фармакодинамика. Симулект является мышиным/человеческим химерным моноклональным антителом (IgG_1k) с направленным действием против α-цепочки рецептора интерлейкина-2 (антигена CD25), экспрессируещегося на поверхности Т-лимфоцитов в ответ на антигенную провокацию. Симулект специфично связывается (K_D-значение = 0,1 нмоль) с антигеном CD25 на активированных Т-лимфоцитах, экспрессирующих высокоаффинный интерлейкин-2-рецептор, тем самым предотвращая связывание интерлейкина-2. Последний является сигналом для Т-клеточной пролиферации. Полное и устойчивое блокирование рецептора интерлейкина-2 поддерживается, пока уровень базиликсимаба в плазме крови превышает 0,2 мкг/мл. Когда концентрация снижается ниже этого уровня, показатель антигена CD25 возвращается к исходным (до лечения) значениям в течение 1–2 нед. Симулект не вызывает миелосупрессии.
Фармакокинетика. Взрослые. Проведены одно- и многодозовые фармакокинетические исследования с участием больных, подвергающихся трансплантации почек. Суммарная доза изменялась от 20 до 60 мг.
C_max препарата в плазме крови через 30 мин после в/в инфузии 20 мг составляет 7,1±5,1 мг/л. Отмечается пропорциональное повышение показателей С_max и AUC относительно дозы вплоть до самой высокой испытанной однократной дозы 60 мг.
Объем распределения в состоянии равновесия составляет 8,6±4,1 л. Широту и степень распределения в различных участках тела полностью не исследовали. Результаты исследований in vitro, в которых использовались ткани человека, показывают, что Симулект связывается только с лимфоцитами и макрофагами/моноцитами.
Терминальный T_½ — 7,2±3,2 дня. Суммарный клиренс составляет 41±19 мл/ч.
У взрослых пациентов не выявлено клинически значимого влияния массы тела или пола на объем распределения и клиренс. Возраст, пол и раса не влияли на T_½.
Дети. Фармакокинетика базиликсимаба оценивалась у 39 пациентов детского возраста, у которых проведена трансплантация почки de novo. У новорожденных и детей (возраст 1 год–11 лет, n=25) объем распределения в стационарном состоянии составлял 4,8±2,1 л, T_½ составлял 9,5±4,5 сут, а клиренс — 17±6 мл/ч. Объем распределения и клиренс уменьшается приблизительно на 50% по сравнению со взрослыми пациентами, которым была пересажена почка. В этой возрастной группе параметры распределения не оказывали клинически значимого влияния возраста (1–11 лет), массы тела (9–37 кг) или площади поверхности тела (0,44–1,20 м²). У подростков (возраст 12–16 лет, n=14) стационарный объем распределения составлял 7,8±5,1 л, T_½ составлял 9,1±3,9 сут, а клиренс — 31±19 мл/ч. Распределение у подростков было подобно распределению у взрослых пациентов с пересаженной почкой. Соотношение между концентрацией в плазме крови и насыщением рецептора оценивалось у 13 пациентов и было подобным тому, которое отмечали у взрослых пациентов с пересаженной почкой.
Клиническая эффективность. Эффективность препарата Симулект как средства профилактики отторжения органа при трансплантации почки de novo была установлена в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Результаты двух основных 12-месячных многоцентровых исследований (всего 722 пациента), в которых сравнивали базиликсимаб с плацебо, свидетельствуют, что базиликсимаб, применяемый параллельно с циклоспорином в форме микроэмульсии и ГКС, существенно снижает частоту случаев острого отторжения как в течение 6 (31% по сравнению с 45% p<0,001), так и 12 (33% по сравнению с 48%, p<0,001) месяцев после пересадки. Не отмечено существенного различия между пациентами, получавшими базиликсимаб и плацебо, в выживаемости трансплантата после 6 и 12 мес (на 12-й месяц потеря трансплантатов составила 32 в случае базиликсимаба (9%) и 37 — в случае плацебо (10%)). Частота случаев острого отторжения существенно ниже у больных, получавших базиликсимаб и иммуносупрессивную схему с тремя препаратами.
