комбинации 2–3 препаратов, как в отдельных доставочных устройствах, так и в виде одного ингалятора (Aguilar-Shea A.L., Bonis J., 2019). В то же время ни одно из существующих на сегодня лекарственных средств достоверно не улучшает выживаемость больных ХОБЛ (Duffy S.P., Criner G.J., 2019).
Впервые Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких (GOLD) была учреждена в 1998 г. Согласно новой редакции GOLD (GOLD 2019) для диагностики ХОБЛ используются три основных критерия: отношение объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1)/форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) <0,70, что «подтверждает наличие постоянного ограничения воздушного потока»; клиническая картина, которая включает такие хронические симптомы, как одышка, кашель, выделение мокроты, и анамнез: значительное воздействие вредных раздражителей, таких как курение сигарет в прошлом (10 и более пачко/лет) или другие воздействия окружающей среды (обычно это вредные факторы рабочей среды, промышленные поллютанты или печной дым) (Mirza S., 2018).
Согласно рекомендациям GOLD в зависимости от выраженности симптомов и количества обострений, ХОБЛ делится на 4 группы ― A, B, C, D (GOLD 2019). В группах А и В рекомендуется монотерапия БАДД, в том числе формотеролом, в случае же ее недостаточности — его комбинация с препаратами других групп как в отдельных ингаляторах, так и в одном доставочном устройстве. При этом β₂-агонисты короткого действия рекомендуются только для кратковременного устранения симптомов, но не для ежедневного применения (Mirza S., 2018). Вместо последних возможно применение Зафирона для быстрого облегчения симптомов.

Место Зафирона в терапии БА

БА отмечают у около 300 млн человек во всем мире, она является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний (O’Byrne P.M. et al., 2017). Несмотря на успехи в терапии данного заболевания, заболеваемость БА в мире (прежде всего в развивающихся странах) все еще повышается. Основными проявлениями БА являются приступы удушья, в том числе пробуждающие пациента от ночного сна или сопряженные с физической нагрузкой, провоцируемые контактом с аллергенами. Также к симптомам БА относятся дискомфорт в груди, одышка, хрипы, которые не только выслушиваются врачом при аускультации, но и ощущаются самим пациентом (To T. et al., 2017; Brite J. et al., 2019). Хотя у значительного количества пациентов отмечают БА легкой степени выраженности, у большинства контроль заболевания является недостаточным, симптомы возникают ежедневно и риск обострений остается высоким (O’Byrne P.M. et al., 2017). Плохая приверженность регулярному поддерживающему лечению также является серьезной проблемой и считается основной причиной плохого контроля при БА (O’Byrne P.M. et al., 2017). Глобальная инициатива по борьбе с астмой (GINA) была учреждена под эгидой ВОЗ в 1993 г. GINA готовит научные отчеты по БА, поощряет распространение и реализацию рекомендаций, а также способствует международному сотрудничеству в области исследований БА (Reddel H.K. et al., 2019).
Стратегия GINA уделяет большое внимание снижению показателей связанных с БА летальных исходов и тяжелых обострений, эффективности контроля симптомов и функции легких (Reddel H.K. et al., 2019).
Международные руководства по астме рекомендуют повышать дозу ИКС или добавлять модификаторы лейкотриеновых рецепторов, или применять ингаляционные β₂-агонисты длительного действия (LABA) в сочетании с ИКС, в случаях недостаточного контроля симптомов у взрослых и детей при лечении низкими дозами ИКС (Reddel H.K. et al., 2019). Применение БАДД при БА в настоящее время рассматривается как предпочтительный вариант контролирующей терапии в дополнение к ИКС (Jackson C.M., Lipworth B., 2004).
Формотерол может назначаться как в качестве монотерапии, так и в составе комплексной терапии (прежде всего с ИКС). А также применяться в качестве препарата скорой помощи (по требованию) при возникновении приступа удушья при БА (Qi Jian Cheng Q.J. et al., 2016). Наконец, последние данные свидетельствуют о том, что повторяющийся спазм бронхов вызывает стресс эпителиальных клеток, что может привести к ремоделированию, а значит, усугублению течения БА. Соответственно, применение БАДД является способом предупреждения прогрессирующих изменений в бронхах (Miraglia del Giudice M. et al., 2013).
В 1970-е годы большое количество случаев смерти, связанных с БА, вызвало серию исследований «случай-контроль», в результате чего было установлено, что β-агонисты короткого действия повышают риск возникновения летального исхода (Dissanayake S.B., 2015). В результате метаанализа, проведенного FDA, было выявлено, что длительная монотерапия β-агонистами (LABA) повышает риск серьезных, связанных с БА, неблагоприятных реакций — увеличение количества обострений этого заболевания и летальных исходов (Dissanayake S.B., 2015). В другом исследовании также было установлено, что длительное применение БАДД, таких как формотерол и сальметерол, связано с повышением риска возникновения летального исхода и частоты развития обострений БА, особенно при монотерапии данными препаратами (Jacobson G.A. et al., 2018). Установлено, что длительное применение этих препаратов может привести к снижению их бронходилататорных эффектов. Существуют также опасения в отношении развития гиперчувствительности бронхов, связанной с длительным применением БАДД (Jacobson G.A. et al., 2018). Согласно GINA препараты БАДД не рекомендуются в качестве монотерапии при БА. Препараты данной группы должны применяться в комбинации с ИКС.

