Общие. Идарубицин следует вводить только под наблюдением врача, с опытом проведения цитотоксической химиотерапии. Это гарантирует возможность проведения неотложной и эффективной терапии тяжелых осложнений заболевания и/или лечения (например кровотечение, генерализованные инфекции).
Перед тем как начинать лечение идарубицином, пациент должен выздороветь после токсических последствий предыдущего цикла химиотерапии (таких как стоматит, нейтропения, тромбоцитопения и генерализованные инфекции).
Токсическое воздействие на систему крови. Идарубицин осуществляет мощное угнетающее влияние на костный мозг. У всех пациентов, которые получают терапевтические дозы этого препарата, будет развиваться тяжелая миелосупрессия.
Перед началом и в течение каждого цикла лечения идарубицином следует проводить оценку показателей системы крови, в том числе определять развернутую лейкоцитарную формулу.
Токсическое воздействие идарубицина на систему крови преимущественно проявляется в виде дозозависимой обратимой лейкопении и/или гранулоцитопении (нейтропении). Эти явления чаще встречаются в качестве проявлений острой дозолимитирующей токсичности препарата.
Лейкопения и нейтропения обычно носят тяжелый характер. Также возможно развитие тромбоцитопении и анемии. Количество нейтрофилов и тромбоцитов достигает минимума обычно через 10–14 дней после введения препарата, но в течение 3-й недели эти показатели обычно возвращаются к норме.
Сообщалось о летальных случаях из-за инфекций и/или кровотечения во время фазы тяжелой миелосупрессии.
К клиническим последствиям тяжелой миелосупрессии относятся повышение температуры тела, инфекции, сепсис или септицемия, септический шок, кровотечение, тканевая гипоксия или летальный исход. При развитии фебрильной нейтропении рекомендовано проводить лечение путем в/в введения антибиотиков.
Вторичная лейкемия. У пациентов, получавших лечение антрациклинами (в том числе идарубицином), описаны случаи развития вторичной лейкемии (с предлейкозной фазой или без нее). Вторичная лейкемия чаще возникает в случаях, когда такие препараты назначают в сочетании с антинеопластическими агентами, повреждающими ДНК, когда больные получают интенсивный предварительный курс лечения цитотоксическими препаратами или в случаях повышения дозы антрациклинов. Латентный период развития такой лейкемии может составлять от 1 до 3 лет.
Влияние на функцию сердца. Лечение антрациклинами сопровождается риском развития кардиотоксичности, которая может проявляться в виде ранних (острая токсичность) или поздних (отсроченная токсичность) проявлений.
Ранние проявления (острая токсичность). К ранним проявлениям кардиотоксичности идарубицина относят преимущественно синусовая тахикардия и/или изменения на ЭКГ (например неспецифические изменения сегмента ST и зубца Т). Также сообщалось о случаях развития тахиаритмии (в том числе желудочковых экстрасистол и желудочковой тахикардии), брадикардии, AV-блокады и блокады ножки пучка Гиса. Эти эффекты обычно не являются предвестниками дальнейшего развития проявлений поздней токсичности, редко являются важными с клинической точки зрения и, как правило, не становятся причиной отмены лечения идарубицином.
Поздние проявления (отсроченная токсичность). Проявления отсроченной кардиотоксичности возникают обычно в конце цикла лечения или в пределах 2–3 мес после окончания цикла; однако также описаны случаи развития токсичности через несколько месяцев или даже лет после завершения терапии. Отсроченная кардиомиопатия проявляется в виде снижения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и/или таких признаков и симптомов ЗСН, как одышка, отек легких, постуральные отеки, кардиомегалия, гепатомегалия, олигурия, асцит, накопления плевральной жидкости и ритм галопа. Также были описаны такие подострые случаи, как перикардит/миокардит. ЗСН, угрожающая жизни, является наиболее тяжелой формой вызванной действием антрациклинов кардиомиопатии и иллюстрирует кумулятивную дозолимитирующую токсичность препарата.
Пределы кумулятивной дозы для идарубицина при пероральном или в/в введении не определены. Одновременно у 5% пациентов, получавших препарат в/в в кумулятивных дозах от 150 до 290 мг/м², было описано развитие кардиомиопатии, связанной с применением идарубицина. Имеющиеся данные о больных, получавших идарубицина гидрохлорид перорально в общих кумулятивных дозах до 400 мг/м², свидетельствуют о низкой вероятности развития кардиотоксичности.
