Препарат Итрунгар, действующим веществом которого является итраконазол, относится к группе противогрибковых препаратов для системного применения, производным триазола. Препарат имеет широкий спектр действия. Механизм действия Итрунгара заключается в ингибировании синтеза эргостерола — важного компонента клеточной мембраны гриба. Клинический эффект препарата в полной мере проявляется через 2–4 нед после окончания терапии больных микозами кожи и через 6–9 мес после окончания лечения пациентов с онихомикозом (по мере изменения ногтей) (Инструкция МЗ Украины).

Терапевтическая доза, побочные реакции, гепатотоксичность

Для оптимальной абсорбции препарата необходимо применять капсулы Итрунгар сразу после приема высококалорийной пищи. Доза препарата Итрунгар составляет 100–400 мг/сут и зависит от типа и тяжести грибковой инфекции. Общие побочные эффекты включают тошноту, рвоту, диарею, сыпь и гипокалиемию.
Преходящее повышение уровня аминотрансферазы в сыворотке крови наблюдается у 1–5% пациентов, принимающих итраконазол. Эти повышения в значительной степени бессимптомны и самоограничены, при этом разрешается продолжать терапию. Клинически выраженная гепатотоксичность отмечается редко, но симптомы ее хорошо описаны, может иметь тяжелое течение и даже возможен летальный исход. Повреждение печени от итраконазола обычно проявляется через 1–6 мес после начала терапии; сопровождается симптомами усталости и желтухи. Характер повышения уровня ферментов в сыворотке крови обычно является холестатическим, но в случае тяжелого гепатита с острой печеночной недостаточностью — гепатоцеллюлярным. Иммуноаллергические признаки (сыпь, лихорадка, эозинофилия) отмечают редко, как и образование аутоантител. Восстановление после прекращения курса терапии обычно занимает 4–10 нед.
Причина клинически очевидной гепатотоксичности итраконазола неизвестна; однако это может быть связано со способностью итраконазола изменять синтез стерола и ингибировать активность фермента P450. Поскольку он является мощным ингибитором CYP 3A4, то может вызывать значительные взаимодействия между лекарственными средствами, что приводит к повышению или снижению уровня других лекарств в плазме крови, обусловливая повышение токсичности и изменение эффективности препаратов (LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury).

Механизм действия

Итраконазол взаимодействует с 14-α-деметилазой, ферментом цитохрома Р450, необходимым для превращения ланостерола в эргостерол. Поскольку эргостерин является важным компонентом клеточной мембраны гриба, ингибирование его синтеза приводит к повышению проницаемости клеток, что вызывает утечку содержимого клеток. Итраконазол может также ингибировать эндогенное дыхание, взаимодействовать с мембранными фосфолипидами, ингибировать превращение грибов в мицелиальные их формы, ингибировать поглощение пурина и нарушать биосинтез триглицеридов и/или фосфолипидов (drugbank).

Исследования

Грибковые инфекции являются большой проблемой для пациентов с ослабленным иммунитетом, особенно кандидоз. Длительное применение традиционных противогрибковых препаратов для лечения кандидозной инфекции привело к появлению лекарственной устойчивости (Liu Y. et al., 2019).
Онихомикоз является распространенной грибковой инфекцией ногтя. Около 90% поражения ногтей на пальцах ног и 75% онихомикоза ногтей на пальцах рук вызваны дерматофитами, особенно Trichophyton mentagrophytes и Trichophyton rubrum. Клинические проявления включают изменение цвета ногтя, субунгальный гиперкератоз, онихолиз и онихауксис. Диагноз может быть подтвержден прямым микроскопическим исследованием с использованием препарата гидроксида калия, гистопатологическим исследованием подстриженной пораженной ногтевой пластинки, анализа грибковой культуры или полимеразной цепной реакции (ПЦР). До проведения терапии следует дождаться лабораторного подтверждения онихомикоза. В настоящее время пероральный тербинафин является препаратом выбора, после него следует пероральный итраконазол. Местная монотерапия может рассматриваться при легком и умеренном онихомикозе и является терапевтическим вариантом, когда оральные противогрибковые препараты противопоказаны или не могут быть перенесены. Пероральная противогрибковая терапия эффективна, но значительные побочные эффекты ограничивают ее применение. Хотя местная противогрибковая терапия вызывает минимальные побочные эффекты, она менее эффективна, чем оральная противогрибковая терапия, из-за плохого проникновения ногтей. Следовательно, сегодня существует необходимость в изучении более эффективных и/или альтернативных способов лечения при терапии онихомикоза, которые являются более безопасными и более эффективными (Leung A.K.C. et al., 2019).
Дерматофитические инфекции являются распространенными грибковыми инфекциями, усугубляемыми жарким и влажным климатом. Тербинафин и итраконазол обычно применяются перорально.
Не так давно выявлено, что широко распространена резистентность к различным противогрибковым препаратам, назначаемым в обычных дозах, с повышением частоты рецидивов, что вызывает необходимость в поиске эффективного противогрибкового препарата первого ряда, соответствующей схемы дозирования и длительности терапии для достижения максимальных результатов с меньшим количеством рецидивов.
Итраконазол является противогрибковым препаратом группы триазола, который также все чаще применяется в качестве лекарственного средства первого ряда при tinea corporis и tinea cruris, но его назначают на более длительные периоды.
Таким образом, одно из исследований было проведено для сравнения эффективности перорального тербинафина и итраконазола при терапии tinea corporis и tinea cruris.
В этом исследовании сравнивали эффективность тербинафина и итраконазола в повышенных дозах и более длительной терапии при tinea corporis и tinea cruris.
В конце 4-й недели микологическое излечение отмечено у 91,8% пациентов в группе итраконазола по сравнению с 74,3% пациентов в группе тербинафина. В обеих группах наблюдалось значительное уменьшение выраженности симптомов зуда, образования чешуек и эритемы в период 0–4 нед. Клиническое глобальное улучшение всей картины было лучше в группе, которая принимала итраконазол. Наблюдались умеренные побочные эффекты, такие как желудочно-кишечные расстройства, головная боль и нарушение вкуса, которые были сопоставимы в обеих группах. Результаты этого исследования демонстрируют, что итраконазол является лучшим препаратом, чем тербинафин, по эффективности и микологическому излечению. В более раннем исследовании у пациентов с tinea cruris, было установлено, что итраконазол имеет более высокие показатели излечения по сравнению с тербинафином. Однако исследования онихомикоза ногтя на большом пальце ноги показали, что тербинафин более эффективен, чем итраконазол. Оба препарата имеют сходный фармакокинетический профиль. Затраты на лечение на одного пациента с тербинафином ниже, чем итраконазолом, при той же продолжительности терапии. Однако если принять во внимание частоту ответа и общую продолжительность терапии, необходимую для полного излечения, общие затраты при терапии итраконазолом немного меньше, чем при полном терапевтическом курсе с применением тербинафина. Профиль безопасности был одинаковым в обеих группах. В результате пришли к выводам, что итраконазол и тербинафин, по-видимому, одинаково эффективны и безопасны при лечении tinea cruris и tinea corporis (Anuradha Bhatia et al., 2019).

