0
UA | RU

ЭКВАТОР (EKVATOR)

Состав и форма выпуска

ВеществоКоличество
Лизиноприл10 мг
Амлодипин5 мг
Прочие ингредиенты: магния стеарат, натрия карбоксиметилкрахмал (тип а), целлюлоза микрокристаллическая.
№ UA/3211/01/01 от 01.06.2020
По рецепту
ВеществоКоличество
Лизиноприл20 мг
Амлодипин5 мг
Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая (тип 101), целлюлоза микрокристаллическая (тип 12), натрия крахмал гликолят (тип А), магния стеарат..
№ UA/3211/01/03 от 11.05.2018
По рецепту
ВеществоКоличество
Лизиноприл20 мг
Амлодипин10 мг
Прочие ингредиенты: магния стеарат, натрия крахмал гликолят (тип А), целлюлоза микрокристаллическая..
№ UA/3211/01/02 от 30.09.2020
По рецепту
Классификация
Лекарственные средства

Фармакологические свойства

фармакодинамика. Экватор — комбинированный препарат с фиксированной комбинацией доз действующих веществ лизиноприла и амлодипина.

Лизиноприл. Лизиноприл — ингибитор фермента пептидилдипептидазы. Ингибирует АПФ, который катализирует превращение ангиотензина I в вазоконстрикторный пептид ангиотензин II. Ангиотензин II также стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II, в результате чего снижается вазопрессорная активность и уменьшается секреция альдостерона. Снижение уровня последнего может приводить к повышению содержания калия в плазме крови.

Поскольку считается, что в основе механизма, благодаря которому лизиноприл снижает АД, лежит угнетение ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), лизиноприл снижает АД даже у пациентов с АГ с низким уровнем ренина. АПФ идентичен кининазе II — ферменту, разрушающему брадикинин. Играют ли повышенные концентрации брадикинина, мощного возодилататорного пептида, роль в терапевтических эффектах лизиноприла, еще не выяснено.

Амлодипин. Амлодипин — это дигидропиридиновый ингибитор поступления ионов кальция (блокатор медленных кальциевых каналов или антагонист ионов кальция), который блокирует их поступление через мембраны в мышечные клетки миокарда и сосудов.

Механизм гипотензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим влиянием на гладкие мышцы сосудов.

На данный момент точные причины положительного эффекта амлодипина при стенокардии неизвестны; однако известно, что снижение общей ишемической нагрузки происходит за счет следующих двух механизмов:

  • амлодипин вызывает расширение периферических артериол и таким образом снижает общее периферическое сопротивление сосудов, преодолевает сердце (постнагрузку). Поскольку ЧСС остается стабильной, разгрузка сердца приводит к снижению уровня потребления энергии миокардом и потребности миокарда в кислороде;
  • амлодипин вызывает расширение главных коронарных артерий и артериол, как нормальных, так и расположенных в зоне ишемии. Это приводит к повышению уровня поступления кислорода в миокард у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала).

Применение амлодипина 1 раз в сутки ежедневно приводит к клинически значимому снижению АД у пациентов с АГ как в вертикальном, так и в горизонтальном положении в течение 24 ч. Вследствие медленного начала действия быстрый гипотензивный эффект не наступает.

У пациентов со стенокардией разовая суточная доза амлодипина повышает переносимость физической нагрузки, увеличивает продолжительность интервала до приступа стенокардии, задерживает развитие депрессии сегмента ST (на 1 мм), а также снижает частоту приступов стенокардии и частоту приема нитроглицерина.

Амлодипин не оказывает какого-либо неблагоприятного влияния на обмен веществ и концентрацию липидов в плазме крови и может применяться при лечении больных БА, сахарным диабетом 2-го типа и подагрой.

Фармакокинетика

Лизиноприл. Лизиноприл — ингибитор АПФ для перорального применения, не содержит сульфгидрильной группы.

Всасывание. После приема внутрь Сmax в плазме крови достигается через 7 ч, хотя у пациентов с острым инфарктом миокарда отмечали тенденцию к небольшой задержке во времени достижения Сmax в плазме крови. На основании данных о выведении с мочой средняя степень всасывания лизиноприла составляет около 25%, вариабельность у разных пациентов составляет 6–60% в исследованном диапазоне доз (5–80 мг). У пациентов с сердечной недостаточностью биодоступность лизиноприла снижается примерно до 16%. Всасывание лизиноприла не зависит от приема пищи.

Распределение. Лизиноприл не связывается с белками плазмы крови, за исключением циркулирующего АПФ. Исследования на крысах показали, что лизиноприл практически не проникает через ГЭБ.

Выведение. Лизиноприл не метаболизируется в организме и выводится в неизмененном виде с мочой. При многократном применении эффективный T½ лизиноприла составляет 12,6 ч. Почечный клиренс лизиноприла у здоровых добровольцев составляет около 50 мл/мин. Снижение концентрации в плазме крови имеет длительный терминальный T½, что не способствует накоплению препарата в организме. Вероятно, этот терминальный T½ представляет насыщаемое связывание с АПФ и не имеет дозозависимого характера.

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность. Нарушение функции печени у пациентов с циррозом печени привело к снижению всасывания лизиноприла (примерно на 30% в соответствии с данными о выведении с мочой), однако влияние препарата увеличилось (примерно на 50%) по сравнению со здоровыми добровольцами из-за снижения клиренса.

