кларитромицин не взаимодействует с пероральными контрацептивами.
Применение других препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжелых последствий взаимодействия.
Цизаприд, пимозид, астемизол и терфенадин. Повышение уровня цизаприда, пимозида и терфенадина в плазме крови наблюдалось при их сочетанном применении с кларитромицином, что может вызвать удлинение интервала Q–T и появление аритмий, в том числе желудочковых тахикардий, фибрилляции желудочков и torsade de pointes. Подобные эффекты отмечались и при совместном применении пимозида и кларитромицина (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Сообщалось о способности макролидов изменять метаболизм терфенадина, приводя к повышению уровня терфенадина в сыворотке крови, что иногда ассоциировалось с сердечными аритмиями, такими как удлинение интервала Q–T, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и torsade de pointes (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). В ходе исследования у 14 добровольцев при одновременном применении терфенадина и кларитромицина наблюдалось повышение уровня кислотного метаболита терфенадина в 2–3 раза и удлинение интервала Q–T, которое не привело ни к какому клиническому эффекту. Подобные эффекты отмечались и при сочетанном применении астемизола и других макролидов.
Алкалоиды спорыньи. Постмаркетинговые сообщения показывают, что одновременное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциировалось с появлением признаков острого эрготизма, что характеризовалось вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременное назначение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины). Комбинированное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), поскольку эти статины в значительной степени метаболизируется CYP 3A4 и одновременное применение с кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, повышает риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при сочетанном применении кларитромицина и этих статинов. Если лечения кларитромицином невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить во время курса лечения.
Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно со статинами. В случае, когда одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать минимальную эффективную дозу статина. Возможно применение статина, который не зависит от метаболизма CYP 3A (например флувастатин). Необходим мониторинг состояния пациента с целью выявления признаков и симптомов миопатии.
Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику кларитромицина. Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP 3A (рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться мониторинг плазменных уровней индуктора CYP 3A, которые могут быть повышены путем ингибирования CYP 3A кларитромицином (см. инструкцию по применению соответствующего индуктора CYP 3A4). Одновременное применение рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровня рифабутина и снижению уровня кларитромицина в сыворотке крови с одновременным повышением риска развития увеита.
Влияние нижеуказанных лекарственных средств на концентрацию кларитромицина в крови известно или предполагается, поэтому может потребоваться изменение дозы или применение альтернативной терапии.
Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин.
Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин, могут ускорять метаболизм кларитромицина, снижая его концентрацию в плазме крови, но повышая концентрацию 14-ОН-кларитромицина — микробиологически активного метаболита. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина разная относительно различных бактерий, ожидаемый терапевтический эффект может быть не достигнут по причине сочетанного применения кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450.
Этравирин. Действие кларитромицина ослаблялось этравирином; однако концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина повышались. Поскольку 14-ОН-кларитромицин имеет пониженную активность в отношении Mycobacterium avium complex (MAC), общая активность в отношении этого патогена может быть изменена. Поэтому для лечения МАС следует рассмотреть целесообразность применения альтернативных кларитромицину лекарственных средств.
Флуконазол. Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно не изменялись при одновременном применении с флуконазолом. Изменение дозы кларитромицина не требуется.
Ритонавир. Применение ритонавира и кларитромицина вызывало значительное угнетение метаболизма кларитромицина. C_max кларитромицина повышалась на 31%, C_min — на 182% и AUC — на 77%. Отмечалось полное угнетение образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за большого терапевтического окна снижение дозы кларитромицина для пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Однако для больных с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы: для пациентов с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин дозу кларитромицина необходимо снизить на 50%. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) дозу кларитромицина необходимо снизить на 75%. Кларитромицин в дозах, превышающих 1 г/сут, не следует применять вместе с ритонавиром.
Такие же коррекции дозы следует проводить у пациентов с нарушением функции почек при применении ритонавира как фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами протеазы ВИЧ, включая атазанавир и саквинавир.