В целях сведения к минимуму риска тяжелого поражения сердца перед началом лечения идарубицином следует провести оценку функции сердца и контролировать ее в течение курса терапии. Риск можно уменьшить путем регулярного контроля значений ФВЛЖ в ходе лечения и немедленного его прекращения при первых признаках нарушения функций сердца. Пригодным количественным методом для многократной оценки функций сердца (оценка ФВЛЖ) может быть метод радиоизотопной вентрикулографии (РИВГ) или эхоКГ. Начальную оценку функции сердца рекомендуется проводить с помощью ЭКГ и одного из 2 методов — РИВГ или эхоКГ. Особенно актуальна эта рекомендация для пациентов с имеющимися факторами риска повышенной кардиотоксичности. Необходимо проводить повторные определения ФВЛЖ с помощью РИВГ или эхоКГ, особенно в случае применения более высоких кумулятивных доз антрациклина. Для обследования пациентов следует постоянно в течение периода наблюдения использовать одну и ту же методику.
К факторам риска развития кардиологической токсичности относятся заболевания сердечно-сосудистой системы активного или латентного течения, лучевая терапия участка средостения или околосердечного участка до или одновременно с лечением препаратом, лечение другими антрациклинами или антрацендионами, а также одновременное применение препаратов, способными к угнетению сократительной способности сердца или кардиотоксических лекарственных средств (например трастузумаба). Антрациклины, в том числе идарубицин, можно назначать в комбинации с другими кардиотоксическими препаратами только при условии тщательного контроля функции сердца пациента (см ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). У больных, принимающих антрациклины после завершения курса лечения другими кардиотоксическими препаратами, особенно с длинным Т_1/2 (например трастузумаб), также может сохраняться повышенный риск развития кардиотоксичности. Сообщалось, что Т_1/2 трастузумаба варьируется. Действующее вещество может оставаться в системе кровообращения до 7 мес. Таким образом, по возможности следует избегать назначения курсов лечения на основе антрациклинов в течение первых 7 мес после окончания терапии трастузумабом. При невозможности избежать назначения курса антрациклинов рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции сердца.
Особенно тщательно следует контролировать показатели деятельности сердца у пациентов, которым назначены высокие кумулятивные дозы препарата, а также у больных с факторами риска. Вместе с тем развитие кардиотоксичности возможно и при менее высоких кумулятивных дозах независимо от наличия или отсутствия факторов риска.
Младенцы и дети более чувствительны к токсическому воздействию антрациклинов на деятельность сердца, поэтому у этих возрастных групп необходимо осуществлять периодическую оценку функции сердца в течение длительного периода времени.
Возможно, токсичность идарубицина и других антрациклинов или антрацендионив может суммироваться.
Влияние на функцию печени и почек. Поскольку работа печени и/или почек может повлиять на распределение идарубицина, необходимо до начала и во время лечения проводить стандартные клинические лабораторные анализы для оценки функции печени и почек (используя в качестве индикаторов уровни билирубина и креатинина в сыворотке крови). В ряде исследований III фазы лечение было противопоказано при условии, что уровень билирубина и/или креатинина в плазме крови превышает 2 мг%. Уменьшение дозы других антрациклинов на 50% обычно применяют, если уровень билирубина находится в диапазоне 1,2–2 мг%.
Влияние на ЖКТ. Идарубицин вызывает рвоту. На ранних этапах после введения препарата часто развивается мукозит (преимущественно в форме стоматита, эзофагит менее распространен). В случае тяжелого течения мукозит может через несколько дней прогрессировать с образованием язв слизистой оболочки. У большинства пациентов это нежелательное явление исчезает до начала 3-й недели терапии.
Сообщалось об единичных случаях серьезных явлений со стороны ЖКТ (такие как перфорация или кровотечение) у пациентов, перенесших острую лейкемию, с другими заболеваниями в анамнезе, или принимавших препараты с известной способностью вызывать осложнения со стороны ЖКТ, на фоне приема идарубицина иногда возникали серьезные явления со стороны ЖКТ (например перфорация или кровотечение). Для пациентов с заболеванием ЖКТ в активной стадии, которое сопровождаются повышенным риском кровотечения и/или перфорации, врач должен взвесить пользу от перорального применения идарубицина и риски, с которыми связано такое лечение.
Реакции в месте инъекции. В результате инъекции в мелкие сосуды или многократных инъекций в один и тот же сосуд может развиться флебосклероз. Соблюдение рекомендованных процедур введения препарата может свести к минимуму риск развития флебита/тромбофлебита в месте инъекции.
Экстравазация. Попадание идарубицина за пределы сосудов при в/в введении может привести к возникновению местной боли, тяжелого поражения тканей (образование пузырей, тяжелое воспаление подкожной клетчатки) и некроза. В случае появления признаков или симптомов экстравазации при в/в введении идарубицина следует немедленно прекратить введение препарата.
Для профилактики или уменьшения площади поражения тканей при экстравазации можно применять дексразоксан.