Почечная недостаточность. Нарушение функции почек снижает выведение лизиноприла, который выделяется ними, но это снижение становится клинически значимым только при скорости клубочковой фильтрации <30 мл/мин. При легкой и умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) среднее значение AUC увеличивается только на 13%, тогда как при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина 5–30 мл/мин) наблюдается повышение среднего значения AUC в 4,5 раза. Лизиноприл выводится из организма при гемодиализе. После 4 ч гемодиализа концентрация лизиноприла в плазме крови снижается в среднем на 60%, а диализный клиренс составляет 40–55 мл/мин.

Сердечная недостаточность. У пациентов с сердечной недостаточностью отмечали более высокую концентрацию лизиноприла в плазме крови по сравнению со здоровыми добровольцами (увеличение AUC в среднем на 125%), но на основании данных о выведении с мочой всасывание лизиноприла у них снижается примерно на 16% по сравнению со здоровыми лицами.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста отмечают более высокую концентрацию лизиноприла в крови и более высокие значения AUC (больше примерно на 60%) по сравнению с показателями у молодых пациентов.

Амлодипин. Всасывание, распределение, связывание с белками плазмы крови. После применения в терапевтических дозах амлодипин хорошо всасывается, достигая Cmax в плазме крови через 6–12 ч после применения. Абсолютная биодоступность составляет, по разным оценкам, 64–80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение и связывание с белками крови. Объем распределения составляет около 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что около 97,5% амлодипина связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм и выведение. Терминальный T½ из плазмы крови составляет около 35–50 ч и соответствует применению препарата 1 раз в сутки. Амлодипин интенсивно метаболизируется в печени до неактивного метаболита, и только 10% исходного соединения и 60% метаболитов выводятся с мочой.

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность. Клинические данные о применении амлодипина у пациентов с печеночной недостаточностью очень ограничены. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижен, что приводит к увеличению T½ и AUC примерно на 40–60%.

Пациенты пожилого возраста. Время достижения Cmax препарата в плазме крови у пациентов пожилого возраста и более молодых больных практически одинаковое. У пациентов пожилого возраста отмечена тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и T½.

Увеличение AUC и T½ у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовали ожиданиям для данной возрастной группы.

Комбинированный препарат с фиксированной дозой. Не описано фармакокинетических взаимодействий между активными компонентами лекарственного средства Экватор, таблетки. Фармакокинетические параметры (AUC, Cmax, Tmax, T½) не отличались от таковых после введения активных компонентов по отдельности.

Прием пищи не влияет на всасывание препарата Экватор, таблетки, в ЖКТ.

Показания ЭКВАТОР

эссенциальная АГ у взрослых.

Заместительная терапия у пациентов с адекватным контролем АД на фоне одновременного применения лизиноприла и амлодипина в указанных дозах.

Применение ЭКВАТОР

рекомендуемая доза — 1 таблетка в сутки. Максимальная суточная доза — 1 таблетка.

Как правило, комбинированный препарат с фиксированной комбинацией доз лизиноприла и амлодипина не следует применять для начальной терапии.

Препарат Экватор, таблетки 5 мг/10 мг, 20 мг/5 мг, 20 мг/10 мг, показан только пациентам, для которых титрованные оптимальные поддерживающие дозы лизиноприла и амлодипина составляют 5 мг, 10 мг, 20 мг и 5 мг, 20 мг, 10 мг соответственно. Если необходимо корректировать дозу, можно рассмотреть титрование дозы отдельных компонентов препарата.

Пациенты с почечной недостаточностью. Для определения оптимальной начальной и поддерживающей дозы для пациентов с почечной недостаточностью необходимо провести индивидуальное титрование, используя отдельные компоненты препарата — лизиноприл и амлодипин.

Во время терапии препаратом Экватор необходимо проводить постоянное наблюдение за функцией почек, а также за содержанием калия и натрия в плазме крови. В случае нарушения функции почек прием препарата Экватор следует прекратить и заменить терапией отдельными составляющими, подобранными должным образом. Амлодипин не выводится при диализе.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Четкие рекомендации по режиму дозирования для пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени не установлены, поэтому подбор доз у таких пациентов следует проводить с осторожностью, и начинать следует с минимальной дозы в диапазоне дозирования (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Чтобы определить оптимальную стартовую и поддерживающую дозу для лиц с печеночной недостаточностью, режим дозирования необходимо определять в индивидуальном порядке, применяя отдельно лизиноприл и амлодипин.

Фармакокинетические исследования амлодипина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не проводились. Применение амлодипина у больных с выраженной печеночной недостаточностью следует начинать с минимальной дозы и медленно титровать до оптимальной.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Пациентам пожилого возраста препарат следует назначать с осторожностью.

По эффективности или профилю безопасности амлодипина или лизиноприла изменений, связанных с возрастом пациентов, не выявлено. Для определения оптимальной поддерживающей дозы у таких больных титрование доз необходимо проводить в индивидуальном порядке, используя свободную комбинацию лизиноприла и амлодипина.

Способ применения. Для внутреннего применения. Поскольку пища не влияет на всасывание препарата, препарат Экватор можно принимать независимо от приема пищи, то есть до, во время или после еды.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Экватор у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены.

Противопоказания

связанные с лизиноприлом:

  • повышенная чувствительность к лизиноприлу или другим ингибиторам АПФ;
  • наличие в анамнезе ангионевротического отека после применения ингибитора АПФ;
  • наследственный или идиопатический ангионевротический отек;
  • применение у пациентов, находящихся на гемодиализе с использованием высокопроточных мембран (например AN 69);
  • одновременное применение Экватора с продуктами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м2);
  • период беременности или женщины, планирующие беременность; период кормления грудью (см. Применение в период беременности и кормления грудью).

