фармакодинамика. Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором редуктазы ГМГ-КоА — энзима, который регулирует скорость преобразования ГМГ-КоА в мевалонат — прекурсор стеролов (в том числе ХС). У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, ненаследственной формой гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает концентрацию общего ХС, ХС ЛПНП и аполипопротеина Б (апо Б). Аторвастатин также снижает концентрацию ХС ЛПОНП и ТГ и несколько увеличивает количество ХС ЛПВП.
Аторвастатин снижает уровни ХС и липопротеинов в плазме крови за счет угнетения ГМГ-КоА-редуктазы, синтеза ХС в печени и увеличения количества печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что вызывает усиление захвата и катаболизма ЛПНП.
Аторвастатин уменьшает синтез ЛПНП и количество частиц ЛПНП. Он вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными изменениями качества ЛПНП-частей, которые циркулируют. Аторвастатин снижает уровень ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, у которых терапия обычными гиполипидемическими средствами часто малоэффективна.
В организме человека фармакологическую активность проявляет как аторвастатин, так и некоторые его метаболиты. Первичным местом действия аторвастатина является печень, которая играет главную роль в синтезе ХС и клиренсе ЛПНП. Снижение уровня ХС ЛПНП хорошо коррелирует с дозой препарата и концентрацией его в организме. Индивидуальное дозирование препарата основывается на терапевтическом ответе.
При изучении дозового эффекта аторвастатин (10–80 мг) снижал уровень общего ХС (30–46%), ХС ЛПНП (41–61%), апо Б (34–50%) и ТГ (14–33%). Такой результат является устойчивым у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, ненаследственной формой гиперхолестеринемии и смешанной формой гиперлипидемии, включая больных инсулинзависимым сахарным диабетом.
У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает уровень общего ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, апо Б, ТГ, ХС липопротеина средней плотности (ЛПСП) и повышает ХС ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает уровень ХС ЛПСП.
У пациентов с гиперлипопротеинемией Фредриксоновского типа IIа и IIб средний процент повышения ХС ЛПВП при применении 10–80 мг составлял 5,1–8,7% независимо от дозы. Кроме того, отмечалось значимое дозозависимое снижение соотношений ХС/ХС ЛПВП и ХС ЛПНП/ХС ЛПВП.
Влияние аторвастатина в дозе 80 мг/сут в течение 16 нед на возникновение ишемии и общую смертность среди больных с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q способствовало значительному снижению риска ишемии миокарда и летальности, снижению риска случаев регоспитализации по поводу стенокардии и подтвержденной ишемии миокарда. Аторвастатин снижал риск развития ишемии и смерти обратно пропорционально концентрации ХС ЛПНП. Аторвастатин снижал риск ишемии и смерти у больных инфарктом миокарда без зубца Q и с нестабильной стенокардией одинаково у мужчин и женщин в возрасте как до 65 лет, так и старше.
Профилактика кардиоваскулярных осложнений
Аторвастатин значительно снижал частоту фатальных сердечно-сосудистых заболеваний и нефатального инфаркта миокарда, общую частоту кардиоваскулярных заболеваний, частоту фатального и нефатального инсульта, снижал необходимость в выполнении реваскуляризации миокарда. При применении аторвастатина общая смертность и летальность от сердечно-сосудистых заболеваний снижалась незначительно, но отмечались благоприятные тенденции. Лечебный эффект не зависел от пола, возраста или начального уровня ХС ЛПНП.
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия в педиатрической практике
У мальчиков и в постменархеальный период у девочек (10–17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или тяжелой гиперхолестеринемией аторвастатин в дозе 10–20 мг 1 раз в сутки существенно снижал уровень общего ХС, ХС ЛПНП, ТГ и апо Б в плазме. При этом не было отмечено существенного влияния на рост и половое созревание у мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девочек. Безопасность и эффективность применения дозы выше 20 мг у детей не изучались. Влияние длительной терапии аторвастатином в детстве на снижение заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не установлено.
Повторные инсульты
У пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний, которые за 6 мес и менее до начала лечения имели инсульт или транзиторную ишемическую атаку, аторвастатин в дозе 80 мг снижал риск фатального и нефатального инсульта на 15%, значительно снижал частоту возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, риск крупных коронарных событий, процедур реваскуляризации.