Синдром лизиса опухоли. Идарубицин может спровоцировать гиперурикемию вследствие интенсивного катаболизма пуринов, которым сопровождается быстрый лизис опухолевых клеток под влиянием лекарственного препарата (синдром распада опухоли). После начала терапии необходимо проводить оценку уровней мочевой кислоты, калия, кальция фосфата и креатинина. Гидратация пациента, подщелачивание мочи и профилактика наступления гиперурикемии с помощью аллопуринола может свести к минимуму потенциальные осложнения синдрома лизиса опухоли.
Иммуносупрессивные эффекты/повышенная склонность к инфекциям. Введение пациентам с ослабленным иммунитетом вследствие влияния препаратов химиотерапии (в том числе идарубицина) живых или живых аттенуированных вакцин (например вакцины желтой лихорадки) может привести к серьезным инфекциям, даже с летальным исходом. Следует избегать проведения вакцинации больным, принимающим идарубицин, живыми вакцинами. Разрешается применение убитых или инактивированных вакцин, однако ответ на них может быть ослабленным.
Влияние на репродуктивную систему. Мужчинам, получающим лечение идарубицином, рекомендуется принимать меры контрацепции в течение всего курса лечения, а также в случае необходимости и при наличии такой возможности следует проконсультироваться по поводу консервации спермы в связи с возможностью наступления необратимого бесплодия вследствие терапии (см. Применение в период беременности и кормления грудью).
Другие. Как и при использовании других цитотоксических препаратов, применение идарубицина в отдельных случаях сопровождалось развитием тромбофлебита и тромбоэмболических явлений, в том числе эмболии легочной артерии.
Этот препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или синдромом нарушения всасывания глюкозы и галактозы.
В течение 1–2 дней после введения препарат может вызывать покраснение мочи, о чем следует предупредить пациентов.
Применение в период беременности и кормления грудью. Нарушение фертильной функции. Идарубицин может индуцировать повреждение хромосом в сперматозоидах человека. По этой причине мужчинам, получающим лечение идарубицином, необходимо использовать эффективные методы контрацепции в течение первых 3 мес после окончания терапии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Беременность. Эмбриотоксический потенциал идарубицина был продемонстрирован в исследованиях in vitro и in vivo. Вместе с тем не было проведено адекватных исследований с надлежащим уровнем контроля, в которых изучали бы применение препарата в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать во время лечения избегать беременности и принимать соответствующие меры контрацепции, рекомендованные врачом.
Идарубицин в период беременности следует назначать только в случаях, когда потенциальная польза превышает потенциальный риск для плода. Пациентку следует проинформировать о таком риске. Пациентам, желающим иметь детей после завершения лечения, следует в случае необходимости и наличия такой возможности рекомендовать сначала пройти генетическую консультацию.
Кормление грудью. На сегодня неизвестно, проникает идарубицин или его метаболиты в грудное молоко. Во время лечения препаратом следует прекратить кормление грудью.
Дети. Препарат применяют у детей в качестве препарата первой линии для лечения острой миелоидной лейкемии в комбинации с цитарабином для индукции ремиссии, а также в качестве препарата второй линии для лечения рецидивов острой лимфобластной лейкемии.
Считается, что младенцы и дети более чувствительны к кардиотоксическому действию антрациклинов, поэтому они нуждаются в проведении долгосрочной периодической оценки функционального состояния сердца.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Систематическая оценка влияния идарубицина на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами не проводилась.
Особые меры безопасности. В связи с токсическим природой идарубицина сформулированы следующие рекомендации:
— с препаратом должны работать исключительно сотрудники, прошедшие обучение по безопасному обращению с подобными веществами;
— следует отстранить беременных сотрудников от работы с данным препаратом;
— персоналу, который работает с препаратом Заведос, необходимо надевать защитную одежду: очки, халат, одноразовые перчатки и маску;
— все материалы, которые использовались во время введения препарата или уборки (включая перчатки), необходимо сложить в пакеты для утилизации особо опасных отходов путем сжигания при высоких температурах;
— восстановленный р-р является гипотоническим, поэтому необходимо соблюдать описанную ниже процедуру введения.
Для получения р-ра 1 мг/мл для в/в инъекций препарат необходимо развести в 5 мл воды для инъекций. Восстановленный р-р прозрачный красно-оранжевого цвета, практически не содержит видимым невооруженным глазом механических частиц.
В случаях проливания или протекания лекарственного средства поверхность сначала следует обработать разведенным р-ром гипохлорита натрия (1% свободного хлора), желательно путем смачивания, а затем водой. Все материалы, которые использовались для очистки, необходимо утилизировать, как указано выше.
При случайном контакте с кожей и глазами следует немедленно промыть этот участок большим количеством воды или р-ра бикарбоната натрия и обратиться за медицинской помощью. Неиспользованные остатки р-ра следует утилизировать.