Связанные с амлодипином:

  • повышенная чувствительность к амлодипину или другим производным дигидропиридина;
  • тяжелая артериальная гипотензия;
  • шок (в том числе кардиогенный шок);
  • обструкция выходного тракта левого желудочка (выраженный стеноз аорты либо гипертрофическая кардиомиопатия с нарушениями гемодинамики) или тяжелый стеноз митрального клапана;
  • гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

Связанные с препаратом Экватор:

  • все указанные выше противопоказания, связанные с применением отдельных компонентов, также касаются комбинированного препарата Экватор;
  • повышенная чувствительность к любым вспомогательным веществам препарата Экватор.

Побочные эффекты

частоту определяют следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно оценить на основании доступных данных). В пределах каждой частотной группы побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности. Побочные реакции, которые наблюдались и были зарегистрированы в ходе лечения отдельно лизиноприлом и амлодипином:

Класс систем органов Частота Побочные эффекты лизиноприла Побочные эффекты амлодипина
Со стороны системы крови и лимфатической системы Редко Снижение уровня гемоглобина, снижение гематокрита  
Очень редко Угнетение функции костного мозга, агранулоцитоз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, анемия, лимфаденопатия Тромбоцитопения, лейкопения
Со стороны иммунной системы Очень редко Аутоиммунные нарушения Аллергические реакции
Со стороны эндокринной системы Редко Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона  
Со стороны обмена веществ Очень редко Гипогликемия Гипергликемия
Со стороны психики Нечасто Изменения настроения, нарушения сна Бессонница, изменения настроения (включая беспокойство), депрессия
Редко Спутанность сознания Спутанность сознания
Частота неизвестна Депрессия  
Со стороны нервной системы Часто Головокружение, головная боль Сонливость, головокружение, головная боль (особенно в начале лечения)
Нечасто Вертиго, парестезия, нарушения вкуса (дисгевзия) Синкопе, тремор, нарушения вкуса (дисгевзия), гипестезия, парестезия
Редко Расстройства обоняния  
Очень редко   Гипертонус мышц, периферическая нейропатия
Частота неизвестна Синкопе Экстрапирамидные нарушения
Со стороны органа зрения Часто   Нарушения зрения (включая диплопию)
Со стороны органа слуха и равновесия Нечасто   Звон в ушах
Со стороны сердца Часто   Ускоренное сердцебиение
Нечасто Инфаркт миокарда, возможно, вторичный вследствие чрезмерной артериальной гипотензии у пациентов группы высокого риска (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), тахикардия Аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий)
Очень редко   Инфаркт миокарда
Со стороны сосудов Часто Ортостатические эффекты (в том числе ортостатическая гипотензия) Приливы
Нечасто Инсульт, возможно, вторичный вследствие чрезмерной артериальной гипотензии у пациентов группы высокого риска (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), синдром Рейно Артериальная гипотензия
Очень редко   Васкулит
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто Кашель Одышка
Нечасто Ринит Кашель, ринит
Очень редко Бронхоспазм, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония, синусит  
Со стороны пищеварительной системы Часто Диарея, рвота Боль в животе, тошнота, диспепсия, нарушение перистальтики кишечника (включая диарею и запор)
Нечасто Боль в животе, тошнота, диспепсия Рвота, сухость во рту
Редко Сухость во рту  
Очень редко Панкреатит, интестинальный ангионевротический отек Панкреатит, гастрит, гипертрофический гингивит
Со стороны гепатобилиарной системы Очень редко Печеночная недостаточность, гепатит — гепатоцелюлярный или холестатический, желтуха (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) Гепатит, желтуха, повышение уровня печеночных ферментов**
Со стороны кожи и подкожной клетчатки Нечасто Сыпь, зуд Алопеция, сыпь, экзантема, пурпура, изменение цвета кожи, повышенное потоотделение, зуд, крапивница
Редко Псориаз, крапивница, алопеция, гиперчувствительность/ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовых связок и/или гортани (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)  
Очень редко Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема, пузырчатка, повышенное потоотделение, доброкачественный лимфаденоз кожи* Мультиформная эритема, ангионевротический отек, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона, отек Квинке, фоточувствительность
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани Часто   Припухлость лодыжек (голеностопного сустава), мышечные судороги
Нечасто   Артралгия, миалгия, судороги мышц, боль в спине
Со стороны почек и мочевыводящих путей Часто Дисфункция почек  
Нечасто   Нарушения мочеиспускания, никтурия, повышение частоты мочеиспускания
Редко ОПН, уремия  
Очень редко Олигурия/анурия  
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Нечасто Импотенция Импотенция, гинекомастия
Редко Гинекомастия  
Общие нарушения и нарушения в месте введения Очень часто   Отеки
Часто   Повышенная утомляемость, астения
Нечасто Повышенная утомляемость, астения Боль в грудной клетке, боль, недомогание
Лабораторные показатели Нечасто Повышение концентрации мочевины, концентрации креатинина в плазме крови, гиперкалиемия, повышение активности ферментов печени Увеличение/уменьшение массы тела
Редко Повышение уровня билирубина в плазме крови, гипонатриемия  

*Получены данные о том, что синдром может включать один или более из следующих симптомов: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия/артрит, повышение титра антинуклеарных антител, СОЭ, эозинофилия и лейкоцитоз, сыпь, светочувствительность или другие дерматологические проявления.

**Чаще соответствует холестазу.

Данные клинических исследований по безопасности позволяют предположить, что лизиноприл обычно хорошо переносится детьми и подростками с артериальной гипертензией, и профиль безопасности в этой возрастной группе сравним с таковым у взрослых.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации препарата играют важную роль и позволяют продолжать наблюдение за соотношением польза/риск при применении лекарственного средства. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о подозреваемых побочных реакциях с помощью государственной системы сообщений о побочных реакциях.