Влияние кларитромицина на фармакокинетику других лекарственных средств
Антиаритмические препараты. Существуют постмаркетинговые сообщения о развитии пируэтной желудочковой тахикардии, возникшей при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-мониторинг для своевременного выявления удлинения интервала Q–T. Во время терапии кларитромицином следует следить за концентрациями этих препаратов в плазме крови.
Во время постмаркетингового применения были сообщения о гипогликемии при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида, поэтому необходим мониторинг уровня глюкозы в крови при одновременном применении этих средств.
Пероральные гипогликемические препараты/инсулин. При сочетанном применении с определенными гипогликемическими лекарственными средствами, такими как натеглинид и репаглинид, кларитромицин может ингибировать фермент СYP 3A, что может привести к гипогликемии. Рекомендован тщательный мониторинг уровня глюкозы.
CYP 3A-связанные взаимодействия. Сочетанное применение кларитромицина, известного как ингибитор фермента CYP 3A, и препарата, главным образом метаболизирующегося CYP 3A, может вызвать повышение концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, способно усилить или продлить его терапевтический эффект и риск возникновения побочных реакций.
Следует соблюдать осторожность при применении кларитромицина у пациентов, которые получают терапию лекарственными средствами — субстратами CYP 3A, особенно если CYP 3A-субстрат имеет узкий терапевтический диапазон (например карбамазепин) и/или экстенсивно метаболизируется этим энзимом.
Может потребоваться изменение дозы и, если возможно, тщательный мониторинг сывороточных концентраций лекарственного средства, которое метаболизируется CYP 3A у пациентов, одновременно принимающих кларитромицин.
Такие лекарственные препараты или группы препаратов метаболизируются одним и тем же CYP 3A изоферментом: альпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например варфарин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин, но этот список не является полным. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, метаболизирующихся другим изоферментом системы цитохрома Р450.
Омепразол. Применение кларитромицина (500 мг каждые 8 ч) в комбинации с омепразолом (40 мг/сут) у взрослых здоровых добровольцев приводило к повышению равновесных концентраций омепразола (C_max, AUC_0-24, T_½ повышалось на 30; 89 и 34% соответственно). При применении только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 ч составило 5,2, при одновременном применении омепразола с кларитромицином — 5,7.
Силденафил, тадалафил и варденафил. Сочетанное назначение клариротмицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом, которые как минимум частично метаболизируются CYP 3A, скорее всего, приведет к увеличению экспозиции ингибитора ФДЭ, что может потребовать снижения дозы ингибиторов ФДЭ.
Теофиллин, карбамазепин. Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое (р ≤0,05) повышение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином.
Тольтеродин. Тольтеродин главным образом метаболизируется 2D6-изоформой цитохрома Р450 (CYP 2D6). Однако у пациентов без CYP 2D6 метаболизм происходит через CYP 3A. В этой популяции подавление CYP 3A приводит к значительному повышению плазменных концентраций тольтеродина. Для таких пациентов снижение дозы тольтеродина может потребоваться в случае его применения с ингибиторами CYP 3A, такими как кларитромицин.
Триазолбензодиазепины (например альпразолам, мидазолам, триазолам). При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 2,7 раза после введения и в 7 раз после приема мидазолама внутрь. Следует избегать одновременного применения мидазолама перорально и кларитромицина. При в/в применении мидазолама с кларитромицином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента для своевременной коррекции дозы.
Следует соблюдать такие же меры предосторожности при применении других бензодиазепинов, метаболизирующихся CYP 3A, включая триазолам и альпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP 3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно.
Существуют постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны ЦНС (таких как сонливость и спутанность сознания) при одновременном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за состоянием пациента, учитывая возможность повышения фармакологических эффектов со стороны ЦНС.