Интересные факты

Изучение возможного терапевтического применения лекарств, которые не входят в список официальных показаний (согласно инструкции), представляет большой интерес в клинической практике. Среди дерматологов нерегулярное применение препаратов является распространенным, учитывая редкость многих кожных заболеваний. Кроме того, многие дерматозы считаются тривиальными, в результате чего они превращаются в единичные заболевания, при этом препараты, одобренные для их лечения по таким показаниям, отсутствуют. Широко сообщалось о противовоспалительной активности противомикробных препаратов, но непротивогрибковая активность противогрибковых препаратов менее известна.
Итраконазол проявляет большое разнообразие непротивогрибковой активности и потенциально возможно его применение для лечения широкого спектра заболеваний. Результаты одного из исследований демонстрируют, что итраконазол потенциально может быть альтернативным препаратом для лечения пациентов с запущенным раком (либо отдельно, либо в сочетании с другими цитотоксическими химиотерапевтическими препаратами), особенно тех форм, которые не поддаются традиционному лечению. Кроме того, итраконазол действует как средство против ангиогенеза, стимулирует рост ногтей и модулирует иммунный ответ на воспалительные или иммунные заболевания (Tsai Y.C., Tsai T.F., 2019).
Итраконазол — противогрибковый препарат, который применяется в клинической практике почти 35 лет. В последнее время в результате многочисленных экспериментов было установлено, что он обладает противораковыми свойствами. Его действие было оценено в терапии рака, в том числе базальной клеточной карциномы, рака предстательной железы, рака желудка и немелкоклеточного рака легкого. Основные механизмы итраконазола в лечении рака включают подавление воспаления, остановку клеточного цикла, индукцию апоптоза и аутофагии и ингибирование ангиогенеза и лекарственной устойчивости. Путь Hedgehog (Hh) играет ключевую роль в фундаментальных процессах, включая эмбриогенез, структуру, морфологию и пролиферацию у различных видов. Его ненадлежащая активность связана с различными типами опухолей. Наиболее важным механизмом действия итраконазола при лечении рака является ингибирование пути Hh посредством ингибирования сглаженных рецепторов, связанных с глиомой онкогенных гомологов и их нижестоящих мишеней. Поскольку основной особенностью опухолевых клеток является неконтролируемая пролиферация, неудивительно, что факторы, вовлеченные в клеточный цикл, меняются. Кроме того, было установлено, что итраконазол в сочетании с другими лекарственными средствами, которые ингибируют путь Hh, оказывает существенное влияние на лечение рака. Поэтому необходимо провести большое количество дальнейших исследований, чтобы обеспечить основу для разумной комбинированной терапии в будущем. В настоящее время итраконазол применяется в клинических исследованиях для лечения многих видов опухолей с удовлетворительными результатами. В любом случае углубленное исследование может дать новую надежду больным раком в ближайшем будущем (Ke Li et al., 2019).

Выводы

Современные пероральные противогрибковые препараты имеют широкий спектр противогрибкового действия. Тем не менее количество фактических данных об отдельных препаратах этой группы часто остается ограниченным из-за отсутствия крупномасштабных рандомизированных контролируемых исследований. Однако некоторые результаты исследований, опубликованные на сегодня, кажутся многообещающими (Tsai Y.C. , Tsai T.F., 2019 ).