Особые указания

все приведенные ниже предупреждения, связанные с применением отдельных компонентов, также относятся к комбинированному препарату Экватор.

Связанные с лизиноприлом

Симптоматическая артериальная гипотензия. Симптоматическую артериальную гипотензию редко отмечают у пациентов с неосложненной АГ. Существенное снижение АД у пациентов с АГ, принимающих лизиноприл, может возникать с уменьшением ОЦК вследствие применения диуретиков, строгой бессолевой диеты, диализа, диареи, рвоты, а также у больных с выраженной ренинзависимой АГ.

У пациентов с сердечной недостаточностью, сопровождающейся почечной недостаточностью или без последней, зарегистрированы случаи возникновения симптоматической гипотензии. Подобные случаи наиболее вероятны у пациентов с тяжелой степенью сердечной недостаточности вследствие применения высоких доз петлевых диуретиков, гипонатриемии или функциональной почечной недостаточности. У пациентов с повышенным риском симптоматической артериальной гипотензии следует вести наблюдение за параметрами гипотензивного эффекта после применения начальной дозы. Эти рекомендации касаются пациентов с ИБС и цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

В случае развития артериальной гипотензии пациенту следует придать положение лежа на спине с приподнятыми нижними конечностями и восполнить потерю жидкости (в/в вливание физиологического р-ра) при необходимости. Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием к применению препарата, и дальнейшее дозирование обычно не вызывает проблем после повышения АД в результате увеличения ОЦК.

У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью с нормальным или сниженным АД лизиноприл может привести к дополнительному снижению системного АД. Это известный эффект, обычно не являющийся причиной прекращения терапии. Если артериальная гипотензия симптоматическая, могут потребоваться снижение дозы или отмена лизиноприла.

Артериальная гипотензия при остром инфаркте миокарда. Лечение лизиноприлом не следует начинать у пациентов с острым инфарктом миокарда, подверженных риску дальнейшего серьезного ухудшения гемодинамики после лечения вазодилататорами. Это больные с систолическим АД 100 мм рт. ст. или ниже либо с кардиогенным шоком. В течение первых 3 дней после инфаркта миокарда дозу следует снизить, если систолическое АД составляет 120 мм рт. ст. или ниже. Поддерживающие дозы следует снизить до 5 мг или временно до 2,5 мг, если систолическое АД составляет 100 мм рт. ст. или ниже. При сохранении артериальной гипотензии (систолическое АД менее 90 мм рт. ст. сохраняется более 1 ч) лизиноприл следует отменить.

Стеноз аортального и митрального клапана, гипертрофическая кардиомиопатия. Как и все сосудорасширяющие средства, лизиноприл следует применять с осторожностью у пациентов со стенозом митрального клапана и обструкцией выходного тракта левого желудочка, такими как аортальный стеноз или гипертрофическая кардиомиопатия.

Нарушение функции почек. При нарушении функции почек (клиренс креатинина <80 мл/мин) начальную дозу лизиноприла необходимо корректировать в зависимости от клиренса креатинина пациента, а затем — в зависимости от реакции больного на лечение. Рутинный контроль содержания калия и концентрации креатинина является частью стандартной медицинской практики лечения таких пациентов.

У пациентов с сердечной недостаточностью артериальная гипотензия после начала лечения ингибиторами АПФ может привести к еще большему нарушению функции почек. У таких больных возможно развитие ОПН, как правило, обратимой.

У некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или со стенозом артерии единственной почки, получавших ингибиторы АПФ, возможно повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови, как правило, обратимое после отмены препарата. Это особенно вероятно у пациентов с почечной недостаточностью.

При наличии у пациента также реноваскулярной гипертензии существует повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности. Лечение этих пациентов необходимо начинать с низких доз при тщательном медицинском наблюдении и осторожно титровать дозу. Поскольку лечение диуретиками может способствовать развитию указанных выше состояний, их применение следует прекратить, при этом функцию почек следует контролировать в течение первых недель терапии лизиноприлом.

У некоторых пациентов с АГ без выраженных проявлений реноваскулярных заболеваний наблюдали повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови, в большинстве случаев — минимальное или преходящее, выраженное при одновременном применении лизиноприла и диуретика и наиболее характерное для пациентов с предыдущим поражением почек. Подобное состояние может потребовать снижения дозы и/или отмены диуретика и/или лизиноприла.

При остром инфаркте миокарда не следует начинать лечение лизиноприлом больных с выраженным нарушением функции почек (уровень креатинина в плазме крови >177 мкмоль/л и/или протеинурия >500 мг/сут). Если на фоне лечения лизиноприлом развивается нарушение функции почек (концентрация креатинина в плазме крови превышает 265 мкмоль/л или вдвое превышает значение до начала лечения), применение лизиноприла необходимо отменить.

Повышенная чувствительность, ангионевротический отек. Возникновение ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовых связок и/или гортани отмечено у пациентов, получавших ингибиторы АПФ, в том числе лизиноприл. Ангионевротический отек может возникнуть в любой момент во время лечения. В таких случаях следует немедленно прекратить применение препарата Экватор. Пациенту следует находиться под наблюдением врача до полного и устойчивого исчезновения симптомов. Даже в случае отека языка, который не сопровождается дыхательной недостаточностью, пациентам может потребоваться длительное наблюдение, поскольку лечения антигистаминными препаратами и кортикостероидами может быть недостаточно.

