Цефалоспорины. Цефтриаксон

Цефалоспорины являются важным классом антибиотиков для лечения широкого спектра инфекций. Как цефалоспорин третьего поколения цефтриаксон был одобрен для продажи в США в 1984 г. Подобно другим β-лактамным антибиотикам, антибактериальная активность цефтриаксона обусловлена ингибированием синтеза клеточной стенки бактерий. Поскольку для цефтриаксона характерны сильное антибактериальное действие, длительный период полувыведения и хороший терапевтический эффект, он широко назначается новорожденным, младенцам и детям старшего возраста при лечении сепсиса и менингита. Тем не менее существует большое количество противоречивых мнений по поводу безопасности назначения цефтриаксона как взрослым, так и детям (Zeng L. et al., 2017).

Спектр терапевтических назначений

Лораксон (цефтриаксон) — парентеральный цефалоспорин третьего поколения с длительным периодом полувыведения, что позволяет вводить препарат 1 р/сут. Активен относительно Streptococcus pneumoniae, метициллинчувствительных стафилококков, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis и Neisseria spp. Препарат активен в отношении Enterobacteriaceae. Однако в последнее время были выявлены мутировавшие штаммы этих бактерий, которые продуцируют хромосомные бета-лактамазы. Хромосомные бета-лактамазы, как правило, вырабатываются в небольших количествах. Однако под воздействием некоторых бета-лактамных антибиотиков их синтез резко возрастает. С этим связан механизм резистентности патогенных бактерий (Семенов В.М. и соавт., 2004). Другими соответствующими механизмами устойчивости бактерий к действию антибиотиков являются модификация или приобретение дополнительных белков, связывающих пенициллин, обычно у грамположительных бактерий. Поэтому происходит снижение активности всех цефалоспоринов третьего поколения в отношении этих патогенов, на что следует обратить внимание при определении чувствительности антибиотиков к патогенному микроорганизму.
Обширные данные рандомизированных клинических исследований подтверждают эффективность цефтриаксона при тяжелых и трудно поддающихся лечению внебольничных инфекциях, включая менингит, пневмонию и острый средний отит. Цефтриаксон также эффективен при других внебольничных инфекциях, включая неосложненную гонорею, острый пиелонефрит и различные инфекции у детей. В нозокомиальных условиях (внутрибольничные условия) обширные данные также подтверждают терапевтическую эффективность цефтриаксона сочетанно с аминогликозидами или без при тяжелых грамотрицательных бактериальных инфекциях, пневмонии, спонтанном бактериальном перитоните и в качестве профилактики до хирургического вмешательства.
Цефтриаксон имеет хороший профиль переносимости, наиболее частыми побочными реакциями являются диарея, тошнота, рвота, кандидоз и кожная сыпь. Цефтриаксон может вызывать обратимый индуцированный билиарный псевдолитиаз у детей, особенно при назначении высоких доз препарата (≥2 г/сут); однако частота истинного литиаза составляет <0,1%. После в/в или в/м введения препарата возможны дискомфорт или флебит в месте инъекции (Lamb H.M. et al., 2002).