Аторвастатин в той же дозировке уменьшал количество случаев ишемического инсульта и увеличивал количество случаев геморрагического инсульта. Аторвастатин не влиял на летальность от геморрагического инсульта. Было продемонстрировано снижение риска сердечно-сосудистых событий при терапии аторвастатином 80 мг во всех группах пациентов, за исключением больных, которые уже имели геморрагический инсульт или повторный геморрагический инсульт в начале терапии. Аторвастатин в дозе 80 мг уменьшает количество инсультов и коронарных событий.
Фармакокинетика
Всасывание. Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь; С_max в плазме крови достигается в течение 1–2 ч. Всасывание и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Аторвастатин в форме таблеток имеет биодоступность 95–99% по сравнению с р-ром. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет приблизительно 12%, а системная доступность ингибирующей активности относительно ГМГ-КоА-редуктазы — около 30%. Низкую системную биодоступность связывают с пресистемным клиренсом в слизистой оболочке ЖКТ и/или биотрансформацией при первом прохождении через печень. Несмотря на то что часть и степень всасывания препарата снижаются при приеме вместе с пищей приблизительно на 25 и 9% соответственно, оценивая по C_max и AUC, снижение уровня ХС ЛПНП не зависело от того, принимался аторвастатин вместе с пищей или нет. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови ниже (приблизительно 30% для концентрации и AUC ), чем при утреннем приеме. Однако снижение уровня ХС ЛПНП не зависит от времени приема препарата.
Распределение. Средний объем распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 л. Более 98% препарата связывается с белками плазмы крови. Коэффициент соотношения эритроцит/плазма составляет примерно 0,25, что свидетельствует о слабом проникновении препарата в эритроциты.
Метаболизм. Аторвастатин метаболизируется в орто- и парагидроксилированных производных и различных β-окисленных продуктах. In vitro угнетение ГМГ-КоА-редуктазы за счет орто- и парагидроксилированных метаболитов почти сходно с действием аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА редуктазы примерно на 70% реализуется за счет активности циркулирующих метаболитов. Исследования in vitro показали важное значение печеночного цитохрома Р450 3А4 для метаболизма аторвастатина, что может проявляться в повышении концентрации аторвастатина в плазме крови человека в результате сочетанного применения с эритромицином, который является ингибитором указанного энзима. В ходе исследований in vitro также установлено, что аторвастатин является слабым ингибитором цитохрома Р450 3А4. Одновременное применение аторвастатина и терфенадина — соединения, которые в основном метаболизируются цитохромом Р450 3А4 — не дало значимого эффекта относительно повышения концентрации терфенадина в плазме крови. Маловероятно, что аторвастатин будет значительно изменять фармакокинетику других субстратов цитохрома Р450 3А4. У животных ортогидроксильные метаболиты подвергаются дальнейшей глюкуронизации.
Выведение. Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью вследствие печеночного и/или экстрапеченочного метаболизма. Однако препарат не подвергается значительной кишечно-печеночной рециркуляции. T_½ аторвастатина у человека составляет ≈14 ч, но T_½ ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы благодаря циркулирующим активным метаболитам составляет 20–30 ч. Менее 2% дозы аторвастатина после перорального применения выводится с мочой.
Люди пожилого возраста. Уровень концентрации аторвастатина в плазме крови у здоровых людей пожилого возраста (старше 65 лет) выше (≈40% для концентрации и 30% — для AUC), чем у молодых людей. Не выявлено разницы эффективности лечения аторвастатином у пациентов пожилого возраста и у больных других возрастных групп.
Дети. У детей изучение фармакокинетики не проводилось.
Пол. Уровень концентрации аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от такового у мужчин (≈20% выше для C_max и 10% меньше для AUC). Однако не выявлено клинически достоверного отличия эффекта влияния на липиды у мужчин и женщин.
Почечная недостаточность. Заболевания почек не влияют на уровень концентрации препарата в плазме крови или на действие аторвастатина на липиды. Поэтому нет необходимости в изменении дозы препарата для больных почечной недостаточностью.
Гемодиализ. В проводившихся исследованиях не принимали участия пациенты с терминальной стадией заболевания почек; вероятно, гемодиализ существенно не изменяет клиренс аторвастатина, поскольку препарат почти полностью связывается с белками плазмы крови.
Печеночная недостаточность. Концентрация аторвастатина в плазме крови заметно повышается (С_max — примерно в 16 раз, а АUС — в 11 раз) у больных алкогольным циррозом печени (класс B по Чайлд-Пью).
Канцерогенез, мутагенез, вредное воздействие на фертильность. В ходе исследований на животных аторвастатин не выявил канцерогенного эффекта.