Очень редко сообщалось о случаях смерти в результате ангионевротического отека, связанного с отеком гортани или отеком языка. У пациентов с поражением языка, голосовой щели и гортани может возникать обструкция дыхательных путей, особенно у пациентов, ранее перенесших операцию на дыхательных путях. В таких случаях следует предпринять меры неотложной помощи. Надлежащие меры включают применение эпинефрина и/или поддержание свободной проходимости дыхательных путей, одновременно нужно вести наблюдение за жизненно важными функциями организма. Пациент должен находиться под наблюдением врача до полного и стабильного исчезновения симптомов.

Ингибиторы АПФ чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы, чем у лиц других рас.

Пациенты, имеющие в анамнезе ангионевротический отек, не связанный с применением ингибиторов АПФ, могут подвергаться повышенному риску ангионевротического отека при применении ингибиторов АПФ.

Анафилактоидные реакции у пациентов при проведении гемодиализа. Отмечали возникновение анафилактоидных реакций у больных при проведении гемодиализа с использованием высокопроточных диализных мембран с высокой проницаемостью (например AN 69), применявших ингибитор АПФ. У таких пациентов следует применять фильтр другого типа или назначать антигипертензивный препарат другой группы.

Анафилактоидные реакции при проведении афереза ЛПНП. Редко у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время прохождения афереза ЛПНП с декстран сульфатом, развивались анафилактоидные реакции, угрожающие жизни. Возникновения подобных реакций можно избежать, если воздерживаться от терапии ингибиторами АПФ перед каждым сеансом афереза.

Десенсибилизация. Иногда у пациентов, получавших ингибиторы АПФ во время десенсибилизации ядом перепончатокрылых (например, Hymenoptera venom), развивались анафилактоидные реакции. Возникновения подобных реакций, угрожающих жизни, можно избежать, если временно прекратить терапию ингибиторами АПФ, однако они развивались вновь после случайного приема лизиноприла.

Печеночная недостаточность. Очень редко применение ингибиторов АПФ сопровождалось синдромом, который начинался с холестатической желтухи или гепатита и приводил к фульминантному некрозу печени и иногда — летальному исходу. Механизм этого синдрома не выявлен. Пациентам, принимающим Экватор, у которых развивается желтуха или отмечается повышение уровня печеночных ферментов, необходимо прекратить применение препарата и обратиться за медицинской помощью.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия. У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, отмечалось возникновение нейтропении, агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У больных с нормальной функцией почек и без других осложняющих факторов нейтропения возникает редко. Нейтропения и агранулоцитоз обратимы после прекращения приема ингибиторов АПФ.

Препарат Экватор следует применять с осторожностью у пациентов с коллагенозом сосудов, получающих иммуносупрессивную терапию, лечение аллопуринолом или прокаинамидом либо при наличии комбинации этих факторов, особенно если функция почек изначально нарушена. У некоторых из этих пациентов развивались серьезные инфекции, которые в некоторых случаях были нечувствительны к интенсивной терапии антибиотиками. Если такие больные применяют таблетки Экватор, рекомендуется периодический контроль количества лейкоцитов, а пациентов следует проинструктировать о необходимости сообщать о любых признаках проявления инфекции.

Двойная блокада РААС. На основании имеющихся данных сочетанное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая ОПН). По этой причине двойная блокада РААС путем одновременного применения с АПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина II или алискиреном не рекомендуется.

Если двойная блокада РААС абсолютно показана, необходимо тщательное наблюдение специалиста и обязательный мониторинг функции почек, водно-электролитного баланса, АД.

АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует одновременно применять у пациентов с диабетической нефропатией.

Раса. Ингибиторы АПФ чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы, чем у лиц других рас. Как и в случае с другими ингибиторами АПФ, у пациентов негроидной расы лизиноприл может быть менее эффективен в отношении снижения АД, чем у пациентов другой расовой принадлежности, что, вероятно, обусловлено более высокой частотой состояний с низким уровнем ренина у пациентов негроидной расы с АГ.

Кашель. При применении ингибиторов АПФ отмечалось возникновение кашля. Характерно, что кашель непродуктивный, устойчивый и исчезает после прекращения лечения ингибиторами АПФ. Вызванный ингибиторами АПФ кашель следует рассматривать при дифференциальной диагностике кашля.

Хирургическое вмешательство, анестезия. При больших операциях или при применении средств для наркоза, вызывающих артериальную гипотензию, лизиноприл тормозит компенсаторное высвобождение ангиотензина II. Артериальную гипотензию, отмечаемую в этом случае, в соответствии с описанным механизмом можно устранить введением 0,9% р-ра натрия хлорида.

Гиперкалиемия. У некоторых пациентов при лечении ингибиторами АПФ наблюдалось повышение содержания калия в плазме крови. Риск развития гиперкалиемии повышен у пациентов с почечной недостаточностью, острой сердечной недостаточностью, при дегидратации, метаболическом ацидозе, у пациентов, принимающих одновременно калийсберегающие диуретики, препараты калия или заменители соли, содержащие калий, или у больных, принимающих другие препараты, повышающие содержание калия в плазме крови (например гепарин). Если есть показания к одновременному применению препарата Экватор с вышеуказанными лекарственными средствами, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в плазме крови (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Первичный гиперальдостеронизм. У пациентов с первичным гиперальдостеронизмом ингибиторы АПФ неэффективны, поэтому применение лизиноприла не рекомендуется.