Исследования антибактериальной активности

Согласно данным крупных исследований in vitro, опубликованным с 1998 г., цефтриаксон активен в отношении Streptococcus pneumoniae , β-гемолитической группы стрептококков и метициллинчувствительных стафилококков. Его активность более вариабельна в отношении вириданов группы стрептококков. Цефтриаксон неактивен в отношении устойчивых к метициллину стафилококков и энтерококков. Устойчивость к пенициллину S. pneumoniae становится все более распространенной. Однако распространенность устойчивости к цефтриаксону среди S. pneumoniae остается <5% во всем мире.
Цефтриаксон обладает высокой активностью в отношении Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria spp. А также против сальмонелл и шигелл. Однако данные, опубликованные с 1998 г., показывают, что цефтриаксон, как и другие цефалоспорины третьего поколения, в настоящее время обладает переменной активностью в отношении большинства энтеробактерий. Цефтриаксон малоактивен или не обладает активностью в отношении Acinetobacter spp., Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia или Achromobacter xylosoxidans.
Цефтриаксон стабилен в отношении хромосомных β-лактамаз TEM-1, TEM-2, SHV-1 и K1. На его активность также не влияют индуцибельные β-лактамазы AmpC.
В клинических исследованиях было установлено, что цефтриаксон обратимо влияет на кишечную микрофлору (подавляет энтеробактерии, бифидобактерии, клостридии и бактероиды и увеличивает количество энтерококков и дрожжеподобных грибов рода кандида). В случайном исследовании было установлено, что количество штамов цефалоспоринрезистентных грамотрицательных бактерий меньше, чем при терапии цефотаксимом или цефазолином. Кроме того, в исследовании на 12 пациентах было установлено, что кишечная микрофлора восстанавливается в течение 14 дней после завершения лечения (за исключением 1 больного, принимавшего участие в исследованиях).

Взаимосвязь между фармакодинамическими и фармакокинетическими параметрами

Эта взаимосвязь важна для прогнозирования антибактериальной активности. Фармакодинамический обзор данных эпиднадзора показал, что терапевтическое действе цефтриаксона было связано с его концентрацией в плазме крови, которая была выше минимальной ингибирующей концентрации, необходимой для ингибирования роста 90% патогенных штамов бактерий (MИК 90) S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis и Staphylococcus aureus. И такая концентрация сохранялась на протяжении более чем 50% интервала времени между введением доз препарата. У здоровых взрослых добровольцев сывороточные концентрации цефтриаксона (в/в инфузия 1 г препарата 1 р/сут в течение 30 мин) были бактерицидными на протяжении всего периода между введением дозы препарата против клинических штаммов S. pneumoniae, Klebsiella pneumoniae,Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Serratia marcescens и H. influenzae.

Фармакокинетический профиль

При в/в введении цефтриаксона в дозе 0,5; 1 или 2 г C_max в плазме крови составляет 82; 151 и 257 мг/л соответственно, тогда как в/м введенный цефтриаксон в дозе 0,5 или 1 г достигает значений C _max 38 и 76 мг/л соответственно через 2–3 ч. Через 24 ч после в/в введения цефтриаксона в дозе 2 г средняя концентрация в плазме крови колеблется в пределах 12–20 мг/л.
Повторное однократное в/в введение цефтриаксона в дозе 2 г приводит к увеличению средней величины C_max на 8%, а повторное в/м введение цефтриаксона в дозе 1 г — на 11%.
Цефтриаксон обратимо связывается с альбумином, и уровень связывания снижается с повышением концентрации цефтриаксона в плазме крови (от 95% при >70 мг/л до 58% при 600 мг/л).
Цефтриаксон хорошо проникает во все жидкости и ткани организма. Объем распределения цефтриаксона у здоровых добровольцев колеблется в интервале 5,8–15,5 л.
Препарат преимущественно накапливается в желчи, и средние концентрации 153 и 44 мг/л достигаются через 1 и 3 ч соответственно после в/в введения 1 г препарата. В основном выделяется почками в неизмененном виде. У здоровых добровольцев 45–60% дозы, что составляет 0,5–3 г, выводится с мочой в течение 48 ч. Остальная часть выделяется с желчью и калом в виде неактивных соединений.
Общий плазменный клиренс цефтриаксона зависит от дозы; после в/в введения 0,5 г препарата он увеличивается в пределах 0,61–1,0 л/ч, после в/в введения 2 г препарата — в пределах 1,18–1,29 л/ч.
Средний период полувыведения (Т_½) цефтриаксона у здоровых взрослых составляет 6–9 ч, что значительно больше, чем у других цефалоспоринов (0,6–4,4 ч). Т_½ цефтриаксона не зависит от введенной дозы, частоты или пути введения.