Другие виды взаимодействий
Аминогликозиды. С осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с другими ототоксическими лекарственными средствами, особенно с аминогликозидами (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Колхицин. Колхицин является субстратом CYP 3A и P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды могут подавлять CYP 3A и Pgp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина угнетение Pgp и CYP 3A кларитромицином может вызвать повышение экспозиции колхицина. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления клинических симптомов токсичности колхицина. Дозу колхицина следует снизить при одновременном применении с кларитромицином у пациентов с нормальной почечной и печеночной функцией. Сочетанное применение кларитромицина с колхицином у больных с почечной или печеночной недостаточностью противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Дигоксин. Дигоксин считается субстратом P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин может подавлять Pgp. При одновременном применении угнетение Pgp может привести к повышению экспозиции дигоксина. При постмаркетинговом наблюдении сообщалось о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов, принимавших кларитромицин одновременно с дигоксином. У некоторых больных развились признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально летальные аритмии. Следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови пациентов при его применении с кларитромицином.
Зидовудин. Одновременное применение таблеток кларитромицина немедленного высвобождения и зидовудина у ВИЧ-инфицированных пациентов может вызвать снижение равновесных концентраций зидовудина в сыворотке крови. Кларитромицин может препятствовать абсорбции перорального зидовудина при одновременном приеме, но этого во многих случаях можно избежать путем соблюдения 4-часового интервала между приемами кларитромицина и зидовудина. О таком взаимодействии при применении суспензии кларитромицина и зидовудина или дидеоксиназина у детей не сообщалось. Такое взаимодействие маловероятно при назначении кларитромицина для в/в введения.
Фенитоин и вальпроат. Существуют спонтанные или опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP 3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются метаболизирующимися CYP 3A (например фенитоин и вальпроат). Рекомендуется определение уровней этих лекарственных средств в сыворотке крови при одновременном назначении их с кларитромицином. Сообщалось о повышении их уровней в сыворотке крови.
Двустороннее влияние лекарственных средств
Атазанавир. Применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с атазанавиром (400 мг 1 раз в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP 3A, приводило к повышению экспозиции кларитромицина в 2 раза и снижению экспозиции 14-ОН-кларитромицина на 70% с увеличением AUC атазанавира на 28%. Поскольку кларитромицин имеет большой терапевтический диапазон, нет необходимости снижать дозу у пациентов с нормальной функцией почек. Дозу кларитромицина необходимо снизить на 50% у больных с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин и на 75% для пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин. Дозы кларитромицина выше 1000 мг/сут не следует применять вместе с ингибиторами протеазы.
Блокаторы кальциевых каналов. Из-за риска артериальной гипотензии с осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, которые метаболизируются CYP 3A4 (например верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться плазменные концентрации как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, получавших кларитромицин вместе с верапамилом, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмии и лактоацидоз.
Итраконазол. Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP 3A, в связи с чем кларитромицин может повышать плазменные уровни итраконазола и наоборот. В случае применения итраконазола вместе с кларитромицином пациенты должны находиться под наблюдением для выявления проявлений или симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.
Саквинавир. Применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с саквинавиром (мягкие желатиновые капсулы, 1200 мг 3 раза в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP 3A, приводило к увеличению AUC равновесного состояния на 177% и повышению С_max на 187% по сравнению с применением только саквинавира. При этом AUC увеличивалась и С_max кларитромицина повышалась примерно на 40% по сравнению с применением только кларитромицина. Нет необходимости в коррекции доз, если оба лекарственных средства применять одновременно в течение ограниченного промежутка времени и в вышеуказанных дозах/лекарственных формах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением мягких желатиновых капсул могут не соответствовать эффектам, которые наблюдаются при применении саквинавира в форме твердых желатиновых капсул. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением только саквинавира могут не соответствовать эффектам, которые наблюдаются при терапии саквинавиром/ритонавиром. Если саквинавир применяют одновременно с ритонавиром, необходимо учитывать возможные эффекты ритонавира на кларитромицин (см. выше).