Протеинурия. Существуют единичные случаи развития протеинурии у пациентов, особенно со сниженной функцией почек или после приема высоких доз лизиноприла. В случае клинически значимой протеинурии (>1 г/сут) препарат следует применять только после оценки терапевтической пользы и потенциального риска и при постоянном контроле клинических и биохимических показателей.

Пациенты с сахарным диабетом. У пациентов с сахарным диабетом, применяющих гипогликемические препараты или инсулин, в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ следует осуществлять тщательный контроль гликемии (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Препараты лития. Как правило, не рекомендована комбинация препаратов лития и лизиноприла (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Связанные с амлодипином

Безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлена.

Пациенты с сердечной недостаточностью. У больных с сердечной недостаточностью амлодипин следует применять с осторожностью. В длительном плацебо-контролируемом исследовании пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (класс III и IV по классификации NYHA) в группе пациентов, получавших амлодипин, отек легких регистрировался чаще, чем в группе пациентов, получавших плацебо.

Блокаторы кальциевых каналов, в том числе амлодипин, следует с осторожностью назначать пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых событий и летальности в будущем.

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью. У пациентов с печеночной недостаточностью отмечаются удлинение T½ амлодипина и повышение значения AUC, однако соответствующие рекомендации по дозированию не разработаны. Поэтому применение амлодипина следует начинать с минимальной дозы в диапазоне дозирования, а повышать дозу необходимо с осторожностью. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью могут потребоваться медленное титрование дозы и тщательное наблюдение.

Пациенты пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста повышать дозу следует с осторожностью (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Применение при почечной недостаточности. Таким пациентам амлодипин можно назначать в обычных дозах. Изменения концентраций амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью почечной недостаточности. Амлодипин не выводится с помощью диализа.

Сообщалось об обратимых биохимических изменениях головки сперматозоида у некоторых пациентов при применении блокаторов кальциевых каналов. Клинической информации относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность недостаточно.

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременность. Лекарственное средство Экватор противопоказано применять беременным и женщинам, планирующим беременность (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Опыт применения лизиноприла и амлодипина у беременных в адекватных контролируемых клинических исследованиях отсутствует. Однако сочетание обоих активных веществ не рекомендуется или противопоказано (информацию относительно активных веществ см. СОСТАВ).

Если во время лечения препаратом Экватор подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить, если необходимо — заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению у беременных (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Применение лекарственного средства Экватор не следует начинать в период беременности. Если продолжение лечения препаратом Экватор признано необходимым, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативные гипотензивные средства с известным профилем безопасности применения в период беременности.

Применение лизиноприла. Эпидемиологические данные о риске тератогенности, связанном с применением ингибиторов АПФ в I триместр беременности, не являются убедительными, однако некоторое повышение риска не исключено. Если продолжение лечения ингибитором АПФ признано необходимым, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативные гипотензивные средства с известным профилем безопасности применения в период беременности. При подтверждении беременности следует немедленно прекратить лечение ингибитором АПФ и, при необходимости, начать альтернативное лечение.

Известно, что применение ингибиторов АПФ во II и III триместр беременности индуцирует фетотоксичность (снижение функции почек, маловодие, замедление окостенения костей черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если ингибитор АПФ применялся со II триместра беременности, рекомендуется ультразвуковое исследование функции почек и черепа. За новорожденными и грудными детьми, матери которых принимали ингибиторы АПФ, рекомендуется вести тщательное наблюдение для своевременного выявления артериальной гипотензии (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Применение амлодипина. Безопасность применения амлодипина у беременных не установлена. Известно, что в исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность при применении высоких доз. Применение в период беременности возможно только при отсутствии более безопасного альтернативного лечения, а также в тех случаях, когда само заболевание связано с большим риском для матери и плода.

Период кормления грудью. Лекарственное средство Экватор противопоказано применять в период грудного вскармливания (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). В связи с тем, что информация о применении лизиноприла и амлодипина в период грудного вскармливания отсутствует, следует применять альтернативные препараты с установленным профилем безопасности, особенно в случае грудного вскармливания новорожденного или недоношенного ребенка (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Фертильность. Данные адекватных контролируемых клинических исследований о влиянии лизиноприла и амлодипина на фертильность отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Связанная с лизиноприлом. При управлении транспортными средствами или работе с механизмами следует учитывать возможное развитие головокружения или усталости.

Связанная с амлодипином. Амлодипин может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. У пациентов с головокружением, головной болью, усталостью или тошнотой может нарушаться способность к реагированию. Рекомендуется соблюдать осторожность, особенно в начале лечения. В соответствии с указанным выше препарат Экватор может влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами (особенно в начале лечения).

Взаимодействия

взаимодействия, связанные с лизиноприлом

Гипотензивные средства. Одновременное применение лизиноприла с другими гипотензивными препаратами (например нитроглицерином и другими нитратами или другими вазодилататорами) может привести к дополнительному снижению АД.

Двойная блокада РААС. Данные клинических исследований показали, что двойная блокада РААС путем сочетанного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с повышенным риском развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушениями функции почек (включая ОПН) по сравнению с монотерапией.

Диуретики. При применении лизиноприла с диуретиками антигипертензивный эффект усиливается. У пациентов, получающих диуретики, особенно у тех, кому лечение диуретиками назначено недавно, при добавлении к терапии лизиноприла изредка может наблюдаться чрезмерное снижение АД. Риск развития симптоматической гипотензии при применении лизиноприла возможно снизить путем отмены диуретика до начала лечения лизиноприлом.