Результаты двух многоцентровых двойных слепых исследований, в которых сравнивали базиликсимаб с плацебо (всего 463 пациента), показывают, что базиликсимаб существенно снижает частоту случаев острого отторжения в течение 6 мес после трансплантации при применении параллельно с микроэмульсией циклоспорином, ГКС и азатиоприном (21% по сравнению с 35%) или микофенолатом мофетилом (15% по сравнению с 27%). Потеря трансплантата в течение 6 мес отмечена у 6% пациентов, получавших базиликсимаб, и у 10% пациентов, получавших плацебо. Профиль побочных явлений в этих группах лечения оставался сопоставимым.
При совместном анализе двух 5-летних открытых продленных исследований (всего 586 пациентов) общая частота приживаемости трансплантата и выживания пациента статистически не отличались для групп, получавших базиликсимаб и плацебо. Продолженные исследования также показали, что у пациентов, которые перенесли эпизод острого отторжения в течение первого года после трансплантации, было больше потерь трансплантатов и случаев смерти в течение 5-летнего периода последующего наблюдения, чем у пациентов без отторжения. Базиликсимаб на эти явления не влиял.
Популяция пациентов детского возраста. Эффективность и безопасность базиликсимаба у детей оценивали в двух исследованиях.
Базиликсимаб применялся параллельно с циклоспорином в форме микроэмульсии и стероидами в неконтролируемом исследовании у 41 ребенка — реципиента трансплантата почки de novo. Острое отторжение выявлено у 14,6% пациентов на 6-й месяц после трансплантации и у 24,3% — на 12-й месяц. В целом профиль побочных явлений был сопоставим с общим клиническим опытом пересадки почки в популяции пациентов детского возраста и с профилем контролируемых исследований пересадки у взрослых.
В 12-месячном рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом многоцентровом исследовании изучали влияние базиликсимаба в комбинации с циклоспорином в форме микроэмульсии, микофенолатом мофетилом и стероидами у детей — реципиентов почки. Основной целью этого исследования была демонстрация преимущества этой комбинации по сравнению с лечением циклоспорином для микроэмульсии, микофенолатом мофетилом и стероидами в предупреждении острых отторжений. Среди 202 пациентов 104 рандомизированы в группу терапии базиликсимабом, а 98 — плацебо. Первичная конечная точка эффективности — время до первого, доказанного биопсией, эпизода острого отторжения (ДБОО) или неудача лечения, определяемая как потеря трансплантата, смерть или возможное отторжение в течение первых 6 мес после трансплантации, — достигалась у 16,7% пациентов, получавших базиликсимаб, и 21,7% пациентов, получавших плацебо. При включении в главную конечную точку эффективности случаев, граничащих с отторжением, частота составляла 26,0 и 23,9% соответственно при отсутствии статистически достоверной разницы между группами, получавшими базиликсимаб и плацебо (относительный риск (ОР) 1,04, 90%, доверительный интервал (ДИ) [0,64; 1,68]). Частота ДБОО составила 9,4% в группе получавших базиликсимаб и 17,4% — в группе плацебо (ОР 0,50; 90% ДИ [0,25; 0,99]). Если включались случаи, граничащие с отторжением, то частота составляла 20,8 и 19,6% соответственно (ОР 1,01, 90%, ДИ [0,59; 1,72]). Общие профили безопасности в обеих группах были близкими. Частота случаев побочных явлений и характер этих явлений для двух групп лечения были близкими и ожидаемыми для этих схем терапии и основного заболевания.
Иммуногенность. Из 339 пациентов с почечным трансплантатом, получавших базиликсимаб и проверявшихся на антитела к идиотипам, у 4 (1,2%) развилась антиидиотипическая реакция на антитело. В клиническом исследовании частота случаев выявления человеческих антимышиных антител (human antimurine antibody — HAMA) у 172 пациентов с пересаженной почкой, получавших базиликсимаб, составляла 2 из 138 у пациентов, не подвергавшихся воздействию муромонаба-CD3, и у 4 из 34 пациентов, параллельно получавших муромонаб-CD3. Имеющиеся данные о применении муромонаба-CD3 у пациентов, ранее получавших базиликсимаб, указывают на то, что последующее применение муромонаба-CD3 или иного препарата противолимфоцитарного антитела мыши не исключается.