Терапевтическое применение

Менингит. В 5 рандомизированных исследованиях в/в введение цефтриаксона в дозе 60–100 мг/кг массы тела у 98–100% младенцев и детей с менингитом наблюдался ответ на введение данного препарата в течение 18–36 ч. Аналогичные показатели ответа наблюдались с алатрофлоксацином, цефуроксимом и цефотаксимом (88–97% больных). Неврологические осложнения при выписке были зарегистрированы у 9–23% пациентов, получавших цефтриаксон. Два небольших сравнительных исследования также показали, что цефтриаксон эффективен при лечении менингита у взрослых.
Острый средний отит. Согласно данным 6 рандомизированных исследований однократная в/м доза цефтриаксона 50 мг/кг массы тела была клинически эффективна и аналогична 10-дневной пероральной схеме приема амоксициллина с/без клавулановой кислоты, цефаклора или котримоксазола (триметоприм/сульфаметоксазол) при терапии младенцев и детей с неосложненным острым средним отитом (ОСО). У детей с ОСО, не реагирующих на предыдущую антибактериальную терапию, 3 исследования продемонстрировали, что в/в режим введения 3 доз цефтриаксона по 50 мг/кг/сут устраняет 93–98% патогенов среднего уха. Значительно более низкие показатели эрадикации наблюдались при применении 1 или 3 доз цефтриаксона в этой группе пациентов только в одном из сравнительных исследований (73% против 98%; р<0,001).
При таком терапевтическом подходе рекомендуется, чтобы при неосложненном ОСО назначалась однократная доза цефтриаксона, а при необходимости — дополнительные дозы (через 48–72 ч) в том случае, если при введении первой дозы произошел клинический сбой. Предполагается, что вторую дозу можно вводить через 48–72 ч, а не через 24 ч, поскольку концентрация цефтриаксона превышает MИК 90 в течение около 120 ч или более для большинства организмов, включая пенициллинрезистентные штаммы S. pneumoniae. Такой гибкий подход к терапии заболевания учитывает возможность того, что если схема приема одной дозы цефтриаксона была нарушена, возможна терапия второй дозой, и в этом случае третьей дозы не требуется.
Внебольничная пневмония. Согласно данным 10 рандомизированных исследований среди госпитализированных взрослых больных с внебольничной пневмонией (CAP), назначали цефтриаксон в дозе 1–4 г/сут как монотерапию или с дальнейшим введением пероральных (других)антибиотиков в качестве продолжения терапии заболевания. В этом случае его эффективность была аналогична эффективности других β-лактамных антибиотиков (амоксициллин + клавулановая кислота, цефепим, цефподоксим, цефодизим), фторхинолонов (ципрофлоксацин, левофлоксацин, гатифлоксацин, тровафлоксацин) и линезолид. Частота терапевтического успеха при назначении цефтриаксона как монотерапии варьировала в пределах 81–98% по сравнению с 85–98% в схемах сравнения. А поэтапная схема приема цефтриаксона 50 мг/кг/сут с последующим пероральным введением цефиксима или амоксициллина + клавулановая кислота достигла аналогичных показателей терапевтической эффективности (как в схемах сравнения) у детей с внебольничной пневмонией.
Кроме этого, в неслепом исследовании у 31 пациента с внебольничной пневмонией средняя продолжительность пребывания в стационаре была сокращена на 1,2 дня (то есть 4,8 дня против 6 дней) у больных, получавших терапию в/в введением цефтриаксона (доза не указана) с последующим пероральным введением цефподоксима проксетила 200 мг 2 р/сут по сравнению с теми, кто получал в начале терапии цефтриаксон, после чего следовали другие схемы лечения перорально (выбор перорального препарата был на усмотрение врача). Не отмечено рецидивов первичной инфекции или реадмиссии в больницу через 1 мес наблюдения ни в одной из групп лечения.