Вещества, повышающие уровень калия: калийсберегающие диуретики (например спиронолактон, амилорид, триамтерен), добавки калия или заменители, содержащие соли калия. Несмотря на то что в клинических исследованиях содержание калия в сыворотке крови обычно оставалось в пределах нормальных значений, у некоторых пациентов наблюдалась гиперкалиемия. Факторы риска развития гиперкалиемии: почечная недостаточность, сахарный диабет II типа и одновременный прием калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон, триамтерен или амилорид), пищевых добавок или заменителей соли, содержащих калий.

Применение пищевых добавок или заменителей соли, содержащих калий, калийсберегающих диуретиков, особенно у пациентов с почечной недостаточностью, может приводить к значительному повышению содержания калия в сыворотке крови. Если лизиноприл назначают одновременно с калийнесберегающим диуретиком, гипокалиемия, индуцированная применением диуретиков, может уменьшиться.

Препараты лития. При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ отмечали обратимое повышение концентрации лития в плазме крови и токсичность. Одновременное применение препаратов лития и тиазидных диуретиков может повышать риск развития литиевой токсичности и усиливать уже повышенную литиевую токсичность на фоне применения ингибиторов АПФ. Одновременное применение лизиноприла и препаратов лития не рекомендуется, но в случае доказанной необходимости применения этой комбинации необходимо контролировать содержание лития в плазме крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

НПВП, в том числе ацетилсалициловая кислота ≥3 г/сут. При долгосрочном применении НПВП (ацетилсалициловая кислота в дозе, оказывающей противовоспалительное действие, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП), может снижаться антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП может приводить к ухудшению функции почек, включая развитие ОПН, и увеличение содержания калия в плазме крови, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Эти эффекты являются обратимыми. Следует соблюдать осторожность при применении комбинированной терапии, особенно у пациентов пожилого возраста. Пациенты должны получать адекватное количество жидкости, рекомендуется тщательно контролировать функцию почек как в начале комбинированной терапии, так и в процессе лечения.

Золото. Нитритоидные реакции (симптомы вазодилатации, включая гиперемию, тошноту, головокружение и артериальную гипотензию, которые могут быть очень тяжелыми) после введения инъекционного препарата, содержащего золото (например натрия ауротиомалата), регистрировались чаще у пациентов, получавших лечение ингибиторами АПФ.

Трициклические антидепрессанты/антипсихотики (нейролептики)/анестетики. Одновременное применение некоторых анестезирующих средств, трициклических антидепрессантов и антипсихотиков с ингибиторами АПФ может приводить к дальнейшему снижению АД (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Симпатомиметики. Симпатомиметики могут снижать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Гипогликемические препараты. Известно, что одновременное применение ингибиторов АПФ и лекарственных гипогликемических средств (инсулин, пероральные гипогликемические средства) может усиливать гипогликемический эффект с риском возникновения гипогликемии. Это явление чаще всего возникает в течение первых недель комбинированной терапии и у пациентов с почечной недостаточностью.

Тканевые активаторы плазминогена. Одновременное применение тканевого активатора плазминогена повышает риск развития ангионевротического отека.

Ингибиторы мишени рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR) (например сиролимус, эйлолимус, темсиролимус). Пациенты, которые применяют ингибиторы АПФ одновременно с ингибиторами mTOR, подвержены повышенному риску развития ангионевротического отека (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол). Пациенты, которые постоянно применяют ингибиторы АПФ и одновременно применяют ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), подвержены повышенному риску развития гиперкалиемии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Лекарственные средства, угнетающие функцию костного мозга (иммунодепрессанты, аллопуринол, прокаинамид). Одновременное применение с лизиноприлом повышает риск нейтропении и/или агранулоцитоза (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Ацетилсалициловая кислота, тромболитики, блокаторы β-адренорецепторов, нитраты. Лизиноприл можно применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой (в кардиологических дозах), тромболитиками, блокаторами бета-адренорецепторов и/или нитратами.

Антациды снижают биодоступность при одновременном применении с ингибиторами АПФ.

Этанол усиливает гипотензивное действие.

Взаимодействия, связанные с амлодипином

Ингибиторы фермента CYP 3A4 — одновременное применение амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами CYP 3A4 (ингибиторами протеазы, азольными фунгицидами, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному повышению концентрации амлодипина, что обусловливает повышение риска возникновения артериальной гипотензии. Клинические проявления этих вариаций фармакокинетики могут быть более выражены у пациентов пожилого возраста. Таким образом, рекомендуются медицинское наблюдение за состоянием пациентов, а также коррекция дозы амлодипина в случае необходимости.

Кларитромицин является ингибитором CYP3A4. Существует повышенный риск гипотензии у пациентов, получающих кларитромицин и амлодипин. При одновременном применении амлодипина с кларитромицином рекомендуется строгий медицинский контроль за состоянием пациентов.

Индукторы изофермента CYP 3A4. Отсутствует информация о влиянии индукторов CYP 3A4 на амлодипин. Одновременное применение индукторов фермента CYP 3A4 (например рифампицина, препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum), может снижать концентрацию амлодипина в плазме крови. Следует с осторожностью применять одновременно амлодипин с индукторами изофермента CYP 3A4.

Прием амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку у некоторых пациентов это может привести к повышению биодоступности амлодипина, в результате чего возрастает его гипотензивный эффект.

Дантролен (инфузия). В ходе исследований на животных после приема верапамила и введения дантролена отмечались фибрилляция желудочков и сердечно-сосудистая недостаточность с сопутствующей гиперкалиемией и последующим летальным исходом. Из-за риска развития гиперкалиемии рекомендуется избегать одновременного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, у пациентов, склонных к злокачественной гипертермии, а также для лечения злокачественной гипертермии.