Исследования

Курильщики с БА и ХОБЛ менее чувствительны к лечению глюкокортикоидами (ГК), чем некурящие пациенты (Marchini G. et al., 2019). Меньшая чувствительность к терапии ГК, по-видимому, обусловлена сложными молекулярными механизмами. В эксперименте на культурах человеческих клеток гладких мышц бронхов было изучено влияние водного экстракта сигаретного дыма (ВЭСД) на их чувствительность к ГК беклометазону и флютиказону. Выявлено, что ВЭСД нарушает транслокацию ГК в ядро и фосфорилирование рецепторов к ГК, а также трансактивацию определенных генов, участвующих в реализации противовоспалительного действия ГК (среди них так называемая ГК-индуцируемая лейциновая молния (ГИЛМ; англ. GC-induced leucine zipper — GILZ). При этом формотерол противодействует эффектам ВЭСД за счет трансактивации соответствующих генов (ГИЛМ), не влияя на фосфорилирование рецепторов к ГК или их проникновение в ядро. Таким образом, действие формотерола и ГК — беклометазона и флютиказона, у курильщиков с БА и ХОЗЛ является комплементарным (Marchini G. et al., 2019).
Учитывая имеющиеся данные о связи длительной монотерапии БАДД при БА и повышения потенциального риска смерти и развития обострений, по запросу FDA было проведено постмаркетинговое исследование для выявления возможных рисков и определения безопасности долгосрочного применения препаратов этой группы у пациентов с ХОБЛ (Hanania N.A. et al., 2018). Был проведен анализ данных 1071 пациента (средний возраст — 62,6 года; 48,5% — мужчины ) с ХОБЛ средней и тяжелой степени тяжести, из которых 541 получал формотерол, а 530 — плацебо 2 р/сут ингаляционно. Определяли смертность от респираторных заболеваний, количество госпитализаций, связанных с обострениями ХОЗЛ, и посещений лечебно-профилактических учреждений в течение 1 года наблюдения. Также определяли спирометрические показатели, оценивали ЧСС как показатель состояния сердечно-сосудистой системы. По результатам анализа полученных данных были сделаны выводы, что формотерол не уступал по безопасности плацебо. В группе формотерола не зарегистрировано летальных случаев, связанных с респираторными заболеваниями на протяжении периода наблюдения, количество побочных эффектов не отличалось достоверно между группами, как и показатели ЧСС. При этом по сравнению с плацебо формотерол продемонстрировал значительные улучшения спирометрических показателей (ОФВ1, ОФВ1/ФЖЕЛ) и клинической картины (прежде всего выраженности одышки) (Hanania N.A. et al., 2018).
Было проведено исследование, направленное на изучение показателей дыхательной функции и выраженности одышки у пациентов с ХОБЛ после однократного применения порошкового ингалятора формотерола (ПИФ) по сравнению с тиотропия бромидом.
52 амбулаторных пациента с ХОБЛ (стадия GOLD 2 или 3) получали либо однократную ингаляцию ПИФ (9 мкг), либо тиотропия бромид (18 мкг). Тестирование дыхательной функции проводилось до и через 15; 60 и 120 мин после введения препарата. Кроме оценки спирометрических показателей, использовалась визуальная аналоговая шкала (ВАШ) (диапазон 0–10 см) и модифицированная шкала Борга (баллы 0–10) для оценки выраженности одышки и переносимости физических нагрузок соответственно. Показатели по ВАШ и шкале Борга при этом достоверно коррелировали с ОФВ1. Сравнивали полученные до и после лечения результаты, при их анализе было констатировано, что ПИФ более эффективен, чем тиотропия бромид, в отношении быстрого улучшении функции легких и уменьшения выраженности симптомов у пациентов с ХОБЛ (Ohbayashi H., 2017).
При анализе данных по 2834 пациентам с БА, из которых 1416 принимали формотерол, а 1416 — сальбутамол, были получены следующие результаты. Не выявлено существенной разницы в общем количестве возникших побочных явлений (21,3 и 20,9% соответственно). В то же время у пациентов, принимавших формотерол, значительно реже возникали обострения БА. Также в группе формотерола была зафиксирована меньшая потребность в применении препарата по требованию для устранения симптомов (Cheng Q.J. et al., 2016).

Заключение

Зафирон показан как для базисной терапии ХОЗЛ и БА, так и для применения в качестве препарата первой помощи при возникновении респираторных симптомов, связанных с бронхиальной обструкцией, благодаря быстрому развитию бронходилататорного эффекта. Он может быть назначен как в качестве монотерапии у больных с ХОБЛ групп А и В, так и в комбинации с другими препаратами. При БА предпочтительно комбинировать препарат с ИКС. Также комбинация Зафирона с ИКС позволяет повысить чувствительность к терапии последними у курильщиков. Зафирон может назначаться для устранения явлений нарушения бронхиальной проходимости при хроническом бронхите и эмфиземе.