Инвазивные инфекции, вызванные невосприимчивым к цефтриаксону Streptococcus pneumoniae: у пациентов с пневмококковым менингитом наблюдались сбои в лечении или непредсказуемые реакции со штаммами с MИК ≥1 мг/л. Поэтому рекомендуется проведение комбинированной терапии с ванкомицином или рифампицином для пациентов с невосприимчивыми к цефтриаксону штаммами. Однако существует мало информации относительно назначения данных схем лечения. И, напротив, последние данные по другим пневмококковым инфекциям (преимущественно пневмония) позволяют предположить, что цефтриаксон может эффективно применяться для лечения инфекций, вызванных S. pneumoniae (МИК цефтриаксона ≤2 мг/л).
Инфекции, передаваемые половым путем: разовая доза в/м введения цефтриаксона в дозе 0,25 г приводит к стабильной частоте бактериологической эрадикации ≥95% у взрослых с неосложненной гонореей. Эти данные получены согласно 15 крупным рандомизированным исследованиям. Показатели эрадикации, достигнутые с цефтриаксоном, были аналогичны тем, о которых сообщалось при однократном приеме препаратов сравнения (90–100%; цефиксим, цефтизоксим, цефотаксим, ампициллин/сульбактам + пробенецид, троспектомицин, ципрофлоксацин, флероксацин и эноксацин).
В рандомизированном исследовании при однократном в/м введении цефтриаксона 0,25 г в сочетании с пероральным доксициклином был достигнут терапевтический эффект для 95% женщин с воспалением тазовых органов легкой и средней степени тяжести по сравнению с 97% получавших пероральный клиндамицин + ципрофлоксацин.
Острый пиелонефрит: у беременных с острым пиелонефритом 4 рандомизированных исследования установили, что парентеральное введение цефтриаксона 1 г/сут с последующим пероральным приемом цефалексина или цефрадина было эффективным для 92 и 98% больных. Лечение было эффективным независимо от того, проводилось ли оно полностью или частично амбулаторно, хотя инфекционные осложнения исключали амбулаторное лечение у более 50% женщин при сроке беременности >24 нед. Аналогичные результаты были достигнуты при схемах сравнения (в/в введение цефазолина или ампициллина + гентамицин с последующей аналогичной терапией).
Другие детские инфекции. Данные рандомизированных исследований также продемонстрировали, что цефтриаксон эффективен при лечении острого пиелонефрита, множественной лекарственной устойчивости Salmonella typhi, септицемии, брюшного тифа, кожных и мягких тканей, инфекций костей, инфекционной диареи, лихорадочных эпизодов у детей с гемоглобинопатией и профилактике инвазивных инфекций у детей с лихорадкой (в возрасте 3–36 мес). Кроме того, схемы лечения, в состав которых входил цефтриаксон, оказались эффективными и, как правило, хорошо переносились, включая новорожденных с доказанной или предполагаемой инфекцией (Lamb H.M. et al., 2002).
В 2007 г. от FDA поступила информация-предупреждение, что взаимодействие цефтриаксона с кальцийсодержащими продуктами может привести к побочной реакции в виде летального исхода у новорожденных, а также потенциал для такого исхода существует у больных любого возраста. Поэтому данная информация появилась в маркировке препарата. Кроме того, у детей был отмечен широкий спектр других побочных реакций, включая повреждение печени, информация о которых была добавлена в соответствующий раздел инструкции (Zeng L. et al., 2017).

Заключение

Так как цефтриаксон активен относительно S. рneumoniae, терапия этим препаратом проводится часто; назначают как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированной схемы лечения инвазивных пневмококковых инфекций, в том числе со сниженной чувствительностью к бета-лактаму. Его схема приема 1 р/сут позволяет упростить другие сложные схемы лечения в условиях больницы, а также является популярной в качестве парентерального препарата в условиях амбулаторного лечения. Эти свойства препарата вместе с хорошим профилем переносимости означают, что цефтриаксон, вероятно, сохранит свое место в качестве важного цефалоспорина третьего поколения при лечении серьезных внебольничных и внутрибольничных инфекций (Lamb H.M. et al., 2002).