Влияние амлодипина на другие лекарственные средства. Гипотензивный эффект амлодипина усиливает соответствующий эффект других лекарственных средств, которые обладают антигипертензивными свойствами.

Такролимус. Одновременное применение такролимуса и амлодипина может привести к повышению концентрации такролимуса в крови; механизм такого взаимодействия до конца не изучен. Чтобы избежать токсического действия такролимуса, следует контролировать концентрацию такролимуса в крови в ходе терапии амлодипином и при необходимости корректировать дозу такролимуса.

Циклоспорин. На данный момент не проведено исследований по изучению взаимодействия циклоспорина и амлодипина у здоровых добровольцев или других популяций, за исключением пациентов, перенесших трансплантацию почки, в которых наблюдалось повышение концентраций циклоспорина в крови (в среднем на 0–40%). В связи с этим у таких пациентов следует контролировать концентрацию циклоспорина в крови в ходе терапии амлодипином и при необходимости снизить дозу циклоспорина.

Симвастатин. Одновременное применение повторных доз 10 мг амлодипина и 80 мг симвастатина приводило к повышению концентрации симвастатина на 77% по сравнению с соответствующей концентрацией при монотерапии симвастатином. Дозу симвастатина для пациентов, принимающих амлодипин, следует ограничить до 20 мг/сутки.

Известно, что в исследованиях клинических взаимодействий амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина и варфарина.

Передозировка

нет данных о передозировке лекарственного средства Экватор у человека.

Передозировка лизиноприла. Данные о передозировке у человека ограничены. Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторов АПФ, могут проявляться артериальной гипотензией, циркуляторным шоком, нарушением электролитного баланса, почечной недостаточностью, гипервентиляцией, тахикардией, учащенным сердцебиением, брадикардией, головокружением, тревогой и кашлем.

При передозировке рекомендуется введение физиологического р-ра. В случае развития артериальной гипотензии следует положить пациента на спину. Можно также рассмотреть целесообразность инфузии ангиотензина II и/или введения катехоламинов.

В случае, если прием препарата произошел недавно, необходимо провести мероприятия для выведения лизиноприла (например вызвать рвоту, промыть желудок, ввести сорбенты и натрия сульфат). Лизиноприл можно вывести из системного кровотока путем гемодиализа (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). При развитии брадикардии, устойчивой к медикаментозной терапии, показана установка искусственного водителя ритма. Необходим постоянный контроль основных показателей жизнедеятельности, содержания электролитов и концентрации креатинина в сыворотке крови.

Передозировка амлодипина. Данные об умышленной передозировке у человека ограничены.

Симптомы. Передозировка может привести к чрезмерной периферической вазодилатации с рефлекторной тахикардией. Зарегистрирована также выраженная и длительная системная артериальная гипотензия, вплоть до шока с летальным исходом.

Лечение. При клинически значимой артериальной гипотензии вследствие передозировки амлодипина необходимо проводить активные мероприятия по поддержке сердечно-сосудистой системы, включая частый контроль показателей сердечно-сосудистой и дыхательной систем, положить пациента на спину, подняв нижние конечности (выше головы), и контролировать ОЦК и диурез.

Может потребоваться введение вазопрессоров для восстановления сосудистого тонуса и АД, при отсутствии противопоказаний к их применению. В/в введение кальция глюконата может оказывать положительное влияние на обратимое развитие эффектов, вызванных блокадой кальциевых каналов.

В некоторых случаях может быть эффективным промывание желудка. Известно, что в исследованиях с участием здоровых добровольцев прием активированного угля в интервале до 2 ч после приема 10 мг амлодипина снизил скорость всасывания амлодипина.

Поскольку амлодипин в значительной степени связывается с белками плазмы крови, диализ неэффективен.

Передозировка лекарственного средства Экватор может привести к избыточной периферической вазодилатации с выраженной артериальной гипотензией и острой сосудистой недостаточностью, нарушениям электролитного баланса, почечной недостаточности, гипервентиляции, тахикардии, учащенному сердцебиению, брадикардии, головокружению, тревоге и кашлю. Рекомендуется проведение симптоматического лечения (положить пациента на спину, наблюдение и, при необходимости, поддержка функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем, АД, ОЦК и электролитного баланса, а также концентрации креатинина в плазме крови). В случае выраженной артериальной гипотензии необходимо положить пациента на спину, подняв нижние конечности на уровень выше головы; если введение жидкости не дало достаточного результата, может потребоваться поддерживающая терапия в виде введения периферических вазопрессоров, при отсутствии противопоказаний к их применению. Можно также рассмотреть целесообразность инфузии ангиотензина II. В/в введение кальция глюконата может оказать положительное влияние на обратимое развитие эффектов, вызванных блокадой кальциевых каналов. Поскольку амлодипин всасывается медленно, в некоторых случаях может быть эффективным промывание желудка.

Лизиноприл можно вывести из системного кровотока путем гемодиализа. Применение высокопроточных полиакрилонитриловых мембран при диализе не рекомендуется.

Условия хранения

в оригинальной упаковке для защиты от действия света и влаги при температуре не выше 25 °С.

Дата добавления: 04.10.2021 г.
© Компендиум 2020

Диагнозы, при которых применяют ЭКВАТОР

Специализированное мобильное приложение
для поиска информации о лекарственных препаратах
Наведите камеру на QR-код, чтобы скачать
На нашем сайте используются файлы cookies для большего удобства использования и улучшения работы сайта. Продолжая, вы соглашаетесь с использованием cookies.
Developed by Maxim Levchenko